Rivaroxaban Venöse Thromboembolie und Vorhofflimmern

April 2012

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Rivaroxaban, April 2012

Editorial Board Innere Medizin

Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Thomas Stefenelli, Wien

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ISSN 2220-3907 (Print)ISSN 2220-3915 (Online)

Ziel der PublikationDie Publikationsreihe fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz zu einer neuen Substanz bzw. einer Substanz, die aufgrund aktueller Evidenz neu zu bewerten ist, für Anwender im medizinischen Bereich zusammen. Der Fokus liegt auf pharmakologischen Aspekten, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil. Der Inhalt wird objektiv, komprimiert, aber nicht selektiv, übersichtlich und leicht verständlich dargestellt.Ein Scientific Editor, ein Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board, das bei der Auswahl der Substanzen, der Autoren und der Reviewer beratende Funktion hat, sichern den wissenschaftlichen Charakter der Publikationsreihe. Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Unabhängige Reviewer gewährleisten die Objektivität und Korrektheit der Beiträge. Erklärungen der Autoren und Reviewer zu potenziellen Interessenkonflikten liegen dem Verlag vor. Die Meinung der Autoren bzw. der Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags übereinstimmen.Grundlage für die Erstellung des Inhalts ist die möglichst umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auf unterstützendes Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und deren klinischer Wertigkeit reflektiert allerdings einzig und allein die Einschätzung der unabhängigen Experten. Große kontrollierte Studien wer-den bevorzugt behandelt. Abstracts und andere Berichte von Kongressen werden bei Fehlen größerer Studien mit dem Hinweis angeführt, dass es sich um „erste Daten“ handelt, deren Ergebnisse noch weiter bestätigt werden müssen. Es wird angestrebt, die Auflage bei Vorliegen neuer Daten zu aktualisieren.

AutorInnen dieser AusgabePrimarius Univ.-Doz. Dr. Johann Auer (Klinik: Schlaganfallprophylaxe, Beurteilung und Aussichten), Abteilung Innere Medizin I, Krankenhaus St. Josef, BraunauUniv.-Prof. Dr. Marianne Brodmann (Klinik: Venöse Thromboembolien), Klini-sche Abteilung für Angiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, GrazUniv.-Prof. Dr. Sabine Eichinger-Hasenauer (Präklinik), Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, WienDr. Josef Tomasits (Monitoring), Gerinnung/Hämatologie, Zentrallabor, AKh Linz

Das Review dieser Ausgabe erfolgte durch drei unabhängige Experten.

Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: 1042475, Verlagsanschrift: Wiedner Hauptstraße 120–124, 1050 Wien, Tel.: 01 54600-0, Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, zembacher@medizin-medien.at, Redaktionsleitung Print MMA: Bettina Kamme-rer, kammerer@medizin-medien.at, Chefredaktion: Dr. Susanne Schneider-Voss, schneider-voss@arzneimittelprofil.at, Redaktion: Dr. Susanne Billich, Objektlei-tung: Martina Osterbauer, osterbauer@medizin-medien.at, Art Director: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Mag. Nelli Farnholz, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Fried-rich VDV, 4020 Linz, Auflage: 500 Exemplare

Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbrei-tung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehal-ten. Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespei-chert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden.

Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, Da-ten zu Laborwerten und Dosierungen dem Wissensstand bei Fertigstellung ent-sprechend anzugeben. Der Verlag kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten.Zugunsten der besseren Lesbarkeit verzichtet das Arzneimittelprofil auf das Ver-wenden weiblicher Endungen. Mit der Bezeichnung „Patienten“ sind immer auch „Patientinnen“ gemeint.

3 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

RivaroxabanJohann Auer, Marianne Brodmann, Sabine Eichinger-Hasenauer, Josef Tomasits

AbstractDer orale Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban hat schon bei der

Thromboseprophylaxe im orthopädischen Bereich, und zwar mit Studiendaten von etwa 15.000 Patienten mit elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz, klinische Wirksamkeit bei einem gleich-zeitig günstigen Nutzen-Risiko-Profil gezeigt.

Mit den großen Studien EINSTEIN-DVT bei über 3.000 Pati-enten bzw. ROCKET-AF bei über 14.000 Patienten wurden nun zwei weitere Indikationen etabliert: einerseits die Therapie von tiefen Venenthrombosen mit anschließender Rezidivprophyla-xe (15mg Rivaroxaban zweimal täglich für drei Wochen, danach 20mg einmal täglich, bei Niereninsuffizienz 15mg einmal täg-lich) und andererseits die Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vor-hofflimmern (20mg Rivaroxaban einmal täglich, bei Nierenin-suffizienz 15mg einmal täglich).

In der EINSTEIN-DVT-Studie erwies sich der orale Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban der Vergleichsmedikation mit subku-tanem Enoxaparin gefolgt von einem Vitamin-K-Antagonisten als nicht unterlegen (p<0,001). In der Verlängerungsstudie EIN-STEIN-EXTENSION (n=1.196) reduzierte Rivaroxaban Rezi div-ereignisse signifikant gegenüber Plazebo (1,3 vs. 7,1%, p<0,001). In der ROCKET-AF-Studie verhinderte Rivaroxaban Schlagan-fälle oder systemische Embolien ebenso gut wie dosisadaptier-tes Warfarin (p<0,001 für Nichtunterlegenheit). Die vorab defi-nierte Testung auf Überlegenheit in der „On treatment“-Gruppe zeigte eine signifikant bessere Wirksamkeit für Rivaroxaban, die Testung der „Intention to treat“-Population (inklusive im Mittel 118 Tage Nachbeobachtungszeit nach Ende der Studienmedi-kation) zeigte ebenfalls die klare Nichtunterlegenheit von Ri-varoxaban.

Größere Blutungsereignisse waren unter Rivaroxaban ähnlich häufig wie mit der jeweiligen Vergleichsmedikation (0,8 vs. 1,2% in der EINSTEIN-DVT-Studie und 3,6 vs. 3,4% in der RO CKET-AF-Studie). In der ROCKET-AF-Studie traten schwere Blutungen mit Todesfolge unter Rivaroxaban signifi-kant seltener auf (0,2 vs. 0,5%; p=0,003), ebenso Hirnblutun-gen und Blutungen in kritischen Organen.

Rivaroxaban bietet den Vorteil der einfachen oralen Gabe ohne Beeinflussung durch Nahrungsmittel und hat nur ein ge-ringes Interaktionspotenzial mit anderen Medikamenten. Da-her ist ein regelmäßiges Routinemonitoring der Gerinnungspa-rameter nicht erforderlich.

Eigenschaften von Rivaroxaban

Dosierung Rivaroxaban wird zur Prophylaxe von Schlaganfällen in einer Dosierung von 20mg einmal täglich verabreicht (15mg bei einer Kreatinin-Clearance von 15–49ml/min; bei 15–29ml/min mit Vorsicht). Zur Initialbehandlung von akuten tiefen Venenthrombosen wird eine Anfangsdosierung von 15mg zweimal täglich innerhalb der ersten drei Wochen empfoh-len, danach wird für die Weiterbehandlung sowie zur Pro-phylaxe rezidivierender tiefer Venenthrombosen und Lun-gen embolien auf 20mg einmal täglich reduziert.

Aufnahme und VerteilungOrale Bioverfügbarkeit .......... 80–100%Cmax ..................................... nach 2 bis 4 Stundent1/2 ....................................... Jüngere 5–9h, Ältere 11–13hClearance ............................. 10l/hPlasmaproteinbindung ........... 92 bis 95%Verteilungsvolumen ............... ca. 50l (Steady State)

Metabolisierung und EliminationRivaroxaban wird zu zwei Dritteln über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen metabolisiert. Die Metabo-lite werden zu gleichen Teilen über die Niere und die Fäzes ausgeschieden. In unveränderter Form wird Rivaroxaban di-rekt über die Niere, vor allem durch aktive renale Sekretion, ausgeschieden.

Inhalt 1. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2. Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3. pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4. pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5. Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5.1. Therapie von venösen Thromboembolien . . . . . . . . 7 5.2. Sekundärprophylaxe bei venösen Thrombo-

embolien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 5.3. Thromboembolieprophylaxe bei patienten mit

Vorhofflimmern. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5.4. Monitoring. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 6. Verträglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 7. Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 8. Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 9. Beurteilung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 10. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 11. literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

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4 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

1. EinleitungMedikamente, welche die Gerinnungsfähig-

keit des Blutes herabsetzen, sogenannte Antiko-agulanzien, wurden bereits Anfang des 20. Jahr-hunderts entdeckt. In den 20er Jahren des letzten Jahrhunderts isolierten McLean, Holt und Howell ein Antikoagulans aus der Leber („Heparin“), das 1937 erstmals von Murray zur Behandlung der Beinvenenthrombose verwendet wurde. 1960 be-legten die Chirurgen Baritt & Jordan die Wirksam-keit von Heparin für die Behandlung der Pulmo-nalembolie (PE). Vitamin-K-Antagonisten wur-den in den frühen 30er Jahren des letzten Jahr-hunderts entdeckt und primär als Rattengift eingesetzt. Die erste klinische Anwendung beim Menschen fand 1955 statt. Heparine und Vitamin-K-Antagonis-ten werden mittlerweile bereits seit Jahrzehnten routinemäßig zur Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankun-gen klinisch eingesetzt. Heparin wirkt indirekt, indem es die antikoagulatorische Wirkung von Antithrombin katalysiert. Das Verhältnis der Wirkung gegen Faktor IIa (Thrombin) und gegen Faktor Xa ist bei unfraktioniertem Heparin etwa eins. Je höher der niedermolekulare Anteil des Heparins ist, desto größer ist seine gegen den Faktor Xa gerichtete Wirkung.

Fondaparinux, ein gegen Ende des letzten Jahrhunderts synthetisch hergestelltes Pentasaccharid, besitzt eine Anti-thrombin-vermittelte antikoagulatorische Wirkung, die nur ge-gen den Faktor Xa gerichtet ist. In den letzten Jahren haben die kurzkettigen Heparine (niedermolekulares Heparin, Fondapa-rinux) das unfraktionierte Heparin in den meisten Indikationen abgelöst. Sowohl die Heparine als auch Fondaparinux werden subkutan verabreicht und sind für eine längerfristige Applikati-on ungeeignet. Vitamin-K-Antagonisten waren bis vor Kurzem die einzigen Antikoagulanzien, die oral verabreicht werden und wirksam in der Prophylaxe von Thromboembolien sind. Vi ta-min-K-Antagonisten sind im Hinblick auf Wirkung und Neben-wirkungen durch zahlreiche Studien gut untersucht, sind anta-gonisierbar und preiswert. Die Wirkung der Vitamin-K-An ta-gonisten wird durch viele Faktoren (Lebersyntheseleistung, Alter, genetische Veränderungen, Ernährung, Begleiterkran-kungen, Medikamente) beeinflusst, weshalb die Dosierung in-dividuell erfolgen muss. Die dadurch bedingten häufigen Kon-trollen der Intensität der Einstellung mittels Bestimmung der International Normalized Ratio (INR) sind personal- und kos-tenintensiv und für die Patienten oft sehr aufwändig.

Gerinnungshemmende Medikamente bergen die Gefahr von Blutungen in sich. Bei Patienten, die eine postoperative Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux erhalten, beträgt das Risiko schwerer Blutungen ca. drei Prozent. Bei einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten kommt es pro Jahr bei drei bis vier Prozent der Patienten zum Auftreten von schweren Blutungen, und ca. drei von 1.000 Pati-enten versterben jährlich während der Behandlung.

Ein ideales neues Antikoagulans müsste die Vorteile der ein-zelnen, derzeit für die Thromboseprophylaxe zur Verfügung ste-henden Medikamente (hohe Bioverfügbarkeit, keine Beeinflus-sung durch Medikamente oder Nahrungsmittel, orale Applikati-on, keine Notwendigkeit der Überwachung, keine sonstigen Nebenwirkungen, güns ti ger Preis) vereinen und mit einer mög-lichst hohen Wirksamkeit und einem möglichst niedrigen Blu-tungsrisiko einhergehen. Rivaroxaban ist bereits seit Längerem in der Europäischen Union zur Thromboseprophylaxe nach elektiven Knie- und Hüftgelenkersatzoperationen zugelassen. Rezent erhielt Rivaroxaban auch die Zulassung der Europä-ischen Arzneimittelagentur zur Prophylaxe von Schlaganfällen

und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und zur Behandlung von tiefen Venenthrombo-sen sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden Venenthrombo-sen und Lungenembolien nach akuten tiefen Venenthrombosen.

2. WirkmechanismusDer chemische Name von Rivaroxaban ist 5-Chlor-N-({(5S)-

2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid (siehe Abbildung 1). Bei der Substanz aus der Gruppe der Oxazolidinone handelt es sich um einen neuartigen, oral zu verabreichenden Faktor-Xa-Inhi-bitor. Im Unterschied zu Heparin und Fondaparinux, deren Anti-Faktor-Xa-Wirkung über Antithrombin vermittelt und so-mit indirekt ist, entfaltet Rivaroxaban eine direkte und selektiv gegen den Faktor Xa gerichtete Wirkung. Rivaroxaban hat ein Molekulargewicht von 436 Dalton und interagiert direkt mit dem aktiven Zentrum des Faktor Xa.

Faktor Xa nimmt eine zentrale Rolle in der Blutgerinnung ein, da er die Bildung von Thrombin reguliert (siehe Abbildung 2). Die Mechanismen, die zur Fibrin- und Gerinnselbildung führen, werden durch das Zusammenwirken von Gewebe-thromboplastin („tissue factor“) mit Faktor VIIa in Gang gesetzt. Dadurch kommt es indirekt (über den Faktor IXa) oder direkt zur Aktivierung von Faktor X. Faktor Xa aktiviert Prothrombin zu Thrombin. Zuerst werden nur kleine Mengen an Thrombin ge-bildet, die im Rahmen eines positiven Rückkoppelungsmecha-nismus Faktor V zu Faktor Va, Faktor VIII zu Faktor VIIIa und Faktor XI zu Faktor XIa umwandeln. Diese Autoaktivierung des Gerinnungssystems führt zur Bildung größerer Mengen Throm-bin. Thrombin steht im Zentrum der Gerinnungskaskade und vermittelt auch die Stabilisierung des Gerinnsels über Aktivie-rung von Faktor XIII zu Faktor XIIIa. Thrombin aktiviert Throm-bozyten und entfaltet über aktiviertes Protein C eine antikoagu-latorische Wirkung.

Ein Molekül Faktor Xa führt zur Bildung von 1.000 Throm-binmolekülen. Das Konzept, das hinter der Entwicklung der Faktor-Xa-Inhibitoren steht, geht davon aus, dass durch die Hemmung des Faktor Xa weniger Thrombin gebildet wird und damit ein Zustand der Hypokoagulabilität entsteht, dass aber sowohl die residuale pro- und antikoagulatorische Aktivität als auch die blutgerinnungsunabhängigen Eigenschaften des Thrombin erhalten bleiben. Rivaroxaban hemmt reversibel den freien, aber auch den im Gerinnsel gebundenen Faktor Xa. Ri-varoxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) nicht, und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

3. PharmakokinetikEin Populationsmodell mit gesunden Männern (Phase-I-

Studie) bestätigt, dass Rivaroxaban eine vorhersagbare und do-sisproportionale Pharmakokinetik hat (Mück et al. 2007).

Struktur von Rivaroxaban Abb. 1

HN

H CI

N

S

N

O OO

OO

Quelle: Roehrig et al. 2005

5 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

In zwei Phase-I-Studien mit Rivaroxaban-Dosen von 1,25 bis 80mg (Kubitza et al. 2005a) bzw. Dosis-Regimen von 5mg ein-mal, zweimal oder dreimal täglich oder 10, 20 und 30mg zweimal täglich (Kubitza et al. 2005b) verhielt sich die Pharmakokinetik über weite Bereiche wie vorhergesagt. Ferner wurden die phar-makokinetischen Daten in einer Studie bei 758 Patienten mit elektiver Hüftgelenkersatzoperation bei ein- oder zweimal tägli-cher Gabe von 5, 10 oder 20mg Rivaroxaban ermittelt (Mück et al. 2008). Die Pharmakokinetik lässt sich mit einem Ein-Kompart-ment-Modell und einer Absorptionskinetik erster Ordnung be-schreiben. Die pharmakokinetischen Daten wurden, wenn nicht anders angegeben, der aktuellen Fachinformation entnommen, die bei der EMA dokumentiert ist (Stand Dezember 2011, www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Pro duct_Information/human/000944/WC500057108.pdf; neue Do-sierungen 15mg/20mg ab Seite 14 im Dokument).

Resorption. Der Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban wird rasch re-sorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird nach zwei bis vier Stunden erreicht.

Bioverfügbarkeit. Die Bioverfügbarkeit für die 10mg-Dosierung beträgt 80–100% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnah-me. Für die 20mg-Dosierung wird für den Nüchternzustand ei-ne Bioverfügbarkeit von 66% aufgrund einer verminderten Re-sorption angegeben. Bei Einnahme mit Nahrung erhöht sich die mittlere resorbierte Gesamtdosis (area under the curve, AUC) um 39% gegenüber der Nüchterneinnahme, was auf eine fast vollständige Resorption hinweist. Die 15mg- und 20mg-Dosen sind mit einer Mahlzeit einzunehmen (Kubitza et al. 2006a; Fachinformation 2011).

Verteilung. Die Bindung an humane Plasmaproteine, überwie-gend Albumin, ist mit 92 bis 95% vergleichsweise hoch. Wegen

der hohen Plasmaproteinbindung wird angenommen, dass Ri-varoxaban nicht dialysierbar ist. Für das „steady state“ wird ein mäßiges Verteilungsvolumen von 50l angegeben (Fachinforma-tion 2011).

Metabolisierung. Rivaroxaban wird über die Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) 3A4 und 2J2 sowie über CYP-unabhängige Mechanismen metabolisiert. Der oxidative Abbau des Morpho-linrings und die Hydrolyse der Amidbindungen sind die Haupt-wege der Biotransformation. In-vitro-Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban ein Substrat des Transporterproteins P-Glyko-protein und des „breast cancer resistance protein“. Im mensch-lichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unverän-derter Form, Hauptmetabolite oder aktive Metabolite gibt es nicht. Die systemische Clearance ist niedrig (10l/h). Die termi-nale Halbwertszeit beträgt fünf bis 13 Stunden.

Elimination. Ein Drittel der eingenommenen Dosis wird unver-ändert direkt über die Niere ausgeschieden, und zwei Drittel werden in der Leber metabolisiert. Davon wird eine Hälfte über die Niere ausgeschieden und die andere Hälfte über die Fäzes.

Spezielle PatientengruppenEs gibt weder pharmakokinetische Unterschiede zwischen

Männern und Frauen noch zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen, z.B. Kaukasiern, Afroamerikanern, Lateinamerika-nern, Japanern oder Chinesen (Kubitza et al. 2007a, Fachinfor-mation 2011).

Alter. Die terminale Halbwertszeit ist bei älteren Patienten mit elf bis 13 Stunden länger als bei jüngeren Individuen (fünf bis neun Stunden). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten. Sicherheit und Wirksamkeit bei Kin-dern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren sind nicht erwiesen. Da keine ausreichenden Erfahrungen zur Unbedenk-lichkeit und Wirksamkeit vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit. Eine Studie bei männ-lichen und weiblichen Ratten zeigte keinerlei Auswirkungen auf die Fertilität. Andere tierexperimentelle Studien zeigten ei-ne Reproduktionstoxizität. Sicherheit und Wirksamkeit von Ri-varoxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Auf-grund der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen Plazentagängigkeit ist Rivaroxaban deshalb während der Schwangerschaft kontra-indiziert.

Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxa-ban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Rivaroxaban wäh-rend der Stillzeit kontraindiziert.

Unterschiedliche Gewichtskategorien. Ein Körpergewicht von mehr als 120kg hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rivaroxaban. Bei Patienten, die weniger als 50kg wiegen, er-höht sich die Plasmakonzentration um 24% und führt zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit (PTZ) um 15% (Kubitza et al. 2007a). Dies wird als klinisch nicht relevant eingeschätzt, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Patienten mit akuter Lungenembolie. Die Ergebnisse der Pha-se-III-Studie über die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxa-ban bei Patienten mit akuter PE liegen noch nicht vor. Rivaroxa-ban wird deshalb derzeit zur Behandlung der akuten PE nicht empfohlen.

Wirkung von Rivaroxaban Abb. 2

F-Xa

Rivaroxaban

aktivierter Faktor X

Prothrombin-Aktivator-Komplex

F-IIa aktivierter Faktor II= Thrombin

Fibrin

Fibrinketten

Thrombenbildung

Intrinsische und extrinsische Aktivierung

Komplex aus F-X, Ca und F-V

6 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

Patienten mit künstlichen Herzklappen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurden bei Patienten mit künst-lichen Herzklappen nicht untersucht. Die Behandlung mit Ri-varoxaban wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen. Eine Erhöhung der Transaminasen auf das bis zu Dreifache des oberen Normalwerts wurde bei ca. zwei Prozent der Patienten, die Rivaroxaban erhielten, beobach-tet, trat aber nicht öfter auf als bei Patienten, die niedermolekula-res Heparin erhielten (ca. drei Prozent). Eine zweifache Erhöhung des Bilirubins wurde bei einzelnen Patienten beobachtet. Auch hier zeigte sich kein Unterschied in der Häufigkeit zu niedermo-lekularem Heparin. Bei allen Patienten normalisierten sich die Werte bis zum Ende der Beobachtungszeit. Eine Überwachung der Leberwerte während der Behandlung mit Rivaroxaban ist bei ansonsten lebergesunden Patienten nicht erforderlich.

Rivaroxaban ist kontraindiziert, wenn der Patient eine Le-ber erkrankung hat, die mit einer Gerinnungsstörung und/oder einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrho-tischer Patienten mit Child Pugh B und C, einhergeht.

Nierenfunktionsstörungen. Bei einer leichten Nierenfunktions-störung, die einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80ml/min ent-spricht, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49ml/min bzw. 15 bis 29ml/min erhöhen sich die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen si-gnifikant, und die Prothrombinzeit verlängert sich. Deshalb ist Rivaroxaban bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden, und es sind Dosisreduktionen erforderlich (siehe Kapitel 7. Dosie-rung und Verabreichung). Es liegen keine Daten von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15ml/min vor, weswegen die An-wendung bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzuneh-men, dass Rivaroxaban nicht dialysierbar ist.

Arzneimittelinteraktionen. Starke Inhibitoren von CYP3A4 und von P-Glykoprotein können die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen, das zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimy-kotika (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaco-nazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban daher nicht empfohlen. Fluconazol hat voraussichtlich eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban-Exposition und kann mit Vorsicht gleichzeitig an-gewendet werden. Von Wirkstoffen, die nur einen der Elimina-tionswege von Rivaroxaban stark inhibieren, entweder CYP3A4 oder P-Glykoprotein (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem geringeren Ausmaß erhöhen. Der Anstieg wird nicht als klinisch relevant eingestuft. Die vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron (Antiarrhythmikum, moderater CYP3A4-Inhibi-tor) sind begrenzt, daher sollte eine gleichzeitige Gabe mit Ri-varoxaban vermieden werden. Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) können die Plasmakonzentration von Ri-varoxaban senken und sollen bei gleichzeitiger Einnahme mit Rivaroxaban mit Vorsicht angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substrat von P-Glykoprotein) oder Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein) wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Ri-varoxaban selbst hat keine inhibierende oder induzierende Wir-kung auf relevante CYP-Isoenzyme, wie z.B. CYP3A4.

Eine relevante Wechselwirkung bei gleichzeitiger Einnahme von Rivaroxaban und dem Protonenpumpenhemmer Omepra-zol, Antazida oder Ranitidin wurde nicht beobachtet (Kubitza et al. 2006a, Fachinformation 2011).

Nicht steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs), Thrombo-zytenaggregationshemmer. In einer Phase-I-Studie mit 14 ge-sunden Männern (Kubitza et al. 2006b) hatte Acetylsalicylsäu-re keinen Einfluss auf die Wirkung von Rivaroxaban. Rivaroxa-ban beeinflusste weder die Plättchenaggregation noch die Blu-tungszeit noch die Wirkung von Acetylsalicylsäure in einem klinisch relevanten Ausmaß. In einer ähnlich angelegten Studie (Kubitza et al. 2007b) wurde keine klinisch relevante Wechsel-wirkung von Rivaroxaban und der nicht steroidalen antiin-flammatorischen Wirksubstanz Naproxen beobachtet, die an-tithrombotische Wirkung von Rivaroxaban wurde weder beein-trächtigt noch signifikant verstärkt. Die Kombination Rivaroxa-ban/Naproxen verlängerte die Blutungszeit etwas stärker als Naproxen allein.

Clopidogrel zeigte keine pharmakokinetische Wechselwir-kung mit Rivaroxaban. Bei einer Subgruppe von Patienten trat jedoch eine relevante Zunahme der Blutungszeit auf, die nicht mit der Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor-Spiegel korrelierte (Fachinformation 2011).

Generell ist, wie bei den meisten anderen Gerinnungshem-mern auch, Vorsicht geboten, wenn Patienten gleichzeitig ande-re die Gerinnung beeinflussende Medikamente wie NSAIDs, Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder andere Antikoagulanzien erhalten.

Warfarin. Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin und Rivaroxa-ban beobachtet. Bei einer Umstellung von Warfarin (Internatio-nal Normalized Ratio [INR] 2–3) auf Rivaroxaban (20mg) oder umgekehrt ist die Prothrombin-Zeit (PTZ)/INR supraadditiv er-höht (individuelle INR-Werte von bis zu zwölf wurden beobach-tet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Fak-tor-Xa-Aktivität und das endogene Thrombinpotenzial additiv waren (Fachinformation 2011).

4. Pharmakodynamik In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Rivaroxaban die Pro-

thrombinzeit und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) dosisabhängig verlängert (Perzborn et al. 2005). Gemes-sen an der Prothrombinzeit war die antikoagulatorische Wir-kung im Plasma von Kaninchen (CT2 0,12 ± 0,01µM) am stärks-ten und beim Menschen (CT2 0,23 ± 0,02µM) am zweitgrößten; am geringsten war sie bei Ratten (CT2 0,3 ± 0,02µM). Gemessen an der aPTT war die Wirkung von Rivaroxaban beim Menschen am stärksten (CT2 0,69 ± 0,09µM), gefolgt von Kaninchen- (CT21,97 ± 0,49µM) und Rattenplasma (CT2 2,09 ± 0,19µM).

Um die Wirkung von Rivaroxaban auf die Thrombusbildung zu untersuchen, wurden bei Ratten venöse Thromben durch Sta-se vor und nach Gabe von Rivaroxaban induziert. Nach Verabrei-chung von Rivaroxaban als intravenösem Bolus kam es zu einer dosisabhängigen Verringerung der Thrombusbildung (ED50 0,1mg/kg), zu einer Hemmung von Faktor-Xa und zu einer Ver-längerung der PTZ. In einem zweiten Modell wurde die Wirkung der oralen Verabreichung von Rivaroxaban untersucht. In einem Tierexperiment mit einem arteriovenösen AV-Shunt ließ sich be-obachten, dass Rivaroxaban die Menge an gebildetem Thrombus dosisabhängig verringerte (ED50 5mg/kg). Eine dosisabhängige Reduktion der Thrombusgröße wurde auch bei einem AV-Shunt-Modell am Kaninchen nach oraler Gabe von Rivaroxaban beob-achtet (ED50 0,6mg/kg).

7 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

Beginnend mit der antithrombotisch wirksamen, oralen Dosis (niedrigste Dosis, die im AV-Shunt-Modell bei Ratten einen antithrombotischen Effekt gezeigt hatte) wurden ver-schiedene höhere Dosen verwendet, um die Blutungszeit am Schwanz der Ratte zu untersuchen. Die Blutungszeit war unter der antithrombotisch wirksamen Dosis nicht unterschiedlich zum Vorwert (ohne Rivaroxaban). Bei doppelt und dreifach höheren Dosen kam es zu einer dosisabhängigen zwei- bis dreifachen Verlängerung der Blutungszeit. Wenn Blutungs-zeitmodelle am Ohr von Kaninchen oder Ratten verwendet wurden, war die Blutungszeit auch bei höheren Dosen nicht verlängert.

Die Wirkung von Rivaroxaban auf die Thrombinbildung wurde in vitro in humanem Plasma von 16 Probanden unter-sucht (Gerotziafas et al. 2007). Steigende Dosen von Rivaroxa-ban (5–100nM) führten zu einer graduellen Suppression bis hin zur kompletten Unterdrückung der Thrombingenerierung, die mit einem fluorogenen Test gemessen wurde.

Ein Populationsmodell mit gesunden Männern (Phase-I-Studie) bestätigt, dass Rivaroxaban eine vorhersagbare und dosisproportionale Pharmakokinetik und -dynamik hat (Mück et al. 2007).

In einer Phase-I-Studie (randomisiert, einfach verblindet, plazebokontrolliert) erhielten 108 gesunde Männer Rivaroxa-ban in Dosen von 1,25–80mg (Gruppe 1) oder Plazebo (Gruppe 2). Teilnehmer der Gruppe 1 erhielten zusätzlich in einem Cross-over-Design zwei Dosen Rivaroxaban (5mg) oder Plazebo (Kubitza et al. 2005b). In einer zweiten Studie wurden Dosisre-gime mit 5mg einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht, sowie 10, 20 oder 30mg zweimal täglich (Kubitza et al. 2005a). In beiden Studien verhielten sich die pharmakodynamischen Pa-rameter wie vorhergesagt.

5. WirksamkeitEinen Überblick über randomisierte Phase-II/III-Studien

mit Rivaroxaban bei tiefen Venenthrombosen (DVT) und zur Schlaganfallprophylaxe bietet Tabelle 1.

5.1. Therapie von venösen ThromboembolienDie akute venöse Thromboembolie (VTE), in erster Linie

tiefe Venenthrombose (DVT) und Pulmonalembolie (PE), tritt mit einer Inzidenz von zwei unter 1.000 Personen in der Allge-meinbevölkerung auf (Oger et al. 2000). In speziellen Risiko-kollektiven, vor allem Karzinompatienten, ist die Inzidenz deutlich höher. Das Risiko für ein Rezidivereignis oder eine Progression im Sinne einer venösen Thromboembolie kann durch eine Antikoagulation von geschätzten 25% auf drei Pro-zent innerhalb der ersten drei bis sechs Monate Therapiedauer gesenkt werden (Hutten et al. 2006). Das Rezidivrisiko bleibt nach Absetzen der Therapie erhalten und kann auf fünf bis zehn Prozent innerhalb des ersten Jahres ansteigen (Rodger et al. 2008).

Die Standardtherapie der akuten VTE ist derzeit initial die parenterale Therapie mit einem Heparin, in der Regel nieder-molekulares Heparin, und überlappend die Einleitung eines Vi ta min-K-Antagonisten. Die schwierige Einstellungsphase findet meist noch unter stationären Bedingungen statt. In wei-terer Folge zieht die Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten auch im ambulanten Erhaltungssetting große Probleme nach sich, da die Patienten wegen der Interaktion mit zahlreichen Nahrungsmitteln und Medikamenten eines regelmäßigen Mo-nitorings bedürfen. Patienten mit einer Langzeitantikoagulati-on befinden sich zu 40% der Therapiedauer nicht im therapeu-tischen Bereich (INR: 2–3). Dadurch ergeben sich hohe Rezi-divraten bei Unterantikoagulation und ein jährliches Risiko für

Randomisierte Phase-II/III-Studien mit Rivaroxaban bei DVT und Schlaganfallprophylaxe Tab. 1

Akronym und Referenz n Studienziel Regime Wirksamkeit(Schwere) Blu-

tungsereignisse

Phase II

ODIXa-DVT, Agnelli et al. 2007

613 Dosisfindung

R 10, 20, 30mg bid oder 40mg od

vs. E 1mg/kg bid + VKA bis INR 2–3, danach nur

VKA

53, 59,2, 56,9, 43,8 vs. 45,9%1

DVT-Rezidive: 0,9, 1, 0,9, 0,9 vs. 0,9%

(1,7, 1,7, 3,3, 1,7 vs. 0%)

EINSTEIN-DVT Dose-Ranging Study, Buller et al. 2008

543 DosisfindungR 20, 30, 40mg od

vs. LMWH/VKA

6,1, 5,5, 6,6 vs. 9,9%2

DVT-Rezidive: 1,7, 0,9, 0,8 vs. 6,9%

(0,7, 1,5, 0 vs. 1,5%)

Phase III

EINSTEIN-DVT, The EINSTEINInvestigators 2011

3.449Wirksamkeit bei

akuter DVT

R 15mg bid für 3 Wo, dann 20mg od vs. Standard E/VKA

DVT/PE-Rezidiv: 2,1 vs. 3%; p<0,001Tag 21: 1,2 vs. 1,7%

In beiden Armen: 8,1%; p=0,773(0,8 vs. 1,2%;

p=0,21)

EINSTEIN-EXTENSION, The EINSTEINInvestigators 2011

1.196Wirksamkeit zur

DVT-Rezidiv-Prophylaxe

R 20mg od vs. PDVT/PE-Rezidiv:

1,3 vs. 7,1%6 vs. 1,2%; p<0,0013(0,7 vs. 0%; p=0,11)

ROCKET-AF, Patel et al. 2011

14.264Wirksamkeit bei nicht valvulärem Vorhofflimmern

R 20mg od (15mg bei einer Kreatinin-Clearance

von 30–49ml/min) vs. dosisadaptiertes W

Schlaganfall oder systemische Embolie: 1,7 vs. 2,2%; p<0,0013

2,1 vs. 2,4%, p<0,0014

14,9 vs.14,5; p=0,445

(3,6 vs. 3,4; p=0,58)5

1 Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Thrombus-Regression an Tag 21 ohne VTE-Rezidiv oder VTE-verbundenem Todesfall (Per-Protocol-Population)2 Kombinierter Wirksamkeitsendpunkt: Häufigkeit von symptomatischen DVT-Rezidiven, Pulmonalembolien und asymptomatischer Zunahme der Thrombuslast; 3 Per-Protocol Analysis 4 Intention to treat Analysis 5 Event-Rate (Anzahl pro 100 Patientenjahre)bid=zweimal täglich; E=Enoxiparin; DVT=tiefe Venenthrombose; LMWH=low molecular weight heparin; od=einmal täglich; PE=Pulmonalarterienembolie; P=Plazebo; R=Rivaroxaban; VKA=Vitamin-K-Antagonist; VTE=Venöse Thromboembolie; W=Warfarin, Wo=Wochen

8 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

große Blutungskomplikationen von zwei bis drei Prozent bei Überantikoagulation (Kearon et al. 2008).

Rivaroxaban kann im Vergleich mit Vitamin-K-Antagonis ten eine stabilere und besser steuerbare Antikoagulation ermögli-chen. Es bedarf keines Routinemonitorings, hat keine Interaktionen mit Nahrungsmit-teln und nur geringe Medikamenteninterak-tionen (Kubitza et al. 2008).

Phase-II-Studien. In der Studie ODIXa-DVT (oraler, direkter Faktor-Xa-Inhibitor BAY 59-7939 bei Patienten mit akuter sym-ptomatischer proximaler DVT), einer ran-domisierten Phase-II-Dosisfindungsstudie bei 613 Patienten, wurde die Effektivität und Sicherheit von Rivaroxaban in vier Thera-pieregimen (10, 20, 30mg zweimal täglich bzw. 40mg einmal täglich) im Vergleich zur herkömmlichen Therapie mit Enoxaparin und Vitamin-K-Antagonist über eine Thera-piedauer von drei Monaten in der Indikati-on DVT erstmals getestet (Agnelli et al. 2007, siehe Tabelle 1). Hinsichtlich Rezidivthrom-bose bestand kein Unterschied zwischen den Therapieregimen (0,9%). Vor allem konnte durch Rivaroxaban im Vergleich zu Enoxaparin/Vitamin-K-Antagonist eine deutliche Abnahme der Thrombuslast in den Beinvenen objektiviert werden. In einer weiteren Phase-II-Studie, der „dose-ranging study“ EINSTEIN-DVT (einer Vor-studie der Phase-III-Studie EINSTEIN-DVT), wurden einmal tägliche Dosen von 20, 30 bzw. 40mg Rivaroxaban (doppelblind be-züglich der Dosierung) vs. niedermolekula-rem Heparin/Vitamin-K-Antagonist (open label) bei 543 Patienten mit tiefen Venen-thrombosen untersucht (Buller et al. 2008). Der primäre kombinierte Wirksamkeitsend-punkt war die Häufigkeit von symptomati-schen DVT-Rezidiven, PE und asymptomatischer Zunahme der Thrombuslast (5,4 bis 6,6% in den Rivaroxaban-Armen vs. 9,9% im Vergleichsarm). Die Rate an Thromboserezidiven war in den drei Rivaroxaban-Armen mit 1,7, 0,9 bzw. 0,8% wesentlich ge-ringer als im Vergleichsarm (6,9%).

Phase-III-Studie EINSTEIN-DVT. In dieser offenen, randomi-sierten, kontrollierten, „event-driven non-inferiority study“ (NCT00440193) wurde eine fixe Gabe von 15mg Rivaroxaban zweimal täglich in den ersten drei Wochen, gefolgt von Ri-varoxaban 20mg einmal täglich mit der Standardtherapie von Enoxaparin/Vitamin-K-Antagonist in der Therapie der akuten DVT verglichen (The EINSTEIN Investigators 2011). Es wurden 3.449 Patienten mit objektivierter akuter proximaler DVT ohne klinisch symptomatische PE eingeschlossen. Die maximale Therapiedauer lag bei zwölf Monaten. Bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten (zwölf bzw. elf ) war eine asymptomati-sche PE bei Einschluss vorhanden. Eine Kreatinin-Clearance unter 30ml/min war ein Ausschlusskriterium. Die INR lag in der Standardtherapiegruppe zu 57,7% im therapeutischen Bereich. Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes, Rezidiv ei-ner VTE (DVT und PE), zeigte Rivaroxaban Non-inferiority ge-genüber Enoxaparin/Vitamin-K-Antagonist (36 Ereignisse

[2,1%] vs. 51 Ereignisse [3%]; HR 0,68; 95% CI 0,44–1,04; p<0,001). Den Zeitpunkt des Auftretens der Rezidiv-VTE betreffend zeigte sich am Tag 21 (Ende der zweimal täglichen Gabe von Rivaroxa-ban) eine geringere Inzidenz hinsichtlich Rezidivereignissen in der Rivaroxaban-Gruppe mit 21 Ereignissen (1,2%) vs. 29 Ereig-nissen (1,7%) in der Standardtherapie. Abbildung 3 zeigt die ku-mulative Rate für den zusammengesetzten primären Wirksam-keitsendpunkt DVT-Rezidive und PE-Ereignisse der beiden Stu-dienarme.

5.2. Sekundärprophylaxe bei venösen ThromboembolienDie optimale Therapiedauer der VTE ist nach wie vor unge-

klärt. Sicher ist, dass nach Absetzen der Antikoagulation ein ho-hes Rezidivrisiko mit Anstieg über die Jahre hinweg besteht (Eichinger et al. 2009). Wovon dieses Risiko abhängt, wird der-zeit erforscht.

Phase-III-Studie EINSTEIN EXTENSION. In der Anschlussstu-die (NCT00439725) wurde der Ansatz einer verlängerten Thera-pie mit Rivaroxaban 20mg einmal täglich im Vergleich zu Plaze-bo untersucht (The EINSTEIN Investigators 2011). Es wurden 1.196 Patienten mit einer objektivierten symptomatischen DVT oder PE eingeschlossen, die eine Antikoagulation über sechs

Quelle: The Einstein Investigators 2010Zeit (in Tagen)

4

3

2

1

Kum

ulat

ive

Erei

gnis

rate

(in

Proz

ent)

Phase-III-Studie EINSTEIN-DVT: Abb. 3

Akute tiefe Venenthrombosen und Pulmonalembolie*

■ Enoxaparin – Vitamin-K-Antagonist (n=1.718)■ Rivaroxaban (n=1.731)

p<0,001 für Nichtunterlegenheit

*Primärer Wirksamkeitsendpunkt

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Quelle: The Einstein Investigators 2010Zeit (in Tagen)

10

8

6

4

2Kum

ulat

ive

Erei

gnis

rate

(in

Proz

ent)

Phase-III-Studie EINSTEIN-EXTENSION: Abb. 4

Prophylaxe von Thromboserezidiven und Pulmonalembolie*

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

■ Plazebo (n=594)■ Rivaroxaban (n=602)

p<0,001 für Überlegenheit

*Primärer Wirksamkeitsendpunkt

9 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

oder zwölf Monate entweder im Rahmen der EINSTEIN-Studi-en (akute DVT oder akute PE) mit Rivaroxaban oder Vitamin-K-Antagonist oder Vitamin-K-Antagonist routinemäßig nach aku-ter DVT oder PE über sechs bis zwölf Monate routinemäßig oh-ne Studienbedingungen erhalten hatten. Die Therapiedauer in der verlängerten Therapiestudie war sechs oder zwölf Monate. Ein Rezidivereignis (DVT oder PE) trat bei acht Patienten (1,3%) im Rivaroxaban-Arm und bei 42 Patienten (7,1%) in der Plaze-bogruppe auf (HR, 0,18; 95% CI, 0,09–0,39; p<0,001). Das ergibt eine „number needed to treat“ von 15, um ein Rezidivereignis zu verhindern. Die kumulative Ereignisrate für DVT-Rezidive und Pulmonalembolien in den beiden Behandlungsarmen der Ver-längerungsstudie ist in Abbildung 4 dargestellt.

5.3. Thromboembolieprophylaxe bei VorhofflimmernVorhofflimmern ist bei Patienten mit begleitenden Risiko-

faktoren mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko assoziiert. Die-ses Risiko kann mit dem CHADS2-Score oder dem CHA2DS2-VASc-Score anhand einer Reihe von Faktoren abgeschätzt wer-den (siehe Tabelle 2; Gage et al. 2001, Camm et al. 2010). Im Vergleich zum CHADS2-Score, in dem als Risikofaktoren kardi-ale Insuffizienz, Hypertonie, Alter (über 75 Jahre), Diabetes (je ein Punkt) und zerebrale Ischämien (zwei Punkte) berücksich-tigt werden, kommen beim CHA2DS2-VASc-Score zusätzlich die Faktoren weibliches Geschlecht, Vorliegen einer Gefäßerkran-kung und Alter zwischen 64 und 75 Jahre (je ein Punkt) hinzu. Das Risiko steigt in Abhängigkeit von der Anzahl der angeführ-ten Risikofaktoren auf bis zu 15% pro Jahr an. Bei einem Score ≥2 besteht die Notwendigkeit zur Antikoagulation, bei einem Score von 1 kann zwischen Acetylsalicylsäure oder Antikoagu-lation gewählt werden (Camm et al. 2010).

Verglichen mit Patienten ohne Vorhofflimmern steigt bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern das Risiko für ischämische Schlaganfälle in Abhängigkeit von den Begleiter-krankungen um den Faktor vier bis fünf an (Wolf et al. 1991). Etwa 15% aller Schlaganfälle und bis zu 30% der Schlaganfälle über dem 80. Lebensjahr treten in Zusammenhang mit Vorhof-flimmern auf (Wolf et al. 1987). Die Antikoagulation mit Vit-amin-K-Antagonisten ist sehr effektiv in der Thromboembolie-prophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern (Hart et al. 2007). Eine geringe therapeutische Breite und zahlreiche In-teraktionen mit Nahrungs- und Arzneimitteln machen für Vitamin-K-Antagonisten ein regelmäßiges Gerinnungsmoni-

toring erforderlich. Eine weitere Limitation dieser Therapie ist die eingeschränkte Steuerbarkeit der Behandlung mit einem mehrere Tage dauernden Eintritt und Abklingen der Wirkung (Go et al. 1999).

Rivaroxaban kann eine stabilere und besser steuerbare Anti-koagulation, verglichen mit Vitamin-K-Antagonisten, ermögli-chen (Kubitza et al. 2008). In Prophylaxestudien in der orthopä-dischen Chirurgie zeigte Rivaroxaban im Vergleich zu Enoxaparin eine höhere Effektivität (Eriksson et al. 2008; Lassen et al. 2008).

Phase-III-Studie ROCKET-AF. In der ROCKET-AF-Studie (Ri-varoxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compa-red with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial; NCT00403767) wurde die einmal tägliche Ga-be von Rivaroxaban mit einer dosisadaptierten Warfarin-The-rapie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem moderaten bis hohen Schlaganfallrisiko im Hinblick auf die Prävention thromboembolischer Ereignisse verglichen. Die Studie wurde bei 14.264 Patienten multizentrisch durchge-führt und war vom Design her randomisiert, doppelblind und „double-dummy“ (Patel et al. 2011). Die Rivaroxaban-Dosie-rung betrug 20mg einmal täglich bzw. 15mg einmal täglich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49ml/min). Es wurden vor allem Patienten mit einem mittleren CHADS2-Score von ca. 3,5 ein-geschlossen.

Es zeigte sich hinsichtlich des primären Endpunkts (Schlag-anfall oder systemische Embolie) in der primären Analyse (per protocol) eine Rate von 1,7% pro Jahr in der Rivaroxaban-Grup-pe und eine Rate von 2,2% pro Jahr in der Warfarin-Gruppe (siehe Abbildung 5, Seite 10). Die ergänzende „Intention to treat“-Analyse (inklusive einer Nachbeobachtungszeit von im Mittel 118 Tagen nach Absetzen der Studienmedikation) zeigte entsprechende Raten von 2,1 bzw. 2,4% pro Jahr für Rivaroxa-ban bzw. Warfarin. Beide Analysen bestätigten mit hoher statis-tischer Signifikanz die Studienhypothese, dass eine Therapie mit Rivaroxaban einer Behandlung mit Warfarin nicht unterle-gen ist (jeweils p<0,0001). In der „On treatment“-Analyse war Rivaroxaban der Vergleichssubstanz statistisch überlegen (1,7 vs. 2,2%; p=0,01).

5.4. MonitoringGerinnungsuntersuchungen in Akutsituationen nach Gabe von Rivaroxaban. Zur Überwachung der bisher eingesetzten Vitamin-K-Antagonisten war mindestens einmal monatlich eine Laborkontrolle des Gerinnungswertes PTZ mit einer INR-Berechnung notwendig, weil diese Medikamente ein enges the-rapeutisches Fenster haben. Mit den neuen oralen Antikoagu-lanzien wie z.B. dem direkten oralen Anti-Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban sind nun keine Routinelaborkontrollen mehr not-wendig. Dennoch gibt es klinische Situationen, wo Laboranaly-sen klären müssen, ob sich der Patient im Spitzen- oder im Tal-spiegel der Medikation befindet. Gerade in Akutsituationen und auch vor Interventionen welcher Art auch immer muss der Klini-ker wissen, „wo der Patient steht“, um Blutungen zu vermeiden.

Laborüberwachung neuer Antikoagulanzien. Mögliche Indi-kationen sind: •FraglicheCompliance:KlärungeinereventuellenUnter-oder

Überdosierung•Emesis: Klärung, ob die Antikoagulanzien vor der Emesis

schon resorbiert wurden•ArzneimittelinteraktionenmitstarkerCYP3A4-Induktion•AkuteBlutung:Klärung,obdiesedurcheineAntikoagulanzien-

überdosierung bedingt ist.

Unterschiedliche Risikoscores CHADS2 und Tab. 2 CHA2DS2-VASc (Punkte)

Risikofaktor CHADS2 CHA2DS2-VASc

Kongestive Herzinsuffienz, linksventrikuläre Dysfunktion

1 1

Hypertonie 1 1

Alter zwischen 65-74 Jahre n. a. 1

Alter >75 Jahre 1 2

Diabetes mellitus 1 1

Weibliches Geschlecht n. a. 1

Früherer TIA, Schlaganfall oder Thromboembolie

2 2

Vaskuläre Erkrankung (KHK, PAVK)

n. a. 1

KHK=koronare Herzerkrankung, n.a.=nicht anwendbar, PAVK=periphere arterielle Verschlusskrankheit, TIA=transitorische ischämische Attacke Quelle: Gage et al. 2001, Camm et al. 2010

10 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

•PassagereAbnahmederglomerulärenFiltrationsrate(GFR):Klärung einer Antikoagulanzien-Überdosierung, z.B. nach nicht steroidalen Entzündungshemmern (NSAID) oder bei Exsikkose, z.B. nach Diarrhoe.

•LeberfunktionseinschränkungmitderGefahreinerAntiko-agulanzien-Überdosierung.

•OP-Planung,umbeimZeitpunkteinerminimalenAntikoagu-lanzien-Konzentration in elektive Eingriffe und in Re-visionen „einzusteigen“.

•VorSchlaganfallinterventionwollenNeurologenwis-sen, ob und wie hoch die Antikoagulanzien-Konzen-tration im Blut des Patienten ist.

•VorkardiologischenInterventionenwollenKardiolo-gen wissen, ob und wie hoch die Antikoagulanzien-Konzentration im Blut des Patienten ist.

Klinische Situationen. In welchen klinischen Situatio-nen ist die Messung des Anti-Faktor-Xa-Spiegels unter Rivaroxaban noch sinnvoll? Neben den oben erwähnten Fällen kann es vor unklarer Akutsituation sinnvoll sein, bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion einen Anti-Faktor-Xa-Spiegel zu bestimmen, weil Rivaroxa-ban zu etwa einem Drittel renal eliminiert wird. Es muss bewusst sein, dass insbesondere die heute übliche Poly-pragmasie nicht selten zu einer passageren Nierenfunk-tionseinschränkung führt. Dadurch kommen Patienten transient in Spitzenspiegelbereiche, die für eine erhöh-te Blutungsneigung disponieren.

Veränderung von Gerinnungsparametern bei hohen Rivaroxaban-Konzentrationen. Unter Rivaroxaban kommt es zu einer konzentrationsabhängigen Verlänge-rung der PTZ [Messwert in Sekunden] und ebenso zu ei-ner Zunahme der aPTT. Aber nicht nur diese beiden Pa-rameter werden verlängert, sondern viele andere Gerin-nungsparameter ebenso (siehe Tabelle 3).

Die Österreichische Gesellschaft für Laboratoriums-medizin und Klinische Chemie (ÖGLMKC) präsentiert unter http://www.oeglmkc.at im Punkt „Verlautbarun-gen der ÖGLMKC“ die Ergebnisse des Arbeitskreises „Neue orale Antikoagulanzien“. Demnach werden nahe-zu alle Routinegerinnungsparameter durch Rivaroxaban beeinflusst. Deshalb ist es wichtig, das Labor davon in

Kenntnis zu setzen, welche Gerinnungsme-dikamente Patienten einnehmen. Darüber hinaus ist für die richtige Laborinterpretation auch wichtig, wann die letzte Einnahme er-folgte. Leider sind oft weder der Zeitpunkt der letzten Antikoagulanzieneinnahme noch die Art der eingenommenen Medikamente in Erfahrung zu bringen (z.B. bei Demenzkran-ken oder bewusstlosen Patienten).

Vorgehensweise bei nicht bekannter Medi-kamentation. Wenn sich nicht eruieren lässt, ob und vor allem wann zuletzt der Pa-tient Rivaroxaban eingenommen hat, ist eine – kosteneffiziente – Stufendiagnostik sinn-voll. Die erste Stufe bilden die Gerinnungs-globalparameter PTZ und aPTT.

Wie sind hier normale Analysenergeb-nisse der Gerinnungsglobalparameter PTZ und aPTT zu interpretieren? Unauffällige, im Referenzbereich gelegene Analysenergeb-nisse können bedeuten, dass (1) der Patient

kein Rivaroxaban eingenommen hat, (2) der Rivaroxaban-Spie-gel noch sehr gering ist, weil das Medikament innerhalb der letz-ten Stunde eingenommen und der Spitzenspiegel noch nicht erreicht wurde, und (3) der Rivaroxaban-Spiegel im Talspiegel liegt, d.h. die Substanz schon weitgehend abgebaut ist.

Normale Globalparameter geben eine zumindes t 66-pro-zentige Gewissheit, ob Eingriffe und Interventionen durchge-

Veränderungen von Routinegerinnungsparametern durch Tab. 3 Rivaroxaban

Parameter (Nachweisart/Hersteller)Veränderung

(dosisabhängig)

Prothrombinzeit (PTZ) [%] ↓↓

International Normalized Ratio (IRN) [Ratio] ↑↑

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) [s] ↑

Thrombinzeit [s] ←→

Fibrinogen (Clauss) [mg/dl, g/l] ←→

Faktoren VIII, IX, XI, XII [%] ↓↓

Faktoren II, V, VII, X [%] ↓↓

Faktor XIII (Fa. Siemens)[%] ←→

APC-Resistenz (klassisch über aPTT) [s/Ratio]1 ↑ Gerinnungszeit/Ratio ←→ bis ↑

APC-Resistenz (Prothrombinaktivierung) [Ratio] ←→

Protein-C-Aktivität (chromogen) [%] ←→

Protein-S-Aktivität (clotting) [%] ↑↑

Antithrombin-III (chromogen über IIa) [%] ←→

Antithrombin-III (chromogen über Xa) [%] ↑↑

Plasminogen-Aktivität (chromogen) [%] ←→

Von-Willebrand-Faktor-Aktivität/VWF:RCo [%] ←→

Von-Willebrand-Faktor-Antigen [%] ←→

Lupusantikoagulanz (dRVVT) [s/Ratio]↑↑↑↑ Gerinnungs-

zeit/Ratio ↑

↓=gesenkt; ↑=erhöht; ←→=unverändert 1 Ratio=Verhältnis von aPTT mit Zusatz von APC zu aPTT ohne Zusatz von APCAPC-Resistenz=Resistenz des aktivierten Faktors V (FVa) gegenüber aktiviertem Protein C (APC); dRVVT=diluted Russel’s Viper Venom Test; VWF:RCo=Von Willebrand Ristocetin Cofactor Assay Quelle: http://www.oeglmkc.at/

Quelle: Patel et al. 2011Zeit (in Tagen)

6

5

4

3

2

1Kum

ulat

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gnis

rate

(in

Proz

ent)

Phase-III-Studie ROCKET-AF: Abb. 5

Prophylaxe für Schlaganfall oder systemische Embolie* bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (Per-Protocol-Population)

0 120 240 360 480 600 720 840

■ Warfarin (n=7.004)■ Rivaroxaban (n=6.958)

*Primärer Wirksamkeitsendpunkt

11 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

führt werden können, ohne dass eine erhöhte Blutung zu erwar-ten ist. Mit 100-prozentiger Sicherheit kann aber nicht vorherge-sagt werden, ob Rivaroxaban doch eingenommen wurde und daher später zu einer Aggravierung einer eventuell eintretenden Blutungssituation führen wird.

Wie sind andererseits deutlich verlängerte Gerinnungsglo-balparameter PTZ und aPTT zu interpretieren? Bei der Annah-me einer regelmäßigen Rivaroxaban-Einnahme (z.B. laut Me-dikamentenanamnese oder wenn bei einem bewusstlosen Pa-tient ein Patientenausweis gefunden wird), liegt bei deutlich verlängerten Gerinnungsglobalparametern PTZ und aPTT vermutlich ein Spitzenspiegel vor, insbesondere dann, wenn der Einnahmezeitpunkt bekannt ist und die Einnahme nicht länger als zwei Stunden zurückliegt. Die Ermittlung der genau-en Konzentration ist aber nur durch die Bestimmung eines Anti-Faktor-Xa-Spiegels möglich.

Mehrdeutige Interpretationen sind möglich, wenn Patien-ten durch ihre Grundkrankheit, z.B. bei gleichzeitiger Leberer-krankung, veränderte PTZ- und aPTT-Analysenergebnisse ha-ben. Auch hier kann nur mittels einer spezifischen Anti-Faktor-Xa-Analyse sicher Klarheit geschaffen werden.

Spezifischer Nachweis von Rivaroxaban. Es gibt einen CE-zer-tifizierten, auf Rivaroxaban spezifisch kalibrierten Anti-Faktor-Xa-Test, der bereits seit Anfang 2011 in Österreichs Laboratori-en zur Verfügung steht. Bei diesem Test handelt es sich um ei-nen chromogenen zweistufigen Anti-Faktor-Xa-Test zur Bestim-mung von direkten Faktor-Xa-Inhibitoren wie Rivaroxaban in humanem Plasma (Tripodi et al. 2011). Im ersten Schritt wird Patientenplasma mit humanem Faktor Xa inkubiert, wobei das enthaltene Rivaroxaban in einem molaren Verhältnis den zuge-setzten Faktor-Xa hemmt (siehe Abbildung 6). Im zweiten Schritt wird der restliche Faktor-Xa detektiert, indem ein chro-mogenes Faktor-Xa-Substrat zugesetzt wird. Der abgespaltene Farbstoff (para-Nitroanilin) wird anschließend photometrisch gemessen. Liegt z.B. ein Spitzenspiegel mit sehr hoher Rivaroxa-ban-Konzentration im Patientenplasma vor, wird nur sehr we-nig Farbe gebildet. Umgekehrt wird viel Substrat zu Farbe um-gesetzt, wenn das Patientenplasma ganz wenig oder kaum noch Rivaroxaban enthält. Der lineare Messbereich für Rivaroxaban liegt zwischen 0 und 0,5μg/ml; der Test ist unempfindlich gegen Heparine (unfraktioniertes Heparin [UFH], niedermolekulare Heparine [LMWH]).

Verschiedene Firmen produzieren und vertreiben chromo-gene Faktor-Xa-Substrate. Die Analysenmethode kann an her-kömmliche Analysengeräte adaptiert und somit automatisiert abgearbeitet werden.

Spitzenspiegel und Talspiegel. Die Spitzenspiegel nach Gabe von 20mg Rivaroxaban sind bei einer Größenordnung von ca. 0,3–0,5µg/ml zu erwarten. Der Talspiegel 24 Stunden später ist kaum messbar (eigene Messungen). Dennoch ist es nicht not-

wendig, unter Rivaroxaban regelmäßig bzw. routinemäßig Anti-Faktor-Xa-Spiegel zu bestimmen, sondern bestenfalls in Akutsi-tuationen.

6. VerträglichkeitIn der EINSTEIN-DVT-Studie zur Therapie der akuten DVT

war die Blutungsrate in beiden Behandlungsgruppen (Rivaroxa-ban und Enoxaparin/VKA) ident mit 8,1% („first major or clini-cally relevant non-major bleeding“, siehe Tabelle 4, Seite 12). In der Rivaroxaban-Gruppe zeigte sich eine Reduktion an großen Blutungskomplikationen (0,8 vs. 1,2%) und ebenso an fatalen Blutungen (<0,1 vs. 0,3%).

In der verlängerten Therapiestudie (EINSTEIN EXTENSI-ON) bei symptomatischer DVT und PE war die Gesamtblu-tungsrate im Therapiearm mit Rivaroxaban sechs Prozent. Aber auch im Plazeboarm, der keine Antikoagulation erhielt, traten bei 1,2% „Major or clinically relevant non-major“-Blutungen auf. In keiner der Behandlungsgruppen trat eine fatale Blutung auf. In beiden Studien wurde für Rivaroxaban keine Lebertoxi-zität beobachtet.

In der ROCKET-AF-Studie zur Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern war die Blutungsrate in beiden Behandlungsgruppen (Rivaroxaban und Warfarin) nicht unter-schiedlich (14,9 vs. 14,5% pro Jahr). Auch die Rate schwerer Blu-tungen war ähnlich (3,6 vs. 3,4%). Kritische Organblutungen, definiert als intrakranielle, intraspinale, intraokulare, intramus-kuläre, retroperitoneale Blutungen oder Perikardblutungen, tra-ten unter Rivaroxaban mit 1,3 vs. 1,9% signifikant seltener auf (p=0,007). Es zeigte sich eine signifikante Reduktion der Rate an intrakraniellen Blutungen (0,5 vs. 0,7%; p=0,02) und fatalen Blu-tungen (0,2 vs. 0,5%; 0,003) in der Rivaroxaban-Gruppe.

In Tabelle 3 sind alle Nebenwirkungen aufgelistet, die in Phase-III-Studien in den Indikationen Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) nach elektiven Hüft oder Kniegelenker-satzoperationen, Behandlung von DVT und anschließender Prophylaxe von rezidivierenden DVT und PE sowie Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern berichtet wurden (Fach-information 2011).

7. Dosierung und VerabreichungZur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Em-

bolien wird eine Dosierung von 20mg einmal täglich empfoh-len. Bei vergessener Einnahme sollte diese sofort nachgeholt werden. Vergessene Einnahmen dürfen nicht durch doppelte Einnahmen am darauf folgenden Tag nachgeholt werden.

Zur Therapie von akuten tiefen Venenthrombosen wird eine Initialdosierung von 15mg zweimal täglich innerhalb der ersten drei Wochen empfohlen. Danach wird für die Weiterbehand-lung sowie zur Prophylaxe rezidivierender tiefer Venenthrom-bosen und Lungenembolien auf 20mg einmal täglich reduziert. Wenn in der Initialphase eine Einnahme vergessen wurde, kön-nen zwei 15mg-Tabletten auf einmal eingenommen werden, um die 30mg-Tagesdosis sicherzustellen.

Rivaroxaban-Tabletten (20 bzw. 15mg) sind gemeinsam mit einer Mahlzeit einzunehmen. Dosisanpassungen in Ab-hängigkeit vom Alter, Geschlecht oder Körpergewicht sind nicht erforderlich.

Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen. Bei leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 bis 80ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei mittel-schwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearan-ce 30 bis 49ml/min bzw. 15 bis 29ml/min) werden folgende Do-sierungen empfohlen: Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und

Test zur Bestimmung von direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Abb. 6

Quelle: Tripodi et al. 2011

faktor Xa

Direkter faktor-Xa-inhibitor (DiXa-i)

Chromo gener faktor Xa

farbentwicklung(Absorption 405nm)

12 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

Nebenwirkungen in Phase-III-Studien Tab. 4

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie häufig

Thrombozythämie gelegentlich

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktion, allergische Dermatitis gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope häufig

Zerebrale und intrakranielle Blutungen gelegentlich

Augenerkrankungen

Augeneinblutungen (einschl. Bindehauteinblutung) häufig

Herzerkrankungen

Tachykardie häufig

Gefäßerkrankungen

Hypotonie, Hämatome häufig

Bildung eines Aneurysma spurium nach perkutaner Intervention1 k.A.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis häufig

Hämoptoe gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Blutung im Gastrointestinaltrakt (inkl. Zahnfleischbluten und Rektalblutung), gastrointestinale und ab-dominale Schmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Verstopfung2, Durchfall, Erbrechen2 häufig

Trockener Mund gelegentlich

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberfunktionsstörung häufig

Gelbsucht selten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus, Hautrötung, Ekchymose häufig

Urtikaria, kutane und subkutane Blutung gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Schmerzen in den Extremitäten2 häufig

Hämarthrose gelegentlich

Blutung in einen Muskel selten

Kompartmentsyndrom als Folge von Blutungen k.A.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie3) häufig

Einschränkung der Nierenfunktion (inkl. Kreatinin- und Harnstoffanstieg im Blut)2 gelegentlich

Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Folge einer Hypoperfusion, ausgelöst durch eine Blutung k.A.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber2, periphere Ödeme, verminderte Leistungsfähigkeit (inkl. Müdigkeit, Asthenie) häufig

Sich unwohl fühlen (inkl. Unpässlichkeit), lokale Ödeme2 gelegentlich

Laboranomalien

Transaminasenanstieg häufig

Anstieg von Bilirubin, Anstieg von alkalischer Phosphatase im Blut2, Anstieg von LDH2, Anstieg von Lipase2/Amylase2, Anstieg der γ-GT2 gelegentlich

Anstieg von konjugiertem Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg) selten

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung nach einem Eingriff (inkl. postoperativer Anämie/Wundblutung), Bluterguss häufig

Wundsekretion2 gelegentlich

häufig: 1–10 von 100, gelegentlich 1–10 von 1.000, selten 1–10 von 10.000, k.A.=keine Angabe1 in anderen als den Phase-III-Studien beobachtet 2 nach elektiver Hüft/Kniegelenkersatzoperation beobachtet, 3 bei Prophylaxe von rezidivierenden DVT und PE sehr häufig bei Frauen <55Jahre beobachtet Quelle: Fachinformation 2011

13 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

Die AutorInnen

Univ.-Doz. Dr. Johann AuerKrankenhaus St. Josef Ringstraße 60, 5280 BraunauE-Mail: johann.auer@khbr.at

Univ.-Prof. Dr. Marianne BrodmannKlinische Abteilung für Angiologie Universitätsklinik für Innere Medizin, GrazAuenbruggerplatz 15, 8036 GrazE-Mail: marianne.brodmann@meduni-graz.at

Univ.-Prof. Dr. Sabine Eichinger-HasenauerKlin. Abt. für Hämatologie und HämostaseologieUniversitätsklinik für Innere Medizin I, WienWähringer Gürtel 18–20, 1090 WienE-Mail: sabine.eichinger-hasenauer@meduniwien.ac.at

Dr. Josef TomasitsZentrallabor am AKhKrankenhausstraße 9, 4021 LinzE-Mail: josef.tomasits@akh.linz.at

systemischen Embolien bei nicht valvulärem Vorhofflimmern beträgt die Dosierung 15mg Rivaroxaban einmal täglich. Zur Therapie von akuten DVT wird in der dreiwöchigen Initialphase eine Dosis von 15mg zweimal täglich empfohlen. Danach beträgt die zur Sekundärprophylaxe empfohlene Dosis 15mg täglich.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 bis 29ml/min liegen nur begrenzte Erfahrungen vor, die auf eine signifikant erhöhte Plasmakonzentration hinweisen. Bei diesen Patienten ist Rivaroxaban (15mg täglich) mit Vorsicht anzuwen-den. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 15ml/min wird Ri-varoxaban nicht empfohlen.

8. ZulassungsstatusRivaroxaban (10mg einmal täglich) wurde bereits 2008 zur

Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erwachsenen Pati-enten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen zugelassen. Nun wurde Rivaroxaban auch bei Erwachsenen zur Therapie von akuten tiefen Venenthrombosen (zweimal 15mg täglich über drei Wochen) sowie anschließend zur Se-kundärprophylaxe von Venenthrombosen-Rezidiven und Lungenembolien (20mg einmal täglich bzw. bei Niereninsuffi-zienz 15mg einmal täglich) zugelassen. Außerdem ist Ri-varoxaban (20mg einmal täglich bzw. bei Niereninsuffizienz 15mg einmal täglich) nun auch zur Prophylaxe von Schlagan-fällen und systemischen Embolien bei Erwachsenen mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risiko-faktoren (kongestive Herzinsuffizienz, Alter über 75 Jahre, Dia-betes mellitus, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke) zugelassen.

9. Beurteilung und AussichtenDie ROCKET-AF-Studie zur Thromboembolieprophylaxe

bei Patienten mit Vorhofflimmern (Rivaroxaban vs. Warfarin) hat den Erfolg des Therapiekonzepts mit Rivaroxaban eindeu-tig bewiesen. Rivaroxaban leitet zusammen mit den ebenfalls in Phase-III-Studien erfolgreich getesteten Substanzen Dabigatran (RELY-Studie; Connolly et al. 2009) und Apixaban (ARISTOTLE-Studie, Granger et al. 2011) zweifellos eine neue Ära in der Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern ein. Wesent-liche Vorteile sind ein breiteres therapeutisches Fenster mit guter Effektivität und Sicherheit, eine gute Steuerbarkeit mit raschem Wirkungseintritt und raschem Abklingen der Wirkung sowie kaum relevanten Interaktionen mit Nahrung und Medi-kamenten. Regelmäßige Laborkontrollen, wie dies bei Vitamin-K-Antagonisten obligatorisch ist, sind nicht erforderlich. Eine direkte Vergleichbarkeit der unterschiedlichen genannten Ver-treter ist aufgrund der Heterogenität der Studien aus den bisher vorliegenden Daten nicht gegeben. Derzeit liegen nur limitier-te Erfahrungen im Umgang mit Blutungskomplikationen unter diesen neuen Antikoagulanzien vor, zumal kein spezifisches Antidot existiert und Gerinnungstests lediglich eine einge-schränkte Aussagekraft über Effektivität und Blutungsrisiko aufweisen. Durch die Gabe von Prothrombin-Komplex-Präpa-raten kann die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban, nicht aber jene von Dabigatran rasch antagonisiert werden (Eerenberg et al. 2011). Eine Indikationsausweitung auf bisher nicht erprobte Anwendungsgebiete wie etwa auf Patienten mit mechanischen Klappenprothesen ist derzeit nicht vertretbar. Bei Patienten mit fortgeschrittener renaler Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 15ml/min) ist Rivaroxaban (und auch Apixaban und Dabigatran) nicht geeignet.

Für die Indikation der Therapie der akuten DVT und der ver-längerten Therapie bei symptomatischer DVT und PE konnte in den nun vorliegenden Ergebnissen der EINSTEIN-Studien (EIN-STEIN-DVT und EINSTEIN-EXTENSION) der Erfolg des Thera-

piekonzepts mit Rivaroxaban gegenüber der derzeit üblichen Standardtherapie eindeutig gezeigt werden. Neben der gezeigten Effizienz in der Reduktion von Rezidivereignissen ist es vor allem der revolutionäre Therapieansatz zur Therapie der akuten DVT mit der Verabreichung einer oralen Substanz von Beginn an, der besticht. Somit ist die schwierige Einstellungsphase zu Beginn mit überlappender parenteraler Therapie passé.

Für die Indikation der Therapie der akuten VTE und ebenso die verlängerte Sekundärprophylaxe gibt es auch Studien mit anderen oralen Substanzen, die teilweise bereits publiziert sind (Dabigatran bei akuter VTE; RE-COVER-Studie, Schulman et al. 2009). Ein direkter Vergleich ist aufgrund des unterschiedli-chen Studiendesigns nicht möglich (bei Dabigatran erfolgte in der Akuttherapie zu Beginn ein „Bridging“ mit niedermoleku-larem Heparin), außerdem waren in der publizierten RE-CO-VER-Studie auch Patienten mit akuter PE eingeschlossen. Trotzdem kann auch hier mit Sicherheit gesagt werden, dass auch für die Therapie der akuten VTE mit der Entwicklung und nun vorliegenden Zulassung der neuen oralen Antithromboti-ka in der Indikation der Therapie der akuten DVT eine neue Therapie-Ära begonnen hat.

14 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban April 2012

10. Abkürzungen

aPTT activated Partial Thromboplastin TimeCYP Cytochrom P450DVT Deep Vein ThrombosisF-Xa Faktor XaINR International Normalized RatioNSAID Non Steroidal AntiInflammatory DrugsPE Pulmonal EmbolyPTZ ProThrombinZeitVTE Venöse ThromboEmbolie

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