11. FENICOLI (Antibiotice aril-alchilice)

ReprezentaniCloramfenicolTiamfenicolAzidamfenicol

CloramfenicolulOrigine: Streptomyces venezuelae (Burkholder, 1947)D(-)-Treo-1-p-nitrofenil-2-dicloracetamido-1,3-propan-diol (C1R, C2R).

Sinteza Cloramfenicolului

Etape:1. Obinerea bazei de D (-)Treo cloramfenicol2. Acilarea bazei la grupa amino

Sinteza Long-Troutman

Dezavantajele CloramfenicoluluiGust amarAbsorbie gastric redusSolubilitate redus n apToxicitate ridicat

Optimizarea gustului i a absorbiei gastrice Metod: obinerea esterilor cu acizi graiEsterii: lipofilie , absorbie fr gust amar

RDenumire-(CH2)14-CH3Palmitat de cloramfenicol-(CH2)16-CH3Stearat de cloramfenicol- CH2-O-CO-(CH2)n-CH3Palmitoil-glicolat de cloramfenicol (n=14)Stearoil-glicolat de cloramfenicol (n=16)

Optimizarea solubilitii n apmetode galenice solubilizarea prin intermediul tamponului acid boric/tetraborat de sodiu (colire)obinerea de esteri cu acizi dicarboxilici (hemisuccinat de cloramfenicol i sodiu-pb. inj.

Mecanism: Dup legarea de subunitatea 50S, inhib sinteza proteic (inhib peptidil-transferaza, enzim implicat n alungirea lanului polipeptidic)

Spectru- coci Gram (+): stafilococi, streptococi, enterococi (E. faecium)- coci Gram (-): meningococ- bacili Gram (+): Bacillus antracis, Clostridii- bacili Gram (-): Bacteroides fragilis, Salmonella (elecie n febra tifoid i paratifoid), Shigella, Brucella, Haemophilus influenzae, Vibrio cholerae, E. coli, Bordetella- spirochete- ricketsii, Coxiella burnetti , chlamidii

Indicaiile Cloramfenicolului

Sistemic (oral, parenteral)meningite (meningococice, pneumococice sau cu Haemophilus)abcese cerebrale stafilocociceinfecii cu ERVSalmoneloze, febr tifoid i paratifoidbruceloztifos, holer, febr Qlocal - colir - conjunctivite, keratite, blefarite, infecii ale cilor lacrimale, - unguente, cp. vaginale, sol. otic

Reacii adverse

disbacterioze, candidoze i avitaminoz B; se recomand asocierea cu nistatin i vitamine B, diet cu iaurtdeprim hematopoieza reversibil (anemii, leucopenii) sau ireversibil (anemie aplastic idiosincrazic)sindromul Grey la nou-nscut strict contraindicat la gravide, nou-nscui, alptare

! Fiind un antibiotic cu toxicitate ridicat, se utilizeaz numai n infecii grave

Sindromul Gray

Prezentare farmaceuticCLORAMFENICOL - drajeuriCLORAMFENICOL HEMISUCCINAT- flac. inj. a 1gSIFICETIN colir 0,4%

Combinaii: CERVUGID - ovule vaginale (vaginite, cervicite)

Relaii structur-activitate n seria fenicolilor

Modulri la nivelul componentei aromatice- poziia grupei nitro important;- nlocuirea grupei nitro cu SO2CH3 Tiamfenicol - spectru identic cloramfenicolului- indicat in infecii digestive, respiratorii i mai ales ale cilor biliare.

Relaii structur-activitate n seria fenicolilor

Modulri la catena amino-propandiolic- schimbarea configuraiei absolute a atomilor de carbon asimetrici, precum i schimbarea configuraiei treo anularea activitii- esterificarea gupei OH primare esteri cu proprieti biofarm. i farmacocin. optimizate- eterificarea grupei OH primare anularea activit.Modulri la restul dicloroacetamidic- COCHCl2 CO-CH2-N=N+=N-. Azidamfenicol (BERLICETIN- colir)

12. OXAZOLIDIN-ONELinezolidTedizolid (fosfat)RadezolidPosizolid

Linezolidactiv asupra streptococilor, ERV, MRSAinfecii ale pielii, esuturilor moi i pneumonii nosocomialeabsorbie oral practic total reacii adverse hematologice (deprimarea hematopoezei)Inhib MAO = interaciuni cu tiramina i IRSSZYVOX, ZIVOXID, ZIVOXAM: cp. filmate, susp. oral, sol. uz perfuzabilAdult, dozele uzuale sunt de 600 mg/zi, timp de 10-14 zile.

Noi oxazolidin-one administrare ntr-o singur doz zilnic durat mai scurt a tratamentului (6 zile) activitate i pe unele bacterii gram negative: Legionella i Chlamydia dezvoltarea lent a rezistenei nu interacioneaz cu tiramina sau cu IRS mielosupresia este mai redus

Noi oxazolidin-one - studii clinice

13. IZOXAZOLIDIN-ONE Cicloserina i terizidonaOrigine- Streptomyces lavandulae (orchidaceus)Sinteza

CicloserinaSpectru - S. aureus, streptococi, E. faecalis- M. tuberculosis i M. leprae- E. coliUtilizrituberculozinfecii urinare lepr, n asociere cu DDS

TEBEMICIN (Sicomed), CYCLOSERINE (Lilly)-compr. 250 mg, 0,5-1g/zi (adult)

TerizidonaIndicaii - infecii urinare cu bacili Gram (-), inclusiv PseudomonasUROVALIDIN- capsule (+ fenazopirina = analgezic urinar)

14. FOSFONAI

Fosfomicinaacid (-) 1,2-epoxi-propil-fosfonic (1R,2S) Origine- Streptomyces fradiaeObinere - sintez stereospecificinhib biosinteza precursorului citoplasmatic al peptidoglicanului (prin inhibiia unor piruviltransferaze)

Spectrustafilococi, pneumococi meningococE. coli, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Haemophilus

! Efect sinergic cu beta-lactaminele i aminoglicozidele asupra stafilococilor i E. coli

Utilizri

- Perfuzie iv (sare disodic): infecii stafilococice nosocomiale (meningite, osteoarticulare, septicemii, endocardite, urinare, pulmonare, hepatobiliare, digestive)-Oral (sare de calciu sau sare cu trometamolul) cistit acut necomplicat, doz unic de 3g (femei 15 - 65 ani). - Oral cp. supt: inf. odontologice, ORL FOSCINE pb. uz perfuzabil MONURIL pb. aromatizat uz oralAFOS cp. supt.

15. FUSIDANINE Acidul fusidic

Sursa: Acremonium fusidioides Indicaia principal-infecii stafilococice (piele, osteo-articulare)Alte utilizri:- alternativ a vancomicinei n colita pseudom.- infecii streptococice ale pieliiPrezentare farmaceuticFUCIDIN cp., pb.inj. iv, suspensie oral, crem 2%, sol. uz topic; oral- 500 mg/ 8 ore (adult)FUCITHALMIC-gel oftalmic 1%

16. ANTIBIOTICE CUMARINICE Novobiocina

Surse: Streptomyces spheroides i S. niveus

NovobiocinaSpectru - Staphylococcus aureusMecanism: inhib ADN-giraza bacteriilor IndicaiiSarea de calciu oralSarea sodic - parenteralinfecii stafilococice Meti-R (n asociere cu fusidat de sodiu, rifampicin sau tetraciclin)NOVOBIOCIN cp., sirop, pb. injALBAMYCIN T- capsule cu 125 mg novobiocin i 125 mg tetraciclin

16. ACIZI PSEUDOMONICI (Pirani)

interes pentru activitatea pe bacterii Gram (+) aerobe, inclusiv stafilococi multirezisteni inhib izoleucin-sintetaza (insereaz Ile n str. proteinelor) infecii bacteriene cutanate: impetigo, foliculite, furunculoze nu se aplic pe mucoase inactivare sistemicBACTROBAN - crem 2%.

17. PLEUROMUTILINE

Sursa: Pleurotus mutilusLocal n infecii stafilococice i streptococice ale pielii (inclusiv impetigo)Inhibitor al sintezei proteiceALTARGO, ALTABAX-unguent, crem

*Curs 7. Antibiotice foarte active dar toxice (aplazie medulara). Excelenta difuzie tisulara. Rezervati inf. SNC (meningite meningococice sau pneumococice in caz de alergie la betalactamine, abcese cerebrale in asociere cu betalactamine sau glicopeptide. In unele tari, in salmoneloze.*Prodruguri care se transforma in cloramfenicol activ la pasajul prin mucoasa intestinala si in sange.*Prodrugul solubil al cloramfenicolului*Nu se leaga de regula de ribozomii eucariotelor, insa pot interfera cu sinteza de proteine din mitocondriile celulelor hematogene, ceea ce ar putea explica, efectele toxice medulare, inclusiv aplazia medularaLa conjonctivite est une inflammation de la conjonctive, sans atteinte cornenne. Les plus frquentes sont virales, allergiques ou lies un syndrome sec. Ltiologie bactrienne est retenue sur la prsence de scrtions purulentes.La kratite bactrienne est une infection cornenne diffuse ou localise. Elle doit tre immdiatement traite car elle met en jeu directement le pronostic visuel, surtout si elle se situe dans laxe optique.La blpharite bactrienne est une inflammation chronique des paupires ***Tricomicon este un preparat cu activitate polivalent, cuprinznd ntreaga biocenoz vaginal, ceea ce este deosebit de important, dat fiind c, vaginopatiile infecioase sunt, n general, plurifactoriale, generate de doi sau mai muli ageni patogeni. Metronidazolul din formul, cel mai eficace tricomonacid cunoscut, mai include n spectrul su de aciune: Entamoeba hystolytica, germeni microbieni strict anaerobi i spirochete anaerobe. Cloramfenicolul acioneaz bacteriostatic asupra florei microbiene aerobe, a ricketsiilor i micoplasmelor, este activ i asupra germenilor anaerobi, potennd aciunea tricomonacid i anaerobogermicid a Metronidazolului. Nistatinul este foarte activ fa de speciile genului Candida, Torulopsis, etc. n vaginopatiile acute (tricomoniazice, micotice, microbiene) 2 comprimate zilnic (dimineaa i seara, profund intravaginal), timp de 3 - 4 zile, apoi cte 1 comprimat pe zi. n infecii vaginale cronice, 1 comprimat zilnic. Profilactic: 1 comprimat la 3-7 zile. nainte de ntrebuinare preparatele se umecteaz cu ap, aproximativ 30 de secunde. Tratamentul nu se ntrerupe n timpul menstrelor.*Grupa nitro pare a fi responsabila de efectele medulotoxiceGrupul acetamidic-important pt activitate. De asemenea, atomul de F in meta creste de 2X activitatea fata de molecula nefluorurata. Enantiometul R este inactiv.*Denumit initial torezolid. t**Reactii adverse de tip psihotic asemanatoare intoxicatie cu ciuperci otravitoare. Antituberculos de linia a 2-a (de releu).**Piruviltransferazele transfera fosfo-enol-piruvatul pe uridinfosfat-N-acetilgkucosamina (precursorul mureinei). Structura epoxidica confera o reactivitate crescuta.*Perfuzii de 4 ore sau continueIzoleucin sintetaza insereaz izoleucina n structura proteinelor bacteriene.*