การใช้โมเดลในการคัดเลือก ...การใช...
TRANSCRIPT
การใชโมเดลในการคดเลอกผปวยเขารบการรกษาดวยอนภาคโปรตอนNormal tissue complication probability (NTCP)
model-based approach for patient selection for proton therapy
พญ. อนสสรา ประยงครตน
สาขารงสรกษาและมะเรงวทยา ฝายรงสวทยา รพ.จฬาลงกรณ สภากาชาดไทย
ปจจบนเทคโนโลยทางรงสรกษาไดพฒนาไปอยางรวดเรว โดยมวตถประสงคเพอเพมอตรา
การควบคมโรคมะเรงและลดผลขางเคยงจากการรกษา การรกษาโรคมะเรงดวยอนภาคโปรตอน
(proton therapy) เปนการรกษาททวโลกกำาลงใหความสนใจ และเปนการรกษามาตรฐานใหมใน
หลายๆโรคในอารยประเทศ เนองดวยคณสมบตทางดานฟสกสและชววทยาทดกวาการรกษาดวย
รงสเอกซ (x-ray or photon therapy) กลาวคอ เมอลำาอนภาคโปรตอนเคลอนทผานเนอเยอใน
รางกายผปวย โปรตอนจะเขาไปทำาอนตรกรยากบอเลกตรอนในวงโคจรและคอยๆถายเทพลงงาน
ใหกบเนอเยอ จนกระทงเคลอนไปใกลระยะทางพสยของอนภาค (end of range) โปรตอนจะ
ถายเทพลงงานจำานวนมาก เกดเปน Bragg peak ขน จากนนจะหยดลง จงไมมปรมาณรงสหลงจาก
Bragg peak ทำาใหอวยวะปกตทอยหลงกอนมะเรงไมไดรบรงส[1,2] แพทยจงสามารถเพมปรมาณรงส
สงสดทสามารถทำาลายเซลลมะเรงไดหมด และปญหาผลขางเคยงกหมดไปดวย
ประโยชนของการรกษาดวยอนภาคโปรตอน
อนภาคโปรตอนมความเหมาะสมกบการ
ใชรกษาโรคมะเรงหลายชนด โดยเฉพาะอยางยง
โรคมะเรงในเดก ประมาณ 1 ใน 3 ของโรคมะเรง
ในเดกเกดขนในระบบประสาทสวนกลาง (central
nervous system) ซงผปวยบางสวนตองไดรบ
ฉายรงสทงทสมองและไขสนหลง (craniospinal
irradiation) ซงเปนบรเวณกวางเกอบตลอดแนว
ลำาตว จากการศกษาทางรงสคณต (dosimetric
study) ในโรคมะเรงชนด meduloblastoma
โดยใชอนภาคโปรตอนเปรยบเทยบกบการใชรงส
เอกซ พบวาการใชรงสเอกซมการกระจายของรงส
ปรมาณตำาๆ บรเวณปอดและชองทองเปนพนท
กวางกวา ขณะทการใชอนภาคโปรตอนใหปรมาณ
รงสครอบคลมเฉพาะไขสนหลงทตองการรกษา
เทานน[3] ซงเปนขอดอยางยงในผปวยเดกทมความ
77มะเรงววฒน 2562
78 มะเรงววฒน 2562
ไวตอรงสมากกวาผใหญ ทำาใหมความเสยงตอการ
เกดผลขางเคยงจากปรมาณรงสทกระจายไปยง
อวยวะตางๆ เชน สมอง ตอมใตสมอง ตอมไทรอยด
หวใจ ปอด ลำาไส กระดกสนหลง ทงผลขางเคยง
ในระยะสน เชน คลนไส อาเจยน ทองเสย และใน
ระยะยาวทำาใหความสามารถในการเรยนร หรอ
ม Intellectual Quotient (IQ) ลดลง การไดยน
ลดลง (hearing loss) ลดลง มความผดปกตของ
ระบบฮอรโมนและการเจรญเตบโตทางรางกาย
นอกจากน สบเนองจากสามารถควบคมโรคมะเรง
เรมตน (primary malignancy) ไดด ทำาใหผปวย
เดกมชวตหลงการรกษาทยาวนานมากขน จงม
ความเสยงตอการเกดมะเรงชนดทสองหลงไดรบ
การรกษา (secondary malignancy) โดยม
การศกษาพบวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอน
สามารถลดความเสยงของการเกด secondary
malignancy 25-30% เมอเปรยบเทยบกบการ
รกษาดวยรงสเอกซ[4] สอดคลองกบการศกษาทาง
คลนกทผานมา[5-10]
สำาหรบโรคมะเรงในผใหญ การรกษาดวย
อนภาคโปรตอนชวยลดผลขางเคยงทพบบอยจาก
การฉายรงสเอกซ ไดแก ผลขางเคยงตอระบบทาง
เดนอาหาร เชน เจบปาก เจบคอ ปากแหงคอแหง
ลำาไสอกเสบเรอรง ถายเปนเลอด ผลขางเคยงตอ
ระบบเมดเลอด เชน ภาวะซด เมดเลอดขาวตำา
ตดเชองาย ผลขางเคยงตอระบบประสาทระยะสน
เชน ปวดศรษะ ซม ผมรวง ระยะยาว เชน
พฒนาการชา ความเฉลยวฉลาดทางสตปญญา
และความสามารถทางการเรยนรลดลง ความจำา
เสอม ผลขางเคยงระยะยาวตออวยวะตางๆ เชน
หชนใน ทำาใหมความผดปกตทางการไดยน ตอม
ไทรอยด ฮอรโมนตำาเกดความผดปกตของระบบ
เผาผลาญและการเจรญเตบโตของรางกาย หวใจ
อาจเกดการตบตนของเสนเลอดทมาเลยงหวใจ
ทำาใหเกดภาวะหวใจขาดเลอดเฉยบพลน อวยวะ
สบพนธ เกดความผดปกตของฮอรโมนเพศ สง
ผลเสยตอการเจรญเตบโตและทำาใหเกดภาวะม
บตรยาก เปนตน จงเพมคณภาพชวตของผปวย
และเปนผลดตอผปวยโรคมะเรงทกโรค ทกเพศ
ทกวย การรกษาดวยอนภาคโปรตอนมหลกฐาน
ชดเจนสำาหรบโรคเนองอกและมะเรงทอยบรเวณ
ฐานกะโหลก (base of skull tumor) และมะเรง
ทตา เนองจากเปนบรเวณทมอวยวะสำาคญใกล
เคยงมากมาย ไดแก brain stem, optic nerve,
temporal lobe จงเปนขอจำากดของการรกษา
ดวยรงสเอกซ[11-14] นอกจากน ยงมการศกษาใน
โรคมะเรงในสมองอนๆ ดวย[15,16]
สำาหรบการรกษาโรคมะเรงศรษะและลำา
คอดวยรงสเอกซ ปจจบนมการรกษาดวยเทคนค
3 มต (three-dimension conformal radio-
therapy, 3D-CRT) การฉายรงสปรบความเขม
(intensity modulated radiotherapy, IMRT)
หรอ การฉายรงสปรบความเขมหมนรอบตว
(volumetric modulated arc therapy, VMAT)
ซงแมวาเปนเทคนคททนสมยมากขน สามารถลด
ผลขางเคยงเมอเปรยบเทยบกบการฉายรงสใน
อดต แตยงพบอาการขางเคยงทสำาคญคอ อาการ
เจบปากเจบคอ ปากแหง กลนลำาบาก ตอมาเมอม
การรกษาดวยอนภาคโปรตอนในผปวยมะเรงศรษะ
และลำาคอ พบวาชวยลดปรมาณรงสทชองปากและ
ลำาคอ ตอมนำาลาย และกลามเนอการกลน จงชวยให
ผปวยมคณภาพชวตทดขนภายหลงการรกษา[17-20]
79มะเรงววฒน 2562
นอกจากน จากการศกษา meta-analysis ใน
ผปวยมะเรงโพรงจมก (nasal cavity) และโพรง
ไซนส (paranasal sinus) พบวาอนภาคโปรตอน
เพมอตราการควบคมโรคเฉพาะทเทยบกบการ
รกษาดวยรงสเอกซ[17] National Comprehen-
sive Cancer Network (NCCN) guidelines
ป 2018 ระบวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอน
สามารถทำาไดในโรคมะเรงบรเวณ ethmoid sinus,
maxillary sinus, salivary gland, periorbital,
nasopharynx และ mucosal melanoma ใน
กรณทการรกษาดวยรงสเอกซไมสามารถจำากด
ปรมาณรงสไปยงอวยวะปกตไดอยางเหมาะสม[21]
สำาหรบโรคมะเรงในตบ อนไดแก มะเรง
ตบ (hepatocellular carcinoma, HCC) มะเรง
ทอนำาด (cholangiocarcinoma) และมะเรงท
แพรกระจายมาทตบ (liver metastases) พบได
บอยในคนไทยและเปนสาเหตการเสยชวตทสำาคญ
โดยเฉพาะ HCC ผปวยมกมภาวะ chronic liver
disease รวมดวยจาก alcohol หรอ viral
hepatitis ทำาใหเนอตบมความไวตอรงส ในการ
รกษาดวยรงสเอกซปรมาณรงสทไปยงกอนมะเรง
จะถกจำากดดวยความทนทานตอรงสของเนอตบ
รอบๆ ดงนนอตราการควบคมโรคจงไมดเทาท
ควร แตการรกษาดวยอนภาคโปรตอนสามารถลด
ปรมาณรงสไปยงเนอตบปกตได จงสามารถเพม
ปรมาณรงสไปยงกอนมะเรงโดยทเนอตบรอบๆ
ไมเปนอนตราย[22-28] นอกจากนยงมการศกษา
แสดงถงประโยชนของการใชอนภาคโปรตอนใน
โรคมะเรงชนดตางๆ เชน มะเรงหลอดอาหาร[29-31]
มะเรงตบออน[32] มะเรงปอด[33]
การคดเลอกผปวยทนาจะไดประโยชนจาก
โปรตอนมากทสด
ในปจจบน จากขอมลของ Particle
Therapy Co-operative Group (PTCOG) ม
สถาบนทใหการรกษาดวยอนภาคโปรตอนจำานวน
75 สถาบนทวโลก ซงศนยโปรตอนสมเดจพระ
เทพรตนราชสดาฯ โรงพยาบาลจฬาลงกรณ
สภากาชาดไทย จะเปดใหบรการในป พ.ศ. 2563
เปนแหงแรกในประเทศไทย ดงนน ดวยขอจำากด
ดานทรพยากรและคาใชจายของการรกษาทคอน
ขางสงเมอเปรยบเทยบกบการรกษาดวยรงสเอกซ
การคดเลอกผปวยทนาจะไดประโยชนจาก
โปรตอนมากทสดจงมความจำาเปนอยางยง เพอ
ใหเกดความคมคาและประโยชนสงสดแกสงคม
และประเทศไทย
บทความนแบงเนอหาเปน 3 สวนหลก
ไดแก ขอควรพจารณาในการเลอกวธการรกษา
ดวยรงสในผปวยโรคมะเรง วธการใชโมเดลใน
การคดเลอกผปวยเขารบการรกษาดวยอนภาค
โปรตอน และชนดของโมเดลททำานายความนาจะ
เปนในการเกดผลขางเคยงจากการรกษาดวยรงส
ตอนท 1 การคดเลอกชนดของรงสในการรกษา
ผปวย (Selection of radiotherapy modali-
ties)
จากหลกฐานการศกษาดานรงสคณตท
กลาวมา จะเหนวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอน
มขอไดเปรยบกวาการรกษาดวยรงสเอกซหลาย
ประการ แตการศกษาเหลานเปนการแสดงถง
คณสมบตทางกายภาพของรงสเทานน ซงไมได
80 มะเรงววฒน 2562
ยนยนวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอนจะมผล
ทางคลนกทดกวาเสมอไป เนองจากผปวยแตละ
รายมความแตกตางกนทางชวภาพและปจจยอนๆ
Shirato และคณะไดเสนอแนวทางในการพจารณา
เลอกชนดของรงส รวมถงเทคนคในการฉายรงส
รกษาโรคมะเรง ทครอบคลมทกแงมม[34] ประกอบ
ดวย
1. คณลกษณะดานกายภาพ (Physical
consideration) อนไดแก การกระจายปรมาณ
รงสไปยงกอนมะเรงและอวยวะสำาคญขางเคยง
ชนดของรงสและเทคนคทเหมาะสมตองใหการ
กระจายรงสไปยงกอนมะเรงอยางแมนยำาและ
จำาเพาะเจาะจงโดยอวยวะปกตไดรบรงสนอยทสด
(accurate tumor localization and better
conformity) ซงคณสมบตนเปนขอไดเปรยบของ
อนภาคโปรตอนทเหนอกวารงสเอกซ เพราะม
Bragg peak นอกจากน การตรวจสอบตำาแหนง
กอนและระหวางการฉายรงส หรอ image-guided
radiotherapy (IGRT) กเปนสงจำาเปน และอาจ
ตองพจารณาปรบเปลยนลำารงสและปรมาณรงส
ระหวางทฉายรงสตามการเคลอนไหว เชน ในโรค
มะเรงตบและปอดซงกอนมะเรงมการขยบตาม
การหายใจ รวมทงปรบตามการเปลยนแปลงทาง
กายภาพของบรเวณทไดรบรงสดวย (physical
adaptation) เชน ในโรคมะเรงหคอจมก เปนตน
ซงเปนขอพงระวงในการใชอนภาคโปรตอนทม
ความไวของการเปลยนแปลงการกระจายรงส ตอ
ความไมสมำาเสมอของเนอเยอ (tissue inhomo-
geneity) ดงนนหากไมมเทคนค IGRT ทเหมาะ
สมในการกำาหนดตำาแหนงอยางถกตองแมนยำา อาจ
สงผลเสยตอผปวยมากกวาผลด
2. คณลกษณะดานชวภาพ (Biological
consideration) อนไดแก relative biological
effectiveness (RBE) หรอประสทธภาพของรงส
ชนดหนงๆเทยบกบรงสมาตรฐาน โดยอนภาค
โปรตอนจะมคา RBE โดยเฉลยเทากบ 1.1 เทา
ของรงสเอกซ แตขอควรระวงคอ ทปลายพสย
(distal range) ของอนภาคโปรตอนจะม RBE สง
ถง 1.5-1.8 เทา ดงนนในการวางแผนการรกษา
ดวยอนภาคโปรตอนจงควรหลกเลยงการกำาหนด
ทศทางของลำาอนภาคททำาใหอวยวะสำาคญอยหลง
ตอกอนมะเรง เนองจากหากมการคลาดเคลอน
เพยงเลกนอย ปลายพสยของอนภาคโปรตอนอาจ
ตกในอวยวะสำาคญนนๆ ทำาใหเกดผลขางเคยง
รนแรงได นอกจากน ในการเปรยบเทยบ regimen
ของการฉายทแตกตางกน จำาเปนตองมสอกลาง
เชน การฉายรงสปรมาณ 50 เกรย โดยฉายครง
ละ 2 เกรย จำานวน 25 ครง (2 เกรย x 25 ครง) ก
ใหผลแตกตางกบ การฉายครงละ 5 เกรย จำานวน
10 ครง (5 เกรย x 10 ครง) ซงในปจจบนมการ
ใชสมการ linear-quadratic (LQ) model เพอ
หา biological equivalent dose (BED) จาก
ตวอยางขางตน การฉาย 2 เกรย x 25 ครง จะม
คา BED เทากบ 60 เกรย10 สำาหรบกอนมะเรง
หรอ early responding tissue ทมคา =10
และ 83.3 เกรย3 สำาหรบอวยวะปกตหรอ late
responding tissue ทมคา =3 เปรยบเทยบ
กบ การฉาย 5 เกรย x 10 ครง จะมคา BED
เทากบ 75 เกรย10 และ 133.3 เกรย3 อยางไรก
ด วธนอาจมความคลาดเคลอนเนองจากคา
ratio ทใชในการคำานวณของแตละอวยวะเปน
เพยงคาประมาณ โดยเฉพาะอยางยงในกรณทใช
81มะเรงววฒน 2562
hypofractionation และ stereotactic body
radiotherapy (SBRT) ซงไดรบความนยมในการ
รกษาดวยอนภาคโปรตอน
นอกจากน ในปจจบน การรกษาผปวย
มงเนนการรกษาทจำาเพาะเจาะจง (personalized
medicine) โดยพจารณาคณสมบตทางคลนก
(clinical parameters) และขอมลทางกายวภาค
(anatomical information) ในทางรงสรกษา
การใชเทคนคการฉายอนภาคโปรตอนนบวาเปน
เทคโนโลยทเพมความแมนยำาและจำาเพาะเจาะจง
อยางหนง[35] นอกจากนในอนาคตอนใกลน คาดวา
จะมการนำาขอมลดานพนธกรรม (genomics) และ
ขอมลภาพถายทางรงสทซบซอน (radiomics) มา
ประกอบการพจารณาเลอกวธรกษาทเหมาะสมกบ
ผปวยมากขนดวย เชน การใช imaging signatures
หรอ radiomic features ทำานายลกษณะการ
ดำาเนนโรคและการตอบสนองตอการรกษา และ
การตรวจหา single nucleotide polymor-
phisms (SNPs) เพอทำานายโอกาสการเกดผลขาง
เคยงจากการฉายรงส เปนตน[36,37] ดงนนในอนาคต
อาจม biological marker ทบงชวาผปวยรายใด
จะไดรบประโยชนการรกษาดวยอนภาคโปรตอน
มากกวารงสเอกซ
3. ประโยชนทางคลนก (clinical con-
sideration) แมวาอนภาคโปรตอนจะมประโยชน
ดานฟสกสและชววทยาทแนชดดานการกระจาย
ปรมาณรงส แตปจจบนยงไมมผลการศกษาจาก
randomized controlled trial (RCT) เปรยบ
เทยบระหวางการรกษาดวยรงสเอกซทเปนการ
รกษามาตรฐานกบอนภาคโปรตอนทเปนการรกษา
แบบใหม เนองจากขอจำากดของการศกษาแบบ
RCT หลายประการ กลาวคอ ในแงจรยธรรมงาน
วจย (ethical consideration) มความไมเสมอ
ภาคกนระหวางผรวมการทดลองสองกลม เรยก
วา equipoise เพราะอนภาคโปรตอนมขอได
เปรยบดานการกระจายของรงสเหนอกวารงสเอก
ซอยางชดเจน เชน เมอกำาหนดปรมาณรงสทกอน
มะเรงเทากน การรกษาดวยอนภาคโปรตอนจะ
ใหปรมาณรงสทอวยวะปกตนอยกวาจงมโอกาส
เกดผลขางเคยงจากการฉายรงส (normal tissue
complication probability, NTCP) ลดลง หรอ
เมอกำาหนดใหปรมาณรงสทอวยวะปกตเทากน
การรกษาดวยอนภาคโปรตอนสามารถใหปรมาณ
รงสทกอนมะเรงมากกวาจงเพมโอกาสการควบคม
โรค (tumor control probability, TCP) ทสง
ขน ดงนนการสมเลอกผปวยใหเขารบการรกษา
ดวยอนภาคโปรตอนจงดเหมอนวาไดเปรยบกวา
กลมทไดรบรงสเอกซ นอกจากนการศกษาแบบ
RCT ยงมขอจำากดดานเครองมอและคาใชจาย
ทสงมากซงอาจสงผลใหมผเขารวมงานวจยนอย
การทำาวจยลาชา หรออาจตองปดงานวจยกอน
กำาหนด โดยเฉพาะอยางยง RCT มกมระยะเวลา
ในการศกษาและตดตามผปวยยาวนาน สวนทาง
กบกระแสเทคโนโลยทางรงสรกษาทมการพฒนา
อยางรวดเรว แมวาในเวลาอก 5-10 ปขางหนาอาจ
มผลของการศกษาทางคลนกชดเจนแตเทคโนโลย
กจะลาสมยไปแลว ดงนนในกรณทมเวลาและ
ทรพยากรจำากด วธการศกษาแบบ non-RCT ซง
เปรยบเทยบผลการรกษาแบบเดมกบผลการรกษา
แบบใหมจงไดรบความนยมมากกวา แตความ
นาเชอถอจะนอยกวาเพราะไมมการควบคมการ
กระจายของปจจยทอาจมผลตอ outcome หรอ
82 มะเรงววฒน 2562
confounding biases ใหเทากนระหวางผปวย
สองกลม วธการศกษาอกวธหนงคอการใชโมเดล
ทำานายผลการรกษา (model-based approach)
ดงจะกลาวตอไป
4. เศรษฐสงคม (socioeconomics)
แมวาคาใชจายในการรกษาดวยอนภาคโปรตอนจะ
สงเมอเปรยบเทยบกบการใชรงสเอกซ แตสามารถ
ลดคาใชจายในการดแลผปวยระยะยาวไดเนองจาก
ผลขางเคยงหลงการฉายรงสลดลง ผปวยมคณภาพ
ชวตทดขน ไมตองมคนดแลใกลชด สามารถดแล
ตนเองไดและกลบไปทำางานไดตามปกต รวมถง
อาจทำาใหผปวยมอตราการรอดชวตทยาวนานขน
ซงเปนผลดอยางยงตอตวผปวย ครอบครวของ
ผปวย รวมถงสงคมในภาพรวมดวย
กลาวโดยสรป ในการพจารณาเลอก
วธการรกษาดวยรงสทเหมาะสมกบผปวยแตละ
รายอยางถกตองและแมนยำา ควรคำานงทกแงมม
ดงแสดงในภาพท 1 ดงนนการศกษาเพอตอบ
คำาถามดงกลาวหรอในทนคอการพจารณาเหตผล
และความจำาเปนในการใชอนภาคโปรตอนในผ
ปวยโรคมะเรงจงควรใหความสำาคญทงการเปรยบ
เทยบทางรงสคณตระหวางการกระจายรงสเอกซ
และอนภาคโปรตอน การศกษาทางคลนกไป
ขางหนา และการศกษาการวเคราะหตนทนและ
ภาพท 1 ขอควรคำ�นงถงในก�รประเมนเพอเลอกวธก�รรกษ�ดวยรงสอย�งถกตองและแมนยำ�[34]
วงกลม ( ) แสดงถงก�รรกษ�ทเหม�ะสมในทกๆ องคประกอบ ส�มเหลยม (∆) แสดงถงก�รใหรงสไปทกอนมะเรงได
อย�งแมนยำ� ส�ม�รถควบคมโรคไดด แตอ�จเกดผลข�งเคยงทอนตร�ยแกอวยวะปกตโดยรอบ ทำ�ใหผปวยมคณภ�พ
ชวตทแยลง สงผลเสยตอเศรษฐสงคมต�มม� สเหลยมข�วหล�มตด ( ) แสดงถงก�รรกษ�ทไมถกตองและไมแมนยำ�
83มะเรงววฒน 2562
ประสทธผล[38] เพอพจารณาการใชอนภาคโปรตอน
อยางเหมาะสมในบรบทของสงคมไทยเพอกอให
เกดประสทธภาพและความคมคาสงสด
ตอนท 2: การใชโมเดลในการคดเลอกผปวย
เขารบการรกษาดวยอนภาคโปรตอน (Model-
based approach)
ในปจจบนยงไมมหลกฐานแสดงถง
ประโยชนทางคลนกของอนภาคโปรตอนทเหนอ
กวารงสเอกซอยางชดเจน ประกอบกบขอจำากด
ของการศกษาแบบ RCT ดงไดกลาวมาแลว วธ
model-based approach เปนวธหนงทนา
เชอถอและไดรบการยอมรบใหใชในการศกษา
ประสทธภาพของการรกษาดวยวธใหมๆ[39] โดย
ใชเทคโนโลยทางคอมพวเตอรททนสมย ทเรยกวา
machine learning ในการจดการขอมลขนาด
ใหญผสมผสานกบความรสถตทางการแพทยเพอ
วเคราะหขอมลการรกษาทผานมาแลวสรางเปน
โมเดลในการทำานายผลการรกษาสำาหรบผปวย
รายใหม ซงขอมลทนำามาใชมความสำาคญตอความ
ถกตองและความนาเชอถอของโมเดล เชน การ
เกบขอมลไปขางหนา (prospective) จะมความ
นาเชอถอมากกวาการเกบขอมลยอนหลง (retro-
spective) เพราะผวจยสามารถกำาหนดแนวทาง
การรกษาโดยใชแบบแผนการรกษาเดยวกนได ม
การควบคมคณภาพการรกษา สามารถเกบขอมล
ทตองการไดครบถวนทงขอมลพนฐานของผปวย
โรคทเปนและการรกษา และสามารถตดตามผล
ขางเคยงทงระยะสนและระยะยาว รวมทงคณภาพ
ชวตของผปวยไดอยางตอเนอง นอกจากน จาก
การศกษาทผานมาสรปไดชดเจนวาการรกษาดวย
อนภาคโปรตอนมขอไดเปรยบคอลดปรมาณรงส
ทไปยงเนอเยอปกตในขณะทปรมาณรงสทไปยง
กอนมะเรงเทาเดม (reduce normal tissue dose
while maintain tumor dose) ในทางคลนก
จงคาดวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอนจะมผล
ขางเคยงลดลงเมอเทยบกบรงสเอกซ การเปรยบ
เทยบผลการรกษาระหวางรงสทง 2 ชนดดวยวธ
model-based approach จงใชโมเดลทำานาย
โอกาสเกดผลขางเคยง หรอ NTCP model
ในประเทศเนเธอรแลนด ทมผวจยจาก
University of Groningen ไดศกษาและพฒนา
วธโมเดลทำานายความนาจะเปนในการเกดผลขาง
เคยง (NTCP model-based approach) สำาหรบ
ใชเปนแนวทางการคดเลอกผปวยสำาหรบการรกษา
ดวยอนภาคโปรตอน ซงวธการนไดรบการยอมรบ
และประยกตใชในประเทศเนเธอรแลนด[39]
กระบวนการพฒนา NTCP model-based
approach ประกอบไปดวย 2 เฟส ดงน
Phase α: model-based indications
ประกอบดวย 3 ขนตอน อนไดแก
(1) NTCP model development &
validation
วตถประสงคของ NTCP model คอการ
แสดง “ปรมาณรงสทอวยวะหนงๆ ไดรบ” ในรป
ของ “โอกาสหรอความนาจะเปนทจะเกดผลขาง
เคยงทางคลนก” เชน หากผปวยไดรบปรมาณ
รงสเฉลยทเนอตบปกต (mean dose to normal
liver, MDNL) ไมเกน 42 เกรย จะมโอกาสเกด
ผลขางเคยงจากการฉายรงสทตบ (radiation-in-
duced liver disease, RILD) ไมเกน 50% และ
84 มะเรงววฒน 2562
หาก MDNL ไมเกน 30-32 เกรย จะมโอกาสเกด
RILD ไมเกน 5%[40] ทงนปรมาณรงส ชนดของ
รงส ปรมาตรของอวยวะทไดรบรงส ชนดของ
อวยวะ รวมทงปจจยดานผปวย เชน โรคประจำาตว
การสบบหร และการรกษาทไดรบรวมดวย
ลวนแลวมผลตอโอกาสเกดผลขางเคยงทงสน เชน
ปรมาณรงสทไปยงกลามเนอทใชในการกลนและ
หลอดอาหาร การไดรบยาเคมบำาบด อายและเพศ
ของผปวยมผลตอภาวะกลนลำาบาก (dysphagia)[41] ปรมาณรงสทไปยงตอมนำาลาย อายของผปวย
ภาวะนำาลายแหงกอนการรกษา มผลตอภาวะ
ปากแหงนำาลายแหง (xerostomia)[42,43] เปนตน
ดงนนจงตองม NTCP model ทถกพฒนาขนอยาง
จำาเพาะเจาะจงตอผลขางเคยงแตละชนด ในการ
พฒนา NTCP model (model development)
ทำาไดโดยการเกบขอมลของผปวย ตวโรค การ
รกษาทไดรบ ฯลฯ และการเกดหรอไมเกดผล
ขางเคยง แลวนำามาวเคราะหโดยใชคอมพวเตอร
และสถตทางการแพทยเพอหาปจจยเสยงททำาให
เกดผลขางเคยง โดยแสดงความสมพนธในรปของ
โมเดลทางคณตศาสตร (mathematical model)
จากนนตรวจสอบความถกตองของการทำานาย
(model validation) กอนนำามาใชจรง ซง NTCP
model มหลายชนดดงจะกลาวโดยละเอยดตอไป
(2) in silico planning comparative
studies
เปนการวางแผนการรกษาในคอมพวเตอร
ดวยการรกษา 2 วธหรอ 2 เทคนค เพอเปรยบเทยบ
ปรมาณรงสทไปยงอวยวะปกต ซงใชเปรยบเทยบ
ไดทงระหวางรงสชนดเดยวกนทใชเทคนคตางกน
เชน 3D-CRT vs. IMRT vs. VMAT และระหวาง
รงสตางชนด เชน photon vs. proton therapy
ซงโดยทวไปอนภาคโปรตอนจะใหปรมาณรงสไป
ยงอวยวะปกตนอยกวารงสเอกซ แตปรมาณรงส
ทลดลงนไมไดแปรผนตรงกบโอกาสการเกดผลขาง
เคยงทลดลงทางคลนก เนองจากมปจจยอนๆ เขา
มาเกยวของดงไดกลาวมาขางตน จงตองใช NTCP
model ในการแสดงวาปรมาณรงสทลดลงนน ชวย
ลดโอกาสการเกดผลขางเคยงมากนอยเพยงใด
(3) estimation of the clinical
benefit
เปนการนำาขอมลทไดจาก (2) มาเขา
NTCP model ทไดจาก (1) เพอประเมนหาความ
แตกตางของความนาจะเปนในการเกดผลขาง
เคยงทสนใจระหวางการรกษาทงสองวธ หรอในท
นคอความนาจะเปนทลดลงเมอใชอนภาคโปรตอน
เปรยบเทยบกบรงสเอกซ (NTCP reduction,
∆NTCP) เพอทำานายวาผปวยรายใดนาจะไดรบ
ประโยชนจากการรกษาดวยอนภาคโปรตอน จาก
การศกษาของ Langendijk และคณะ เปรยบ
เทยบภาวะกลนลำาบาก (swallowing dysfuction
RTOG grade 2-4) ระหวางการรกษาดวยรงส
เอกซ และอนภาคโปรตอนในโรคมะเรงหคอจมก
พบวาโอกาสเกดผลขางเคยงสมพนธกบปรมาณ
รงสทไปยงกลามเนอทใชในการกลน (pharyngeal
constrictor muscles, PCM) และบรเวณเหนอ
กลองเสยง (supraglottic area) จากกราฟใน
ภาพท 2 จะเหนวา ปรมาณรงสทไปยงอวยวะ
สำาคญลดลงเมอใชอนภาคโปรตอน (∆dose=12
เกรย สำาหรบ PCM และ 21 เกรย สำาหรบ supra-
glottic area) ทำาให NTCP ลดลงจาก 21% เหลอ
7% (∆NTCP=14%)[39]
85มะเรงววฒน 2562
Phase : Clinical validation
การตรวจสอบความเทยงตรงของโมเดล
ในการทำานายในผปวยจรง สามารถทำาไดหลาย
วธ เชน ใชขอมลชดเดมตรวจสอบโมเดลดวยวธ
การทางสถต cross-validation, bootstrapping
technique (internal validation) และใชขอมล
ชดใหม รวมถงขอมลจากตางสถาบน (external
validation) ขนตอนนมความจำาเปนอยาง
มาก เพราะการสราง NTCP model ใชขอมล
ผปวยเพยงกลมหนงในสถาบนหนงๆ อาจมคา
ภาพท 2 ก�รทำ�น�ยคว�มน�จะเปนในก�รเกดภ�วะกลนลำ�บ�ก โดยใชปรม�ณรงสทไปยงกล�มเนอก�รกลน และ
บรเวณเหนอกลองเสยง เปรยบเทยบระหว�งก�รรกษ�ดวยรงสเอกซ (สเขม) และอนภ�คโปรตอน (สออน)[39]
NTCP=normal tissue complication probability; PCM=pharyngeal constrictor muscles;
IMRT=intensity modulated radiotherapy; IMPT=intensity modulated proton therapy
parameters ทแตกตางกนกบกลมประชากร
เนองดวยปจจยทางกายภาพและชวภาพทตางกน
ดงจะเหนวามความหลากหลายของคา model
parameter ทรายงานในแตละการศกษา รวมทง
ความถกตองของโมเดลในการทำานาย และ dis-
crimination capability อาจลดลงเมอนำามาตรวจ
สอบดวยขอมลผปวยตางสถาบน[41,43-46] นอกจากน
เนองจาก NTCP model ถกสรางจากขอมล
ผปวยทไดรบการรกษาดวยรงสเอกซ ดงนน
จงควรตรวจสอบความเทยงตรงของโมเดลนนๆ
86 มะเรงววฒน 2562
โดยใชขอมลของผปวยทไดรบการรกษาจรงดวย
อนภาคโปรตอน เพอยนยนวาโมเดลสามารถ
ทำานายโอกาสเกดผลขางเคยงไดถกตองไมวา
ผปวยจะไดรบการรกษาดวยรงสชนดใด ดงแสดง
ในการศกษาของ Blanchard และคณะ จาก MD
Anderson Cancer Center พบวาการใช
photon-derived NTCP model สามารถใช
ทำานายโอกาสเกดผลขางเคยงตางๆ ในผปวยมะเรง
หคอจมกจำานวน 192 ราย ทไดรบการรกษาจรง
ดวยอนภาคโปรตอนได คอม clinical validity โดย
มคา area under the curve (AUC) จาก receiver
operating characteristics curve มากกวา 0.7[44]
เมอไดโมเดลทนาเชอถอและเทยงตรง
ประกอบกบขอมลปรมาณรงสจากแผนการรกษา
ดวยรงสเอกซเปรยบเทยบกบอนภาคโปรตอน
แลว ขนตอไปคอการพจารณาคดเลอกผปวย
โดยใชคา ∆NTCP เปนตวตดสน หากการรกษา
ดวยอนภาคโปรตอนสามารถลดโอกาสเกดผล
ขางเคยงไดมากกวา ∆NTCP ทกำาหนดไวลวง
หนา (predefined ∆NTCP threshold) ผปวย
รายนนเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยอนภาค
โปรตอน การคดเลอกผปวยดวยวธน ไดรบการ
ยอมรบจาก Dutch Health Council และ Dutch
Health Care Insurance Board ของประเทศ
เนเธอรแลนดดงไดกลาวมาแลวขางตนโดย Dutch
Society of Radiotherapy and Oncoloเกรย
(NVRO) consensus กำาหนด ∆NTCP thresh-
old ≥10% สำาหรบ grade II toxicity หรอ ≥5%
สำาหรบ grade III toxicity หรอ ≥2% สำาหรบ
grade 4 toxicity ในป ค.ศ. 2015[39,47]
ในประเทศญปน Tamura และคณะ ใช
โมเดลของ Schneider เพอหา lifetime attribu-
table risk ของการเกดมะเรงทสอง (secondary
cancer) ภายหลงการรกษาดวยรงสในผปวยมะเรง
เดก 242 ราย และแสดงใหเหนวาการรกษาดวย
อนภาคโปรตอนสามารถลดความเสยงดงกลาว
ไดโดยเหลอเพยง 1 ใน 3 เมอเทยบกบการใช
รงสเอกซ (IMRT) ซงจากการศกษานทำาให Japa-
nese national health insurance รบรอง
การใชอนภาคโปรตอนในโรคมะเรงเดก ตงแตป
ค.ศ.2016 เปนตนมา[48,49] แตยงไมมการกำาหนด
∆NTCP threshold ทชดเจน
ในโรคมะเรงหคอจมก จากการศกษา in
silico biological effect analysis ของ Jakobi
และคณะ เปรยบเทยบแผนการรกษาระหวาง
IMRT vs. IMPT พบวาการใชอนภาคโปรตอนลด
ปรมาณรงสไปยงอวยวะปกตไดโดยยงคงปรมาณ
รงสทกอนมะเรงเทาเดม สอดคลองกบคา NTCP
ทลดลง โดยผลขางเคยงทม ∆NTCP ≥10%
ไดแก ภาวะสำาลก (aspiration) ภาวะปากแหง
(xerostomia) และภาวะกลนลำาบาก (dysphagia)
และเมอพจารณา patient subgroup ตาม
ตำาแหนงของกอนมะเรง ไดแก group A (upper
region: oral cavity และ oropharynx), group
B (lower region: hypopharynx และ larynx)
และ group C (both regions) พบวาผปวย
group A ทไดรบอนภาคโปรตอนจะมคา ∆NTCP
xerostomia และ dysphagia ≥10% ดงนนจง
แนะนำาวาผปวย group A หรอมะเรงหคอจมก
สวน upper region เหมาะสมแกการไดรบอนภาค
โปรตอน[50] และจากคณะผวจยเดม ทำาการศกษา
เปรยบเทยบระหวางการรกษาดวยรงสเอกซเพยง
87มะเรงววฒน 2562
อยางเดยว (pure IMRT) อนภาคโปรตอนเพยง
อยางเดยว (pure IMPT) และผสมผสาน (mixed
IMRT-IMPT) พบวามผปวยเพยง 15% ในกลม
mixed IMRT-IMPT ทม ∆NTCP xerostomia
และ dysphagia ≥10% เมอเปรยบเทยบกบ pure
IMRT แตหากใช pure IMPT จะมผปวยประมาณ
50% ทม ∆NTCP ≥10%[51]
ในโรคมะเรงตบ การศกษาจาก Univer-
sity of Hokkaido เปรยบเทยบแผนการรกษา
ระหวาง IMRT vs. IMPT โดยใช NTCP model
ทำานายโอกาสการเกด RILD พบวาผปวยทมกอน
มะเรงขนาดมากกวา 6.3 เซนตเมตร ม ∆NTCP
≥10% จงเหมาะสมกบการรกษาดวยอนภาค
โปรตอน[52,53] ซงสอดคลองกบความเหนของ
Dawson ทแนะนำาใหใชอนภาคโปรตอนในผปวย
มะเรงตบทกอนมะเรงมขนาดใหญ[54]
นอกจากการใช NTCP model-based
approach ในการคดเลอกผปวยเขารบการรกษา
ดวยอนภาคโปรตอนโดยใช ∆NTCP threshold
เปนตวตดสนแลว ยงสามารถนำามาประยกตใช
ในการคดกรองผปวยเพอเขารวมการศกษาแบบ
RCT ได กลาวคอ ผปวยทม ∆NTCP ≥∆NTCP
threshold ทกำาหนด เชน ≥10% แสดงวานาจะ
ไดรบประโยชนชดเจน ควรไดรบการรกษาดวย
อนภาคโปรตอน สวนผปวยทมคา ∆NTCP นอย
มาก เชน <5% แสดงวาอาจไมไดประโยชนจาก
การรกษาดวยอนภาคโปรตอน ควรไดรบการรกษา
ดวยรงสเอกซตามมาตรฐาน สวนผปวยทม ∆NTCP
อยในระหวาง 5-10% ควรเขารวมการศกษาแบบ
RCT เพอพสจนวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอน
จะไดประโยชนในผปวยกลมนจรงหรอไม[55,56]
ตอนท 3: ชนดของโมเดลทใชทำานายโอกาสเกด
ผลขางเคยงจากการฉายรงส (NTCP model)
ทผานมา มการใชโมเดลทางคณตศาสตร
หลากหลายรปแบบในการทำานายความสมพนธ
ระหวางปรมาณรงสและผลของรงส (dose-
response relationship)[40] หรอในทนคอโอกาส
เกดผลขางเคยงจากการฉายรงส (radiation-
induced complication probability) โดยใช
ขอมลทางรงสจากแผนการรกษา (dosimetric
parameters) เชน ปรมาณรงสทอวยวะนนๆ ได
รบตลอดการรกษา (total dose) ปรมาณรงส
ตอครง (dose per fraction) ปรมาตรของอวยวะ
สวนทไดรบรงส (volume) ชนดของอวยวะทสนใจ
วาเปน serial organ หรอ parallel organ (tissue
architecture) เปนตน ในปจจบนยงมการนำา
ปจจยทางคลนก (clinical parameters) มาใช
ในการพฒนาโมเดลทจำาเพาะกบผปวยแตละราย
และในอนาคตคาดวาจะมการนำาขอมลภาพถาย
ทางรงสและขอมลทางพนธกรรม (radiogenom-
ics) มารวมพจารณาดวยเพอเพมความแมนยำา
มากยงขน
ชนดของโมเดลทใชทำานายโอกาสเกดผลขางเคยง
จากการฉายรงส (NTCP model) ไดแก
1. Dose-volume histogram (DVH)
reduction models ซงแปลงกราฟ DVH ทม
ความซบซอนทงในรปของปรมาณรงส (dose) และ
ปรมาตรของอวยวะทไดรบรงส (volume) ใหเปน
ตวแปรเพยง 1 ตว (single measure) แลวแสดง
ความสมพนธระหวางตวแปรทางรงสนกบโอกาส
เกดผลขางเคยง (dose-response relation-
88 มะเรงววฒน 2562
ship) ในลกษณะ sigmoid curve ดวยสมการ
S-shaped function หลายแบบ เรมแรกในป
ค.ศ. 1985 Lyman และคณะ ใชสมมตฐานของ
การกระจายรงสแบบเนอเดยวกนทวทงอวยวะหรอ
บางสวนของอวยวะ (uniformly irradiated whole
or part of organ) ในการอธบายความสมพนธดง
กลาว[57,58] แตในความเปนจรงแลว แตละสวนของ
อวยวะไดรบปรมาณรงสไมเทากน (non-uniforly
irradiated) ตอมา Kutcher และ Burman จง
เสนอวธ effective volume method เพอแปลง
non-uniform dose-volume histogram ให
เปน uniform dose-volume histogram ซง
คาทไดจะหมายถงปรมาตรอวยวะทไดรบปรมาณ
รงสแบบ uniform แลวเกดผลขางเคยง (NTCP)
เทยบเทากบ non-uniform เรยกวา “effective
volume”[59] จงเรยกรวมกนวา Lyman-Kutcher-
Burman (LKB) model โดยมสมการดงน
โดย หมายถง ปรมาณรงส
แบบ uniform radiation ทไปยงอวยวะนนๆ ใน
ปรมาตร แลวทำาใหเกดผลขางเคยง 50%
หมายถง ปรมาณรงสแบบ
uniform radiation ทไปยงอวยวะนนๆ ทงอวยวะ
แลวทำาใหเกดผลขางเคยง 50%
หมายถง ความชนของกราฟทจด
หมายถง ผลของปรมาตร (volume
effect) ซงเปนตวแสดงความสมพนธระหวาง
กบ ในลกษณะ power law
relationship ดงแสดงในสมการท (3) ซงคา น
จะเขาใกล 1 เมอเปน parallel organ และลดลง
เมอเปน serial organ
หมายถง effective volume โดย
เทากบ irradiated volume ดวยปรมาณรงส
ท ith dose bin และ หมายถง reference
dose ซงเทากบ maximum dose in DVH59
ตวแปรทางรงสอกตวทนยมแปลงการ
กระจายรงสจรง (true dose distribution) ซง
เปน non-uniform ใหเปน uniform DVH ไดแก
generalized equivalent uniform dose หรอ
gEUD ซงหมายถง ปรมาณรงสทเมออวยวะทง
อวยวะไดรบดวยการกระจายทสมำาเสมอ (uni-
formly irradiated to the entire organ) จะให
ผลขางเคยงหรอ NTCP ทเทากบการกระจายรงส
จรง[60,61] โดยมสมการดงน
โดย เทากบ irradiated volume ดวย
ปรมาณรงส ท ith dose bin และ หมายถง
volume effect
นอกจากน เนองจากมความแตกตาง
ของ dose fractionation protocol ซงเปนทร
กนวา fraction size มผลตอ BED ในสมการ LQ
ซง
89มะเรงววฒน 2562
model ดงไดกลาวมาแลวขางตน Tome และคณะ
จงเสนอแนวทางในการแปลง DVH ทม fraction
size ตางๆ กนใหเปนคา fraction-size equiva-
lent dose (FED)[62] ดงสมการ
โดย หมายถง reference fraction
size หรอ dose per fraction อางอง โดยทวไป
ใช 2 เกรย/fraction หรอในกรณทเราตองการ
นำา NTCP model ของสถาบนอนมาประยกต
ใช คา นกจะหมายถง dose per fraction ท
สถาบนนนๆ ใช เชน ในการทำานายโอกาสเกด RILD
ในผปวยมะเรงตบ หากนำา NTCP model
parameters ของ Dawson และคณะ มาใช
ควรตองแปลง dose to normal liver ใหอยใน
รป เนองจากในการศกษาของ
Dawson ผปวยไดรบปรมาณรงส 1.5 เกรยตอครง
และใช ratio for liver tissue=2.0 เกรย
หมายถง total number of fractions
และ หมายถง dose per fracti
หมายถง ratio of the LQ model
parameters ขนอยกบชนดของเนอเยอหรอ
อวยวะทสนใจ
ท ไ ด จ ากสมการ ท 6
หมายถง ของ ith dose bin และเมอนำา
มาคณกบ หรอ volume ใน dose bin นนๆ
ผลรวมทงหมดของทก dose bin จะเทากบ
2. Serial vs. Parallel architecture
model
ใน serial organ เชน ไขสนหลง เสน
ประสาทตา หลอดอาหาร ลำาไส ซงมการทำางาน
แบบตอเนองเชอมโยงกนตงแตตนถงปลาย ผล
ขางเคยงทเกดขนจะขนอยกบปรมาณรงสสงๆ
ทตกอยในอวยวะเหลานน (hot spot) แมวาม
เพยงสวนเลกๆ ไดรบปรมาณรงสในระดบทเปน
อนตรายแตจะทำาใหอวยวะนนเสยการทำางาน
ทงหมด ในทางกลบกน parallel organ เชน ตบ
ปอด ไต ซงแตละสวนมการทำางานแบบเปนอสระ
ตอกน แมวาอวยวะบางสวนไดรบปรมาณรงสสง
ในระดบทเปนอนตรายแตหากยงมปรมาตรของ
อวยวะทปลอดภยมากอยกยงสามารถทำางานได
ตอไป ซงปรมาตรทตำาทสดททำาใหอวยวะนนๆ ยง
คงทำางานไดตามปกตนเรยกวา critical volume
หรอ functional reserve ดงนนจะเหนไดวา
ปรมาตรของอวยวะทไดรบรงสจะมความสำาคญ
ใน parallel organ จงมคา volume effect ( )
มาก หรอประมาณ 1 ใน LKB model ซงเมอ
แทนคาในสมการท (5) จะทำาใหคา gEUD เทากบ
mean dose จากภาพท 3 จะเหนวาเมอ ( ) สงๆ
(parallel organ) คา gEUD จะไดรบอทธพลจาก
ทงปรมาณรงสและปรมาตรของอวยวะทไดรบรงส
ในทกๆ ระดบของปรมาณรงส แตเมอ ลดลง
เรอยๆ (serial organ) คา gEUD จะไดรบอทธพล
จากปรมาณรงสสงๆ เทานน[40,63]
Jackson และคณะ อธบายความสมพนธ
ระหวางปรมาณรงสกบโอกาสเกดความเสยหายตอ
อวยวะโดยใชสมการของ parallel-architecture
90 มะเรงววฒน 2562
NTCP model ซงประกอบดวยตวแปรหลก 4
ตวแปร ดงน[63,64]
โดย หมายถง fraction of organ
damaged by the treatment และ หมาย
ถง cumulative distribution of functional
reserves in the patient population
และ หมายถง irradiated partial
volume และ mean value of functional
reserve ตามลำาดบ
หมายถง ความกวาง (width) ของ
functional reserve distribution
โอกาสเกดความเสยหายในแตละ FSU
เมอไดรบปรมาณรงส เกรย เทากบ P(d) ซงเมอ
ใช Logit model ในการแสดงความสมพนธของ
ภาพท 3 The volume-effect parameters[40]
dose-response ในลกษณะ sigmoid curve จะ
ไดเปน
โดย หมายถง ปรมาณรงสททำาใหเกด
ความเสยหายตอ 50% ของ FSUs และ หมาย
ถง ความชนของกราฟ
จากสมการท 9 เราสามารถหาโอกาสเกด
ความเสยหายของ FSUs ในแตละ dose bin จาก
differential DVH ได ซงผลรวมของคานหมาย
ถงโอกาสเกดความเสยหายตอทงอวยวะ หรอ
(fraction of organ damaged by the treat-
ment) คอ
โดย เทากบ fraction volume ทได
รบปรมาณรงส เกรย ท ith dose bin
91มะเรงววฒน 2562
ดงนนสมการท 8 อาจเขยนไดเปน
ตวอยางของ LKB และ paral lel
architecture model ในการทำานายโอกาสเกด
ผลขางเคยงทตบจากการฉายรงสในผปวยมะเรง
ตบ หรอ RILD ในการศกษาตางๆ มคา param-
eter แตกตางกนดงแสดงในตารางท 1[64-69] ซง
ในการคดเลอก parameter ทเหมาะสมมาใชก
ควรมการตรวจสอบความเทยงตรงกอน เพราะ
กลมประชากรและแนวทางการรกษามความแตก
ตางกนออกไปในแตละสถาบน เชน การศกษาของ
Dawson และคณะท University of Michigan
ทำาในผปวยมะเรงตบและทอนำาดในตบ (primary
liver cancer) และมะเรงทแพรกระจายมาทตบ
(liver metastases) โดยใหรงสเอกซ 1.5 เกรย
b.i.d. (วนละสองครง) รวม 33-66 เกรย (mean
dose=48 เกรย) รวมกบ concurrent hepatic
arterial chemotherapy (bromodeoxyuridine
and fluorodeoxyuridine)[65] สวน Cheng และ
คณะ ศกษาในผปวยโรคมะเรงตบ (hepatocel-
lular carcinoma) โดยใหรงสเอกซ 1.8-3 เกรย
เปนจำานวน 33-66 เกรย (mean dose=49.9
เกรย)[66] เปนตน นอกจากน ขอควรคำานงถงใน
การใชโมเดลลกษณะนคอ เปนโมเดลทพฒนาขน
โดยใช dosimetric variables เทานน ยงขาดการ
พจารณาองคประกอบทางคลนกรวมดวย อยางไร
กด มความพยายามในการพฒนาโมเดลทจำาเพาะ
เจาะจงโดยแบบผปวยเปนกลมยอยตามปจจย
ชวภาพ (subgroup stratification) เชน ในการ
ศกษาของ Cheng และคณะ ในผปวยมะเรงตบ
(hepatocellular carcinoma) จำานวน 89 ราย
โดยพบวาเมอแบงผปวยออกเปนกลมยอยตาม
ภาวะตบแขงและการตดเชอไวรสตบอกเสบ จะได
model parameter ทแตกตางกน[66] เชนเดยวกบ
การศกษาของ Kobashi และคณะ ในผปวยมะเรง
ตบและทอนำาดในตบจำานวน 239 ราย (article
submitted for publication)
3. Multivariable NTCP model
ในทางปฏบต เรามกใชตวแปรทางรงสตวใดตวหนง
ในการประเมนและวางแผนการรกษา (treatment
planning) เพอไมใหเกดผลขางเคยงทเปนอนตราย
แกผปวย ซงตวแปรนมกเปน single DVH cut-
point เชน จาก Quantitative Analyses of Nor-
mal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC)
recommendation มกกำาหนดคา V20 (ปรมาตร
ของเนอปอดปกตทไดรบปรมาณรงสมากกวาหรอ
เทากบ 20 เกรย) ไมเกน 30% เพอไมใหเกดภาวะ
ปอดอกเสบจากรงส (radiation-induced pneu-
monitis) กำาหนด mean dose ของตอมนำาลาย ไม
เกน 25 เกรย สำาหรบ bilateral parotid glands
และไมเกน 20 เกรย สำาหรบ unilateral parotid
gland เพอปองกนภาวะนำาลายแหง (xerostomia)
และ mean dose ของ normal liver ไมเกน 30-
32 เกรย เพอหลกเลยงภาวะตบอกเสบจากรงส
(radiation-induced liver disease) เปนตน[40]
แตอยางไรกด การใชตวแปรเพยงตวเดยวอาจม
ความคลาดเคลอนเนองจากปจจยดานตวผปวย
และตวโรคทมความหลากหลายทางกายภาพและ
ชวภาพ ทำาใหผลการรกษาไมเหมอนกน เชน ผ
ปวยโรคมะเรงตบทมภาวะตบอกเสบรวมดวยมกม
radiosensitivity สงกวาทำาใหมโอกาสเกดผลขาง
92 มะเรงววฒน 2562
ตารา
งท 1
การ
ศกษา
Lym
an-K
utch
er-B
urm
an a
nd p
aral
lel-a
rchi
tect
ure
mod
els ส
ำาหรบ
ทำานา
ยโอก
าสเก
ด ra
diat
ion-
indu
ced
liver
dise
ase
Lym
an-K
utch
er-B
urm
an (L
KB) m
odel
Stud
yNo
. of
ptSu
bgro
up (n
)Pa
ram
eter
s
(No.
of
RILD
)TD
50 (เ
กรย)
mn
fNo
te
Daw
son[6
5]20
3 (1
9)En
tire
grou
p (2
03)
43.3
(41.
9-52
.8)
0.18
(0.1
4-0.
24)
1.1
(0.8
8-1.
6)-
95%
CI
Prim
ary
liver
can
cer (
84)
39.8
(38.
8-41
.1)
0.12
(0.0
7-0.
25)
0.97
(0.6
9-2.
3)-
95%
CI
Chen
g[66]
89 (1
7)W
hole
(89)
49.4
(42-
60.5
)0.
39 (0
.28-
0.58
)0.
35 (0
.20-
0.58
)-
95%
CI
HBV
carri
ers
(65)
50 (4
2-62
)0.
4 (0
.27-
0.73
)0.
26 (0
.1-0
.48)
-95
%CI
HBV-
nonc
arrie
rs (2
4)46
.1 (1
5->7
0)0.
31 (0
.18-
0.60
)0.
86 (0
.33-
>2)
-95
%CI
Child
Pug
h-A
(68)
48.9
(42-
59)
0.3
(0.2
2-0.
45)
0.35
(0.2
1-0.
58)
-95
%CI
Child
Pug
h-B
(21)
38.7
(33.
9-45
.1)
0.22
(0.1
0-1.
52)
0.23
(0.1
4-0.
36)
-95
%CI
HBV+
Child
Pug
h-A
(51)
47.4
(42-
57.2
)0.
3 (0
.20-
0.52
)0.
3 (0
.17-
0.50
)-
95%
CI
Xu[6
7]10
9 (1
7)Ch
ild P
ugh-
A (9
3)40
.50.
281.
1
Child
Pug
h-B
(16)
230.
430.
7
Tai[6
8]41
4 (5
7)Ch
ild P
ugh-
A (3
36)
40.3
±8.
40.
36 ±
0.09
1*0.
156±
0.07
4S.
D.
Child
Pug
h-B
(78)
23.9
±5.
30.
41 ±
0.15
1*0
±0.0
4S.
D.
Para
llel a
rchi
tect
ure
mod
el
Stud
yNo
. of
ptSu
bgro
up (n
)Pa
ram
eter
s
(No.
of
RILD
)No
te
Jack
son[6
9]93
(10)
-0.
497
±0.0
430.
047
±0.0
2741
.62
±33.
51.
95 ±
0.77
68%
CI
Chen
g[64]
151
(25)
Entir
e gr
oup
(151
)0.
54 (0
.51-
0.58
)0.
14 (0
.11-
0.16
)50
(24-
110)
0.18
(0.1
1-0.
27)
95%
CI
HBV
carri
ers
(76)
0.53
(0.5
1-0.
55)
0.07
3 (0
.05-
0.15
)50
(0->
100)
4.56
x10-
7 (<
0-0.
06)
95%
CI
HBV-
nonc
arrie
rs (7
5)0.
59 (0
.52-
0.63
)0.
12 (0
.08-
0.13
)25
(21-
29)
59.8
(1->
100)
95%
CI
RILD
=Rad
iatio
n-in
duce
d liv
er d
iseas
e; H
BV=H
epat
itis
B; S
.E.=
stan
dard
erro
r; S.
D.=s
tand
ard
devi
atio
n; C
I=co
nfide
nce
inte
rval
=w
hole
live
r dos
e as
socia
ted
with
50%
pro
babi
lity
of R
ILD;
m=s
teep
ness
of t
he d
ose-
resp
onse
at
; n=v
olum
e ef
fect
; f=fi
tting
par
amet
er fo
r fra
ctio
n siz
e co
rrect
ion;
=m
ean
func
tiona
l res
erve
; =w
idth
of t
he fu
nctio
nal r
eser
ve d
istrib
utio
n;
=dos
e at
whi
ch 5
0% o
f sub
units
are
dam
age;
=s
lope
par
amet
er
93มะเรงววฒน 2562
เคยงมากกวาแมคา mean dose จาก treatment
plan เทากน[66] รวมทงปจจยดานเทคโนโลยใน
การวางแผนการรกษา ทสามารถ optimization
ใหอวยวะใดอวยวะหนงไดรบปรมาณรงสไมเกน
dose constraint ทกำาหนดไว ซงอาจทำาใหอวยวะ
อนทไมไดสนใจไดรบปรมาณรงสมากเกนไปจนเกด
ผลขางเคยงทไมคาดคดได ดงนน ในการทำานายผล
และวางแผนการรกษานนจงควรพจารณาปจจย
หลายๆปจจย ไมใชเพยงปจจยเดยว
ในป ค.ศ. 2006 El naqa และคณะ ไดนำา
แนวคดของการใช “เหมองขอมล” (data mining)
และเทคโนโลยคอมพวเตอรดาน machine learn-
ing มาพฒนาโมเดลในการทำานายโอกาสเกดผล
ขางเคยงจากรงส โดยวเคราะหขอมลผปวยเพอ
หาปจจยทงหมดทอาจทำาใหเกดผลขางเคยง ทง
patient-, disease-based prognostic factors
และ dose-based metrics มาสรางโมเดล แลว
เลอกโมเดลททำานายโอกาสเกดผลขางเคยงไดด
ทสด ดวยวธการทางสถต information theory
และ data resampling approach เชน boot-
strap และ cross-validation methods โดยใช
สมการ logistic regression[70] ดงน
โดย เปนคาคงท และ โดย เปน
คา regression coefficients สำาหรบ covariate
ท ith
ในปจจบน multivariable NTCP
model ชนดนไดรบความนยมและมการนำามา
ประยกตใชรวมกบวธ model-based approach
ในการคดเลอกผปวยทเหมาะสมแกการรกษาดวย
อนภาคโปรตอน[39,50] อยางไรกด ขอควรพจารณา
ทสำาคญของการพฒนาและประยกตใชโมเดลชนด
นคอการเกบขอมลอยางครบถวนในลกษณะ pro-
spective study และการตรวจสอบความเทยงตรง
ของโมเดลดวย clinical/external validation
ดวยเหตผลดงไดกลาวมาแลวขางตน
ตารางท 2 แสดงตวอยางของ multivari-
able NTCP models สำาหรบผลขางเคยงทางรงส
ตางๆ[42,43,71-77]
สรป
ในการคดเลอกผปวยเขารบการรกษาดวย
อนภาคโปรตอนซงมขอจำากดดานทรพยากรและ
คาใชจายทสงเมอเทยบกบรงสเอกซ ควรคำานง
ถงปจจยทางกายภาพและชวภาพของรงสแตละ
ชนด เทคนคการฉายรงส ความพรอมของเครอง
มอและบคลากรในแตละสถาบน รวมถงปจจย
ดานผปวยและโรคมะเรง ประกอบกบประโยชน
ทางคลนก ทงในแงของโอกาสควบคมโรคเพมขน
และโอกาสเกดผลขางเคยงทลดลง และปจจยทาง
เศรษฐสงคม วธ NTCP model-based approach
ทกลาวถงในบทความนเปนทางเลอกหนงทใชใน
การพจารณาผปวยทเหมาะสมกบการรกษาดวย
อนภาคโปรตอน โดยกำาหนด ∆NTCP threshold
ทเหมาะสม อยางไรกด เนองจาก NTCP model
พฒนาจากขอมลผปวยเพยงกลมหนงกลมใด อาจ
มความถกตองเทยงตรงลดลงเมอนำามาใชในกลม
ประชากรอนเนองจากปจจยทางกายภาพและ
ชวภาพทแตกตางกน เชน เชอชาต ปจจยของตวผ
94 มะเรงววฒน 2562
ตารา
งท 2
ตวอ
ยางข
อง m
ultiv
aria
ble
NTCP
mod
els
Stud
yPa
tient
s O
utco
me
AUC
(95%
CI)
(no.
of p
t)
Beet
z[42]
HNC
(167
)
3D-C
RT
EORT
C Q
LQ: x
eros
tom
ia a
t 6 m
onth
s=
-5.2
7 +
(mea
n do
se p
arot
id gl
and
x 0.0
66) +
(age
x 0.
050)
+ (b
asel
ine
xero
stom
ia s
core
x 0
.916
)
0.82
(0.7
6-0.
89)
EORT
C Q
LQ: s
ticky
sal
iva
at 6
mon
ths
= -1
0.70
+ (m
ean
dose
subm
andi
bula
r gla
nds x
0.0
91) +
(age
x 0.
107)
+
(bas
elin
e st
icky s
aliva
scor
e x 1
.218
) + (m
ean
dose
subl
ingu
al gl
ands
x -0
.041
)
0.84
(0.7
8-0.
90)
Beet
z[43]
HNC
(178
)
IMRT
EORT
C Q
LQ: x
eros
tom
ia a
t 6 m
onth
s =
-1.4
43 +
(mea
n do
se c
ontra
late
ral p
arot
id gl
and
x 0.0
47) +
(bas
elin
e
xero
stom
ia s
core
x 0
.720
)
0.68
(0.6
0-0.
76)
EORT
C Q
LQ: s
ticky
sal
iva
at 6
mon
ths
= -3
.243
+ (m
ean
dose
con
trala
tera
l sub
man
dibu
lar g
land
x 0
.075
) +
(mea
n do
se s
ublin
gual
gla
nds
x -0
.060
) + (m
ean
dose
sof
t pal
ate
x 0.
026)
0.70
(0.6
1-0.
78)
Chris
tiane
n[71]
HNC
(354
)Gr
ade
2-4
RTO
G la
te s
wal
low
ing
dysf
unct
ion
= -6
.09
+ (m
ean
dose
supe
rior P
CM x
0.0
57) +
(mea
n do
se su
prag
lot-
tic la
rynx
x 0
.037
)
0.80
(0/7
5-0.
85)
EORT
C Q
LQ: P
robl
ems
with
sw
allo
win
g
liqui
ds
= -5
.98
+ (m
ean
dose
sup
ragl
ottic
lary
nx x
0.0
74) +
(rad
iatio
n te
ch-
niqu
e x
-1.2
09)
0.75
(0.6
8-0.
83)
EORT
C Q
LQ: P
robl
ems
with
sw
allo
win
g so
ft
food
= -5
.83
+ (m
ean
dose
mid
dle
PCM
x 0
.061
) + (a
ge x
1.2
03) +
(tum
or
site
x 1.
122)
+ (r
adia
tion
tech
niqu
e x
-0.9
12)
0.79
(0.7
2-0.
86)
EORT
C Q
LQ: P
robl
ems
with
sw
allo
win
g so
lid
food
= -6
.89
+ (m
ean
dose
sup
erio
r PCM
x 0
.049
) + +
(mea
n do
se s
upra
-
glot
tic la
rynx
x 0
.048
) + (a
ge x
0.7
95)
0.77
(0.7
0-0.
84)
EORT
C Q
LQ: P
robl
ems
with
cho
king
whe
n
swal
low
ing
= -7
.07
+ (V
60 E
IM x
0.0
20) +
(mea
n do
se s
upra
glot
tic la
rynx
x 0
.066
)0.
77
(0.6
7-0.
86)
Wop
ken[7
2]HN
C (3
55)
Tube
feed
ing
depe
nden
ce a
t 6 m
onth
s=
-11.
70 +
(adv
ance
d T-
stag
e x
0.43
) + (m
oder
ate
wei
ght l
oss
x 0.
95)
+ (se
vere
wei
ght l
oss x
1.6
3) +
(acc
eler
ated
radi
othe
rapy
x 1
.20)
+ (c
hem
o-
radi
atio
n x
1.91
) +
(radi
othe
rapy
plu
s ce
tuxim
ab x
0.5
6) +
(m
ean
dose
supe
rior P
CM x
0.0
71) +
(mea
n do
se in
ferio
r PCM
x 0
.034
) + (m
ean
dose
cont
rala
tera
l par
otid
x 0.
006)
+ (m
ean
dose
crico
phar
ynge
al m
uscl
e x 0
.023
)
0.88
in w
hich
95มะเรงววฒน 2562
Stud
yPa
tient
s O
utco
me
AUC
(95%
CI)
(no.
of p
t)
Boom
sma[7
3]HN
C (1
05)
Radi
atio
n-in
duce
d hy
poth
yroi
dism
= 0
.011
+ (m
ean
dose
thyr
oid
glan
d x
0.06
2) +
(thy
roid
gla
nd v
olum
e
x -0
.19)
0.85
(0.7
8-0.
92)
Cella
[74]
HL (5
3)Ra
diat
ion-
indu
ced
hypo
thyr
oidi
smM
odel
1: S
(x) =
-1.8
3 +
(gen
der x
-2.3
2) +
(V30 th
yroi
d gl
and
(%) x
0.0
38)
0.87
(0/7
9-0.
95)
Mod
el 2
: S(x
) = 1
.94
+ (g
ende
r x -2
.21)
+ (V
30 th
yroi
d gl
and
(cc)
x 0
.26)
+
(thyr
oid
volu
me
(cc)
x -0
.27)
0.87
(0.7
5-0.
95)
Ronj
om[7
5]HN
C (2
03)
Radi
atio
n-in
duce
d hy
poth
yroi
dism
= -2
.019
+ (m
ean
dose
thyr
oid
glan
d x
0.08
) + (t
hyro
id v
olum
e (c
c)
x -0
.189
)
NA
Luo[7
6]NP
C (1
74)
Radi
atio
n-in
duce
d hy
poth
yroi
dism
= -2
.695
+ (g
ende
r x 1
.28)
+ (V
50 t
hyro
id g
land
(%) x
0.0
5) +
(Dm
ax
pitu
itary
gla
nd x
-0.0
26)
0.79
(0.7
3-0.
85)
Kind
ts[7
7]BC
(99)
Unfa
vora
ble
aest
hetic
out
com
e =
-2.6
8 +
(V55 b
reas
t x 0
.057
) + (s
erom
a x
1.55
) + (A
LND
x 1.
20)
0.75
(0.6
4-0.
85)
AUC=
area
und
er t
he r
ecei
ver
oper
atin
g ch
arac
teris
tic c
urve
; 95
%CI
=95%
con
fiden
ce i
nter
val;
NSCL
C=no
n-sm
all
cell
lung
car
cino
ma;
HN=
head
-and
-nec
k;
HL=H
odgk
in’s
lym
phom
a; N
PC=n
asop
hary
ngea
l car
cinom
a; B
C=br
east
can
cer;
3D-C
RT=t
hree
-dim
ensio
n co
nfor
mal
radi
othe
rapy
; IMRT
=int
ensit
y m
odul
ated
radi
othe
rapy
;
CTC=
Com
mon
Tox
icity
Crit
eria
; EO
RTC
QLQ
= Eu
rope
an O
rgan
izatio
n fo
r Re
sear
ch a
nd T
reat
men
t of
Can
cer
Qua
lity
of L
ife Q
uest
ionn
aire
; RTO
G=Ra
diat
ion
Ther
apy
Onc
olo
เกรย
Gro
up; P
CM=p
hary
ngea
l con
stric
tor m
uscl
es; V
x =vo
lum
e of
org
an re
ceiv
ing
≥x เก
รย; E
IM=e
soph
agea
l inl
et m
uscl
e; A
LND=
axill
ary
lym
phad
enec
tom
y
ตารา
งท 2
(ตอ)
ตวอ
ยางข
อง m
ultiv
aria
ble
NTCP
mod
els
96 มะเรงววฒน 2562
ปวยเองและตวโรค ลกษณะและธรรมชาตของ
โรค สาเหตของโรค เชน โรคมะเรงหลงโพรงจมก
(nasopharyngeal carcinoma) พบไดบอยในชาว
เอเชยมากกวายโรปและสมพนธกบ Ebstein-Bar
virus (EBV) โรคมะเรงตบในผปวยชาวไทยมกเกด
จากการตดเชอ Hepatitis B virus แตในผปวยชาว
ญปนมกสมพนธกบการตดเชอ Hepatitis C virus
และการดมแอลกอฮอล เปนตน รวมทงปจจยดาน
การรกษาทแตกตางกน เชน เทคนคในการฉาย
รงส ปรมาณรงสทกำาหนดในแตละสถาบน และ
ยาเคมบำาบดหรอการรกษาอนๆ ทไดรบรวมดวย
ดงนนจงมความจำาเปนตองพฒนา NTCP model
สำาหรบผปวยชาวไทยเอง เพอใหสามารถทำานาย
ความนาจะเปนไดอยางถกตองทสด และเปนไป
ตามบรบทของประเทศไทย นอกจากน ยงสามารถ
ประยกตใชโมเดลเหลานในการวางแนวทางการ
รกษาดวยอนภาคโปรตอน (proton therapy
regimen) ทสามารถลดผลขางเคยงโดยคงปรมาณ
รงสไปยงกอนมะเรงไดเทาเดม (minimize NTCP
while maintain same TCP) และ regimen ท
เพมโอกาสการควบคมโรคแตไมเพมผลขางเคยง
(maximize TCP while maintain same NTCP)
เอกสารอางอง
1. Paganetti H, Niemierko A, Ancukie-
wicz M, Gerweck LE, Goitein M,
Loeffler JS, et al. Relative biological
effectiveness (RBE) values for proton
beam therapy. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2002;53:407-21.
2. Gerweck L PH. Radiobioloเกรย of
Charged Particles. In: Delaney TF
KH e, editor. Philadelphia, PA, USA:
Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
3. Cheng CW, Das IJ, Srivastava SP,
Zhao L, Wolanski M, Simmons J,
et al. Dosimetric comparison
between proton and photon beams
in the moving gap region in cranio-
spinal irradiation (CSI). Acta Oncol.
2013;52:553-60.
4. Merchant TE. Proton beam therapy
in pediatric oncoloเกรย. Cancer J.
2009;15:298-305.
5. Eaton BR, Esiashvili N, Kim S,
Patterson B, Weyman EA, Thornton
LT, et al. Endocrine outcomes with
proton and photon radiotherapy
for standard risk medulloblastoma.
Neuro Oncol. 2016;18:881-7.
6. Yock TI, Yeap BY, Ebb DH, Weyman
E, Eaton BR, Sherry NA, et al. Long-
term toxic effects of proton radio
therapy for paediatric medulloblas-
toma: a phase 2 single-arm study.
Lancet Oncol. 2016;17:287-98.
97มะเรงววฒน 2562
7. Pulsifer MB, Sethi RV, Kuhlthau KA,
MacDonald SM, Tarbell NJ, Yock
TI. Early Cognitive Outcomes Follow-
ing Proton Radiation in Pediatric
Patients With Brain and Central
Nervous System Tumors. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2015;93:400-7.
8. Yock TI, Bhat S, Szymonifka J, Yeap BY,
Delahaye J, Donaldson SS, et al.
Quality of life outcomes in proton
and photon treated pediatric brain
tumor survivors. Radiother Oncol.
2014;113:89-94.
9. Bavle A, Tewari S, Sisson A, Chin-
tagumpala M, Anderson M, Paulino
AC. Meta-analysis of the incidence
and patterns of second neoplasms
after photon craniospinal irradia-
tion in children with medulloblas-
toma. Pediatr Blood Cancer. 2018;65:
e27095.
10. Sethi RV, Shih HA, Yeap BY, Mouw
KW, Petersen R, Kim DY, et al.
Second nonocular tumors among
survivors of retinoblastoma treated
with contemporary photon and
proton radiotherapy. Cancer. 2014;
120:126-33.
11. Weber DC, Badiyan S, Malyapa R,
Albertini F, Bolsi A, Lomax AJ, et al.
Long-term outcomes and prognostic
factors of skull-base chondrosarcoma
patients treated with pencil-beam
scanning proton therapy at the
Paul Scherrer Institute. Neuro Oncol.
2016;18:236-43.
12. Weber DC, Malyapa R, Albertini F,
Bolsi A, Kliebsch U, Walser M, et al.
Long term outcomes of patients
with skull-base low-grade chondro-
sarcoma and chordoma patients
treated with pencil beam scanning
proton therapy. Radiother Oncol.
2016;120:169-74.
13. Feuvret L, Bracci S, Calugaru V, Bolle
S, Mammar H, De Marzi L, et al.
Efficacy and Safety of Adjuvant
Proton Therapy Combined With
Surgery for Chondrosarcoma of the
Skull Base: A Retrospective, Popula-
tion-Based Study. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2016;95:312-21.
14. Zhou J, Yang B, Wang X, Jing Z.
Comparison of the Effectiveness of
Radiotherapy with Photons and
Particles for Chordoma After Surgery:
A Meta-Analysis. World neurosurg.
2018;117:46-53.
98 มะเรงววฒน 2562
15. Vlachogiannis P, Gudjonsson O,
Montelius A, Grusell E, Isacsson
U, Nilsson K, et al. Hypofractionated
high-ener เกรย proton-beam irradia-
tion is an alternative treatment for
WHO grade I meningiomas. Acta
neurochir. 2017;159:2391-400.
16. Wilkinson B, Morgan H, Gondi V,
Larson GL, Hartsell WF, Laramore
GE, et al. Low Levels of Acute Toxicity
Associated With Proton Therapy for
Low-Grade Glioma: A Proton Collabo-
rative Group Study. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2016;96:E135.
17. Patel SH, Wang Z, Wong WW, Murad
MH, Buckey CR, Mohammed K, et al.
Charged particle therapy versus
photon therapy for paranasal sinus
Qand nasal cavity malignant diseases:
a systematic review and meta-
analysis. Lancet Oncol. 2014;15:
1027-38.
18. Frank SJ, Cox JD, Gillin M, Mohan R,
Garden AS, Rosenthal DI, et al.
Multifield optimization intensity
modulated proton therapy for
head and neck tumors: a translation
to practice. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2014;89:846-53.
19. Lewis GD, Holliday EB, Kocak-Uzel
E, Hernandez M, Garden AS,
Rosenthal DI, et al. Intensity-
modulated proton therapy for
nasopharyngeal carcinoma: De-
creased radiation dose to normal
structures and encouraging clinical
outcomes. Head Neck. 2016;38
Suppl 1:e1886-95.
20. Barten DL, Tol JP, Dahele M, Slotman
BJ, Verbakel WF. Comparison of
organ-at-risk sparing and plan
robustness for spot-scanning proton
therapy and volumetric modulated
arc photon therapy in head-and-
neck cancer. Med Phys. 2015;42:
6589-98.
21. National Comprehensive Cancer
Network (NCCN). Head and neck
cancers [December 19, 2018].
Available from: https://www.nccn.
org/professionals/physician_gls/pdf/
head-and-neck.pdf.
22. Qi WX, Fu S, Zhang Q, Guo XM.
Charged particle therapy versus
photon therapy for patients with
hepatocellular carc inoma: a
systematic review and meta-analysis.
Radiother Oncol. 2015;114:289-95.
99มะเรงววฒน 2562
23. Granovetter M. Proton radiotherapy
for primary liver cancers. Lancet
Oncol. 2016;17:e49.
24. Hong TS, Wo JY, Yeap BY, Ben-Josef
E, McDonnell EI, Blaszkowsky LS,
et al. Multi-Institutional Phase II
Study of High-Dose Hypofrac-
tionated Proton Beam Therapy
in Pat ients Wi th Local i zed ,
Unresectable Hepatocellular Carci-
noma and Intrahepatic Cholangio-
carcinoma. J Clin. 2016;34:460-8.
25. Kimura K, Nakamura T, Ono T, Azami
Y, Suzuki M, Wada H, et al. Clinical
results of proton beam therapy for
hepatocellular carcinoma over 5 cm.
Hepatol Res. 2017;47:1368-74.
26. Bush DA, Smith JC, Slater JD, Volk
ML, Reeves ME, Cheng J, et al.
Randomized Clinical Trial Comparing
Proton Beam Radiation Therapy
with Transarterial Chemoemboliza-
tion for Hepatocellular Carcinoma:
Results of an Interim Analysis. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2016;95:
477-82.
27. Lee SU, Park JW, Kim TH, Kim YJ,
Woo SM, Koh YH, et al. Effectiveness
and safety of proton beam therapy
for advanced hepatocellular carci-
noma with portal vein tumor
thrombosis. Strahlenther Onkol.
2014;190:806-14.
28. Mondlane G, Gubanski M, Lind PA,
Henry T, Ureba A, Siegbahn A.
Dosimetric Comparison of Plans for
Photon- or Proton-Beam Based
Radiosurgery of Liver Metastases. Int
J Part Ther. 2016;3:277-84.
29. Hirano Y, Onozawa M, Hojo H, Motegi
A, Zenda S, Hotta K, et al. Dosimetric
comparison between proton beam
therapy and photon radiation therapy
for locally advanced esophageal
squamous cell carcinoma. Radiat
Oncol. 2018;13:23.
30. Shiraishi Y, Xu C, Yang J, Komaki R,
Lin SH. Dosimetric comparison to the
heart and cardiac substructure in
a large cohort of esophageal cancer
patients treated with proton beam
therapy or Intensity-modulated
radiation therapy. Radiother Oncol.
2017;125:48-54.
31. Prayongrat A, Xu C, Li H, Lin SH.
Clinical outcomes of intensity
modulated proton therapy and
concurrent chemotherapy in esoph
100 มะเรงววฒน 2562
ageal carcinoma: a single institu-
tional experience. Adv Radiat Oncol.
2017;2:301-7.
32. Thompson RF, Mayekar SU, Zhai H,
Both S, Apisarnthanarax S, Metz JM,
et al. A dosimetric comparison of
proton and photon therapy in
unresectable cancers of the head of
pancreas. Med Phys. 2014;41:081711.
33. Wu CT, Motegi A, Motegi K, Hotta K,
Kohno R, Tachibana H, et al.
Dosimetric comparison between
proton beam therapy and photon
radiat ion therapy for locally
advanced non-small cell lung cancer.
Jpn J Clin Oncol. 2016. [Epub ahead
of print]
34. Shirato H, Le QT, Kobashi K,
Prayongrat A, Takao S, Shimizu S,
et al. Selection of external beam
radiotherapy approaches for precise
and accurate cancer treatment. J
Radiat Res. 2018;59:i2-i10.
35. Baumann M, Krause M, Overgaard
J, Debus J, Bentzen SM, Daartz J,
et al. Radiation oncolo เกรย in the
era of precision medicine. Nat Rev
Cancer. 2016;16:234-49.
36. Rosenstein BS. Radiogenomics:
Identification of Genomic Predictors
for Radiation Toxicity. Semin Radiat
Oncol. 2017;27:300-9.
37. Wu J, Tha KK, Xing L, Li R. Radiomics
and radiogenomics for precision
radiotherapy. J Radiat Res. 2018;59:
i25-i31.
38. Prayongrat A, Umegaki K, van der
Schaaf A, Koong AC, Lin SH, Whitaker
T, et al. Present developments in
reaching an international consensus
for a model-based approach to
particle beam therapy. J Radiat Res.
2018;59:i72-i6.
39. Langendijk JA, Lambin P, De
Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij
M. Selection of patients for radio-
therapy with protons aiming at
reduction of side effects: the model-
based approach. Radiother Oncol.
2013;107:267-73.
40. Marks LB, Yorke ED, Jackson A, Ten
Haken RK, Constine LS, Eisbruch A,
et al. Use of normal tissue complica-
tion probability models in the clinic.
Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2010;76:S10-S9.
41. Dehing-Oberije C, De Ruysscher D,
Pe t i t S , Van Mee rbeeck J ,
101มะเรงววฒน 2562
Vandecasteele K, De Neve W, et al.
Development, external validation
and clinical usefulness of a practical
prediction model for radiation-
induced dysphagia in lung cancer
patients. Radiother Oncol. 2010;
97:455-61.
42. Beetz I, Schilstra C, Burlage FR,
Koken PW, Doornaert P, Bijl HP,
et al. Development of NTCP models
for head and neck cancer patients
treated with three-dimensional
conformal rad iotherapy fo r
xerostomia and sticky saliva: the role
of dosimetric and clinical factors.
Radiother Oncol. 2012;105:86-93.
43. Beetz I, Schilstra C, van der Schaaf
A, van den Heuvel ER, Doornaert
P, van Luijk P, et al. NTCP models
for patient-rated xerostomia and
sticky saliva after treatment with
intensity modulated radiotherapy
for head and neck cancer: the role
of dosimetric and clinical factors.
Radiother Oncol. 2012;105:101-6.
44. Blanchard P, Wong AJ, Gunn GB,
Garden AS, Mohamed ASR, Rosenthal
DI, et al. Toward a model-based
patient selection strate เกรย for
proton therapy: External validation
of photon-derived normal tissue
complication probability models in
a head and neck proton therapy
cohort. Radiother Oncol. 2016;
121:381-6.
45. Chaikh A, Calugaru V. Impact of the
NTCP modeling on medical decision
to select eligible patient for proton
therapy: the usefulness of EUD as
an indicator to rank modern photon
vs proton treatment plans. Int J
Radiat Biol. 2018;94:789-97.
46. Beetz I, Schilstra C, van Luijk P, Chris-
tianen ME, Doornaert P, Bijl HP, et al.
External validation of three dimen-
sional conformal radiotherapy based
NTCP models for patient-rated
xerostomia and sticky saliva among
patients treated with intensity
modulated radiotherapy. Radiother
Oncol. 2012;105:94-100.
47. Grau C. The model-based approach
to clinical studies in particle radio-
therapy--a new concept in evidence
based radiation oncolo เกรย?
Radiother Oncol. 2013;107:265-6.
48. Schneider U, Sumila M, Robotka J.
S i te - spec i fic dose - response
102 มะเรงววฒน 2562
relationships for cancer induction
from the combined Japanese
A-bomb and Hodgkin cohorts for
doses relevant to radiotherapy.
Theor Biol Med Model. 2011;8:27.
49. Tamura M, Sakurai H, Mizumoto M,
Kamizawa S, Murayama S, Yamashita
H, et al. Lifetime attributable risk
of radiation-induced secondary
cancer from proton beam therapy
compared with that of intensity-
modulated X-ray therapy in randomly
sampled pediatric cancer patients.
J Radiat Res. 2017;58:363-71.
50. Jakobi A, Bandurska-Luque A,
Stutzer K, Haase R, Lock S, Wack LJ,
et al. Identification of Patient
Benefit From Proton Therapy for
Advanced Head and Neck Cancer
Patients Based on Individual and
Subgroup Normal Tissue Complica-
tion Probability Analysis. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2015;92:1165-74.
51. Jakobi A, Stutzer K, Bandurska-Luque
A, Lock S, Haase R, Wack LJ, et al.
NTCP reduction for advanced head
and neck cancer patients using
proton therapy for complete or
sequent ia l boost t reatment
versus photon therapy. Acta Oncol.
2015;54:1658-64.
52. Toramatsu C, Katoh N, Shimizu S,
Nihongi H, Matsuura T, Takao S, et al.
What is the appropriate size criterion
for proton radiotherapy for hepato-
cellular carcinoma? A dosimetric
comparison of spot-scanning proton
therapy versus intensity-modu-
lated radiation therapy. Radiat
Oncol. 2013;8:48.
53. Kobashi K, Prayongrat A, Kimoto T,
Toramatsu C, Dekura Y, Katoh N,
et al. Assessing the uncertainty in a
normal tissue complication proba-
bility difference (NTCP): radiation-
induced liver disease (RILD) in liver
tumour patients treated with
proton vs X-ray therapy. J Radiat
Res. 2018;59:i50-i7.
54. Dawson LA. Protons or photons for
hepatocellular carcinoma? Let’s
move forward together. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2009;74:661-3.
55. Mee T, Kirkby NF, Kirkby KJ.
Mathematical Modelling for Patient
Selection in Proton Therapy. Clin
Oncol. 2018;30:299-306.
103มะเรงววฒน 2562
56. Widder J, van der Schaaf A, Lambin
P, Marijnen CA, Pignol JP, Rasch CR,
et al. The Quest for Evidence for
Proton Therapy: Model-Based
Approach and Precision Medicine.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;
95:30-6.
57. Lyman JT. Complication prob-
ability as assessed from dose-volume
histograms. Radiat Res Supplement.
1985;8:S13-9.
58. Lyman JT, Wolbarst AB. Optimization
of radiation therapy, III: A method
of assessing complication probabili-
ties from dose-volume histograms.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987;
13:103-9.
59. Kutcher GJ, Burman C. Calculation
of complication probability factors
for non-uniform normal tissue irradia-
tion: the effective volume method.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989;
16:1623-30.
60. Niemierko A. Reporting and analyzing
dose distributions: a concept of
equivalent uniform dose. Med Phys.
1997;24:103-10.
61. Luxton G, Keall PJ, King CR. A new
formula for normal tissue compli-
cation probability (NTCP) as a
function of equivalent uniform dose
(EUD). Phys Med Biol. 2008;53:23.
62. Tome WA, Fenwick JD. Analysis of
radiation-induced liver disease using
the Lyman NTCP model: in regard
to Dawson et al. IJROBP 2002;
53:810-821. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2004;58:1318-9; author reply
9-20.
63. Jackson A, Kutcher GJ, Yorke ED.
Probability of radiation-induced
complications for normal tissues
with parallel architecture subject
to non-uniform irradiation. Med
Phys. 1993;20:613-25.
64. Cheng JC, Liu HS, Wu JK, Chung HW,
Jan GJ. Inclusion of biological
factors in parallel-architecture
normal-tissue complication prob-
ability model for radiation-induced
liver disease. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2005;62:1150-6.
65. Dawson LA, Normolle D, Balter JM,
McGinn CJ, Lawrence TS, Ten Haken
RK. Analysis of radiation-induced
liver disease using the Lyman NTCP
model. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2002;53:810-21.
104 มะเรงววฒน 2562
66. Cheng JC, Wu JK, Lee PC, Liu HS, Jian
JJ, Lin YM, et al. Biologic suscep-
tibility of hepatocellular carcinoma
patients treated with radiotherapy
to radiation-induced liver disease.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:
1502-9.
67. Xu ZY, Liang SX, Zhu J, Zhu XD,
Zhao JD, Lu HJ, et al. Prediction of
radiation-induced liver disease by
Lyman normal-tissue complication
probability model in three-dimen-
sional conformal radiation therapy
for primary liver carcinoma. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65:
189-95.
68. Tai A, Erickson B, Li XA. Extrapolation
of normal tissue complication
probability for different fractiona-
tions in liver irradiation. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2009;74:283-9.
69. Jackson A, Ten Haken RK, Robertson
JM, Kessler ML, Kutcher GJ, Lawrence
TS. Analysis of clinical complication
data for radiation hepatitis using a
parallel architecture model. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31:
883-91.
70. El Naqa I, Bradley J, Blanco AI,
Lindsay PE, Vicic M, Hope A, et al.
Multivariable modeling of radio-
therapy outcomes, including
dose-volume and clinical factors. Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64:
1275-86.
71. Christianen ME, Schilstra C, Beetz I,
Muijs CT, Chouvalova O, Burlage FR,
et al. Predictive modelling for
swallowing dysfunction after primary
(chemo) radiation: results of a
prospective observational study.
Radiother Oncol. 2012;105:107-14.
72. Wopken K, Bijl HP, van der Schaaf
A, van der Laan HP, Chouvalova O,
Steenbakkers RJ, et al. Develop-
ment of a multivariable normal
tissue complication probability
(NTCP) model for tube feeding
dependence after curative radio-
therapy/chemo-radiotherapy in
head and neck cancer. Radiother
Oncol. 2014;113:95-101.
73. Boomsma MJ, Bijl HP, Christianen
ME, Beetz I, Chouvalova O, Steen-
bakkers RJ, et al. A prospective
cohort study on radiation-induced
hypothyroidism: development of
an NTCP model. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2012;84:e351-6.
105มะเรงววฒน 2562
74. Cella L, Liuzzi R, Conson M, D’Avino
V, Salvatore M, Pacelli R. Develop-
ment of multivariate NTCP models
for radiation-induced hypothy-
roidism: a comparative analysis.
Radiat Oncol. 2012;7:224.
75. Ronjom MF, Brink C, Bentzen SM,
Hegedus L, Overgaard J, Johansen
J. Hypothyroidism after primary
radiotherapy for head and neck
squamous cell carcinoma: normal
tissue complication probability
modeling with latent time correc-
tion. Radiother Oncol. 2013;109:
317-22.
76. Luo R, Wu VWC, He B, Gao X, Xu Z,
Wang D, et al. Development of a
normal tissue complication proba-
bility (NTCP) model for radiation-
i nduced hypothy ro id i sm in
nasopharyngeal carcinoma patients.
BMC cancer. 2018;18:575.
77. Kindts I, Defraene G, Laenen A,
Petillion S, Van Limbergen E, Depuydt
T, et al. Development of a normal
tissue complication probability
model for late unfavourable
aesthetic outcome after breast-
conserving therapy. Acta Oncol.
2018;57:916-23.