บทความฟ นวิชา aids-related lymphoma (arl) 10 aids-related lymphoma.pdf ·...

43

วารสารโลหติวทิยาและเวชศาสตรบรกิารโลหติ ปที ่12 ฉบบัที ่1 มกราคม-มนีาคม 2545

Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) เปน มะเรง็ ที่พบ ได บอย ใน ผูปวย ตดิเชือ้ HIV (human immunode-ficiency virus) โดย ม ีอบุตั ิการ สงู ถงึ 100-300 เทา เมือ่เทียบ กับ ประชากร ทั่ว ไป 1, 2 ประมาณ วา อัตรา การ เปนNHL อยู ระหวาง รอยละ 1.6-6 ตอ ป 3-5 อุบัติ การ นี้ ได สูงขึน้ ตัง้ แต ป ค.ศ. 1984 และ ใน ป 1987 ถอื วา NHL เปนAIDS defining illness ตาม เกณฑ การ วินิจฉัย ของCDC (Centers for Disease Control)6 ของ อเมริกามะเรง็ อืน่ ที ่เปน AIDS defining illness 7 ไดแก Kaposisarcoma (KS), squamous cellcarcinoma ของ uterine cervix, anus และ conjunctiva สวน มะเรง็ ที่พบ บอย ใน ผูปวย HIV แต ยัง ไม เปน AIDS defining illness ไดแก Hodgkin’s disease, leiomyosarcomaและ plasmacytoma 8, 9 เปนตน

NHL พบ ได ใน ผู ตดิเชือ้ HIV เกอืบ ทกุ กลุม เสีย่ง เทาๆกนั ยก เวน ในผู ปวยฮโมฟลเลยี พบ อบุตั ิการ สงู กวา กลุมอืน่ เลก็ นอย10 ใน บาง รายงาน พบ วา ผูปวย ที ่ตดิ ยาเสพตดิ

(IV drug abuser) พบ อบุตั ิการ ต่าํ กวา ซึง่ อาจ อธบิาย วาผูปวย ใน กลุม นี้ มัก จะ เสีย ชีวิต เร็ว จาก การ ติดเชื้อ ฉวยโอกาสHighly Active Antiretroviral Therapy (HAART)ลด อบุตั ิการ ของ ARL หรอื ไม

ใน ปจจบุนั ผูปวย HIV มกั จะ ไดรบั HAART มากขึน้ ซึง่ ไดแก nucleoside analogs รวม กบั proteaseinhibitor ทาํให ผูปวย HIV ม ีชวีติ ยาว นาน ขึน้ ผล ตาม มาคอื อบุตั ิการ ของ การ ตดิเชือ้ ฉวย โอกาส และ KS ลดลงจงึ ม ีขอ สงสยั วา HAART จะ ชวย ให อบุตั ิการ ของ NHLลดลง หรือ ไม เนื่อง จาก การ ให HAART ทําให ระบบภูมิคุมกัน ของ ผูปวย ดีขึ้น และ มี การ ลดลง ของ B-cellstimulation จาก การ ศกึษา ทาง ระบาด วทิยา ของ ผูปวยHIV ใน อเมรกิา และ ยโุรป ไม พบ วา ม ีการ ลดลง อยาง ม ีนยัสําคัญ ของ systemic NHL แต พบ วา มี การ ลดลง อยางชัดเจน ของ KS และ primary central nervous sys-tem lymphoma (PCL) 11-15 ใน ผูปวย ที่ ได tripleantiretroviral therapy การ ศกึษา นี ้ขดั แยง กบั meta-analysis ที่ ศึกษา อุบัติ การ ของ มะเร็ง ใน ผูปวย HIVระหวาง ป 1992-1996 และ 1997-1999 โดย Interna-

บทความ ฟน วิชาAIDS-Related Lymphoma (ARL)

อภิชัย ลี ละ สิริหนวย โลหิต วิทยา ภาควิชา อายุรศาสตร วิทยาลัย แพทยศาสตร พระ มงกุฎ เกลา

วตัถปุระสงค1. ทราบ พยาธ ิกาํเนดิ ของ ARL ใน ดาน viruses, cytokines และ genetics2. ให การ วนิจิฉยั ARL ได3. แนะนาํ การ รกัษา การ ให supportive care รวม ทัง้ การ พยากรณ โรค

ไดรบัตนฉบบั 27 กมุภาพนัธ 2545 และใหตพีมิพ 15 มนีาคม 2545ตองการสาํเนาตนฉบบัตดิตอ รศ.นพ.อภชิยั ลลีะสริ ิหนวยโลหติวทิยา กองอายรุกรรม โรงพยาบาลพระมงกฎุเกลา ถนนราชวถิ ีเขตราชเทว ีกทม. 10400

44 อภชิยั ลลีะสริิ

Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 12 No. 1 January-March 2002

tional Collaboration on HIV and Cancer ที ่พบ วา มีการ ลดลง เล็ก นอย ของ relative risk ของ systemicdiffuse large cell NHL16

อีก การ ศึกษา หนึ่ง ของ อเมริกา ซึ่ง ทํา ใน ชุมชน ขนาดใหญ ระหวาง ป 1996-2000 พบ วา อบุตั ิการ ของ systemicNHL ใน ผูปวย HIV ยงั คง สงู อยู แม จะ ไดรบั HAARTก ็ตาม 17 ดงันัน้ ใน ปจจบุนั ยงั ไม สามารถ สรปุ ได ชดัเจน วาHAART ทาํให อบุตั ิการ ของ systemic NHL ลดลงPathogenesis ของ ARL

กลไก ใน การ เกิด lymphoma ใน ผูปวย HIV อาจเกดิ จาก หลาย กลไก ดวย กนั เริม่ จาก เชือ้ HIVทาํให เกดิการ เปลี่ยน แปลง ของ ระบบ ภูมิคุมกัน ไดแก ความ ผิดปกต ิใน จาํนวน และ หนาที ่ของ CD4+ T cells 18 การ ที่ Bcells ถูก กระตุน เปน เวลา นาน จาก antigens, mito-gens, viruses โดย เฉพาะ Epstein-Barr virus(EBV)19 และ HIV 20 เอง ทําให เกิด reactive B-cell

hyperplasia ใน lymphoid tissues ซึง่ เรยีก วา persis-tent generalized lymphadenopathy (PGL)21 และpolyclonalhypergammaglobulinemia 22 หลงั จาก นัน้อาจ ม ีการ เปลีย่น แปลง ทาง genetic เชน มี abnormalDNA rearrangement ทําให มี การ เปลี่ยน แปลง ของprotooncogenes เชน c-myc 23 และ tumor suppres-sor gene เชน p53 24 เกดิ clonal selection และ กลายเปน lymphoma ใน ที ่สดุ ดงั รปู ที่ 1Viruses ที ่ม ีสวน ใน การ เกดิ ARL

ที ่สาํคญั ไดแก EBV ซึง่ เปน human gamma her-pesvirus พบ EBV genome ใน ARL รอยละ 33-67เมื่อ เทียบ กับ รอยละ 5 ใน ผูปวย high grade lym-phoma ที่ ไม ติดเชื้อ HIV 26 ใน primary CNS lym-phoma (PCL) ชนิด immunoblastic จะ พบ EBVเกือบ ทุก ราย แต ใน Burkitt-like lymphoma จะ พบEBV genome รอยละ 20-34 27,28

รปู ที่ 1 แสดง pathogenesis ของ การ เกดิ ARL 25

45AIDS-Related Lymphoma (ARL)


เมือ่ EBV เขา ไป ใน เซลล จะ ทาํให เกดิ chronic Bcell proliferation โดย EBVlatent genes ใน PCLจะ คลาย กบั ที ่พบ ใน post-transplant lympho prolifera-tive disease ซึ่ง ไดแก Epstein-Barr nuclear anti-gen (EBNA-2 ถงึ EBNA-5) และ latent membraneprotein (LMP-1 และ LMP-2) 29 สวน ใน Burkitt lym-phoma จะ พบ แต ชนดิ EBNA-1 29-31 จาก การ วิเคราะหทาง molecular พบ วา EBNA-1 มี ผล ตอ transcrip-tion และ maintenance ของ EBV episome 32, 33สวน LMP-1 จาํเปน ตอ primary B-cell transforma-tion LMP-1 จะ ทํา ปฏิกิริยา รวม กับ signaling path-way ที ่เกีย่วของ กบั tumor necrosis factor family ofgenes ผาน specificmolecular interactions ที่บริเวณ c-terminus 34 พบ วา deletion ของ LMP-1บริเวณ นี้ มี ผล ตอ การ เกิด มะเร็ง nasopharynx และHodgkin’s disease 35, 36 จาก การ ศึกษา บาง อัน พบ วาLMP-1 mutation พบ ได บอย ใน ผูปวย ที ่เปน ARL และใน controlindividuals 37 สาเหตุ อื่น ที่ เปน ไป ได เชนผูปวย ม ีการ สญูเสยี immunologicreactivity ตอ EBVหรอื viruses ตวั อืน่ ๆ เนือ่ง จาก EBV ถกู ควบคมุ โดยCD 8+ cytotoxic T lymphocyte response มี การศกึษา จาก เนเธอรแลนด พบ วา ใน ระหวาง ที ่ตดิเชือ้ HIVนัน้ EBV-specific CD 8+ T cells ไม ได หาย ไป แต มีการ สญูเสยี ความ สามารถ ใน การ สราง IFN γ ซึง่ สมัพนัธกบั จาํนวน CD4+ T cells ที ่ลดลง 38 พบ วา BCRF-1ซึง่ เปน EBV gene product อนั หนึง่ ม ีลกัษณะ เหมอืนกบั human interleukin 10 (IL-10) สามารถ ยบัยัง้ การสราง IFN γ และ IL-2 จาก helper T cells (TH-1) 39-41

Virus อีก ชนิด หนึ่ง ไดแก Kaposi sarcoma her-pes virus (KSHV) หรอื อกี ชือ่ หนึง่ humanherpesvirus-8 (HHV-8) เปน virus ที ่ทาํให เกดิ Kaposi sar-coma แต ตอมา พบ วา ม ีสวน ใน การ เกดิ primary effu-sion lymphoma (PEL) 42, Castleman disease 43และ plasma cell dyscrasias 44 KSHV สามา รถ เขา ไป

ใน B cells และ ทาํให เกดิ transformation โดย อาศยัgenome products หลาย ชนดิ ไดแก chemokine re-ceptor, cyclin D homologue, viral IL-6, BCL-2homologue และ CC chemokinehomologue 45-47

อยางไร ก ็ตาม ม ีผูปวย ARL เปน จาํนวน มาก ที ่ตรวจไม พบ หลกัฐาน ของ การ ตดิเชือ้ EBV หรอื KSHV เปน ไปได วา อาจ มี infectious agents ชนดิ อืน่ ที ่ยงั ไม สามารถสบื คน ได หรอื อาจ เกดิ จาก ม ีการ เปลีย่น แปลง ของ cyto-kines โดย HIV เอง ผูปวย HIV แม จะ ไม เกิด lym-phoma มัก พบ วา มี ความ ผิด ปก ติชอง B cell 48 เชนhypergammaglobulinemia, lympadenopathywith follicular hyperplasia สันนิษฐาน วา HIV en-velop อาจ ม ีสวน ใน การ เกดิ การ กระตุน B cells โดย ผานทาง T cells 49บทบาท ของ cytokines ใน การ เกดิ ARL

พบ วา cytokines หลาย ชนดิ ที ่สราง จาก macroph-ages ที ่ตดิเชือ้ HIV เชน IL-4, IL-6, IL-10 และ tumornecrosis factor α (TNF- α )50 สามารถ กระตุน Bcells ให เกดิ proliferation และ maturation ได ผูปวยที่ มี hypergammaglobulinemia พบ วา Bcellsสามารถ express TNF- α และ IL-6 51 ได โดย ไม ตองผาน การ ตดิเชือ้ EBV มา กอน 52 IL-6 gene expressionพบ ใน multiple myeloma, chronic lymphocyticleukemia, immunoblastic และ large-cell lym-phoma ใน ผูปวย HIV positiveและ negative อนึง่สามารถ พบ serum IL-6 สูง ขึ้น ใน ผูปวย ติดเชื้อ HIVกอน ที่ จะ เกิด large cell lymphoma 53

IL-10 gene expression พบ ใน EBV positive Bcell lines จาก ผูปวย ARL ชนิด Burkitt 54 IL-10 ทาํหนาที ่เปน autocrine growth factor ของ B-cell 55 เชือ้HIV เอง อาจ ทาํให มี aberrant expression ของ cyto-kines เหลา นี ้ดวย56 ผล ตาม มา คอื มี proliferation, dif-ferentiation ของ B cells ซึง่ ตาม มา ดวย neoplastictransformation



B cell stimulatory molecules อืน่ ๆ ที ่สงู ขึน้ กอนการ เกิด ARL ไดแก soluble CD23, soluble CD27และ soluble CD44 เปนตน 57, 58

ความ ผดิ ปกต ิทาง geneticsใน ระหวาง ที่ มี การ กระตุน B cell โดย HIV, EBV

และ cytokines ชนดิ ตางๆ นัน้ อาจ พบ ม ีความ ผดิ ปกติของ Ig gene rearrangement และ/ หรอื expressionทาํให เกดิ chromosome translocations ที ่เกีย่วของ กบัIg heavy หรอื light chain genesความ ผดิ ปกต ิที ่พบใน ARL ไดแก c-myc oncogene บน chromosome8 มี translocationไป ยงั chromosome 14, 2 หรอื 22ซึ่ง เปน ที่อยู ของ Ig heavy chain และ lightchaingenes เกดิ c-myc dysregulation ซึง่ พบ ได ถงึ 100%ของ small noncleavedARL59 แต พบ เพียง จํานวนนอย ใน large cell หรอื immunoblastic ARL 60 เชือ้HIVยงั สามารถ กระตุน c-myc gene expression ไดโดย ตรง 61

Bcl-6 mutation เปน marker ของ germinalcenter B cells ใน รายงาน หนึ่ง ศึกษา ผูปวย diffuselarge cell ARLพบ Bcl-6 rearrangement 1/3, พบc-myc รอยละ 40 และ p53 mutation รอยละ 25 62เปน ที ่นา สงัเกต วา ไม พบ c-myc รวมกนั กบั Bcl-6 re-arrangement 62

TCL1 oncogene dysregulation นอก จาก กระตุนให เกิด T-cell neoplasia แลว ยัง มี สวน ใน การ เกิดmature B cell lymphoma โดย เฉพาะ ใน ผูปวย HIVโดย TCL1 สามารถ กระตุน AKT (protein kinase P)63

Ras mutation พบ ได ใน ผูปวย ARL ชนดิ smallnoncleaved cell 60 p53 mutationหรือ deletionอาจ พบ ได ถึง รอยละ 60 ของ ARL ชนิด small non-cleaved 64อาการ และ อาการ แสดง ของ ARL 25, 65

ARL มกั เปน aggressive intermediate to highgrade B cell NHL ผูปวย มกั มา ดวย advanced stage

(III, IV) ตัง้แต เริม่ วนิจิฉยั ( รอยละ 75) มี extranodalinvolvement คอน ขาง บอย ( รอยละ 61-90) ตาํแหนง ที่พบ ไดแก ทาง เดนิ อาหาร ( รอยละ 4-28) ตบั ( รอยละ 9-26) สมอง ( รอยละ 17-42) ไข กระดกู ( รอยละ 21-33)พบ Bsymptoms รอยละ 80-90

สามารถ แบง ARL ออก เปน 3 ชนดิ ดงันี้1. Primary CNS lymphoma (PCL)2. Systemic lymphoma ซึง่ อาจ พบ หรอื ไม พบ

CNS involvement3. Primary effusion lymphoma (PEL)สาํหรบั histologic subtypes ที ่พบ บอย ม ีดงันี้ 661. Small non-cleaved cell type (Burkitt และ

Burkitt like) พบ ประมาณ 1/3 ของ ARL2. Diffuse large cell พบ ประมาณ 1/33. Immunoblastic รวม ทัง้ anaplastic large

cell พบ ประมาณ 1/3Primary CNS lymphoma (PCL)

ผูปวย PCL ประมาณ รอยละ 75 มัก เปน far-advanced HIV disease มี median CD4 cell นอยกวา 50/µL และ ม ีประวตั ิปวย เปน โรค AIDS มา กอน67,68

ผูปวย อาจ มา ดวย อาการ ปวด ศรีษะ ชกั บาง ราย มี focalneurological deficits เชน แขน ขา ออน แรง บาง ราย มีพฤตกิรรม เปลีย่น แปลง หรอื multiple cranial nervepalsy ผูปวย ที ่เปน มาก อาจ ม ีอาการ ซมึ หรอื coma ได

การ ตรวจ พิเศษ เชน CT scan หรือ MRI มัก พบlesions 1-3 ตําแหนง ที่ บริเวณ deepregion ของwhite matter พบ ใน สมอง ได ทกุ ตาํแหนง เชน frontal,parietal, basal ganglia และ cerebellum อาจ พบring enhancement ได 69, 70 การ วนิจิฉยั แยก โรค ไดแกtoxoplasmosis, mycobacterial และ bacterialinfection, progressive multifocal leukoencepha-lopathy (PML) ผูปวย ที ่มี toxoplasmatiter ให ผล ลบและ มี ประวัติ ไดรับ PCP prophylaxis ดวย trime-thoprim-sulfamethoxazole มกั จะ ตดั toxoplasmo-



sis ออก ไป ได ลกัษณะ ทาง รงัส ีวทิยา ที ่ชวย สนบัสนนุ PCLไดแก ม ีขนาด ใหญ กวา 2 ซม. central lesions และ ไมมี ลักษณะ ของ multifocality 69 อาจ พบ PCL crossmidline ได ซึ่ง ลักษณะ นี้ พบ นอย มาก ใน การ ติดเชื้อ ที่สมอง ใน ปจจุบัน การ ตรวจ หา EBV DNA ใน น้ํา ไข สันหลงั โดย วธิี PCR รวม กบั การ ทาํ thallium-201 single-photon emission CT (thallium SPECT) มี ความแมนยาํ สงู ใน การ วนิจิฉยั PCL 71, 72 โดย ถา median T1uptake index มาก กวา 1.5 ซม. และ lesion ขนาด โตกวา 2.5 ซม. ถอื เปน independent predictors สาํหรบัPCL

ลักษณะ ทาง พยาธิ วิทยา ของ PCL มัก เปน ชนิดdiffuse large cell หรอื immunoblasticซึง่ สวน ใหญจะ พบ รวม กบั การ ตดิเชือ้ EBV

ผูปวย ที่ ไม สามารถ วินิจฉัย แยก โรค ระหวาง toxo-plasmosis ได ควร ให การ รกัษา ดวย sulfadiazine หรอืclindamycin รวม กบั pyrimethamine ไป กอน ผูปวยที ่อาการ ทรดุ ลง หลงั จาก ได ยา ไป 5 วนั หรอื ไม ตอบ สนองหลงั ได ยา แลว 14 วนั ม ีโอกาส เปน toxoplasmosisนอยมาก 73

การ รกัษา PCL ใน ปจจบุนั ให cranial radiation68, 74

รวม กบั corticosteroidsเชน dexamethasone 4มก.ทาง หลอด เลือด ดํา ทุก 6 ชั่วโมง พบ การ ตอบ สนอง ถึงรอยละ 60-79 (complete remission รอยละ 50) แตมกั จะ ได remission ใน ชวง สัน้ ๆ มี median survivalเพยีง 2-3 เดอืน แต รอยละ 75 ของ ผูปวย ม ีคณุภาพ ชวีติดีขึ้น

การ ให systemic chemotherapy รวม กบั radia-tion ไม พบ วา จะ ได ประโยชน เพิม่ ขึน้ แต ม ีรายงาน หนึง่ ที่รกัษา ดวย high-dose methotrexate พบ วา ไดผล เปนที ่นา พอใจ 75Systemic NHL

ผูปวย ใน กลุม นี้ มัก พบ วา มี peripheral และ/ หรือvisceral lymphadenopathy มี extranodal involve-

ment ได บอย เชน ทาง เดนิ อาหาร ไข กระดกู กลาม เนือ้softtissue เปนตน ผูปวย บาง ราย มี CNS involve-ment (lymphomatous meningitis) โดย ที ่ไม ม ีอาการซึ่ง วินิจฉัย โดย การ ตรวจ น้ํา ไข สัน หลัง พบ lymphomacells ดงันัน้ จงึ ควร ตรวจ น้าํ ไข สนั หลงั ใน ผูปวย ARL ทกุราย ใน ผูปวย ไทย พบ วา หลาย ราย ม ีทัง้ brain lesion และมี peripheral หรอื visceral adenopathy รวมกนั โดยไม ทราบ วา อะไร เกดิ ขึน้ กอน ตาํแหนง ของ โรค ที ่พบ ใน ทางเดนิ อาหาร ไดแก กระเพาะ อาหาร ลาํไส เลก็ ลาํไส ใหญม ีผูปวย ราย หนึง่ มา ดวย อาการ large bowel obstruc-tion คลาย กบั มะเรง็ ลาํไส ใหญ เมือ่ ทาํ exploratory lap-arotomy พบ เปน omental cake และ intraluminallesion ผล ทาง พยาธ ิเปน large cell lymphoma ผูปวยราย นี้ มี bone marrow involvement ตั้งแต ตน แตแพทย ที ่รกัษา ไม ได นกึ ถงึ เนือ่ง จาก CBC พบ เพยีง mildanemia ผูปวย ราย ที ่สอง มา ดวย อาการ ทาง สมอง ตรวจพบ multiple cranial nerve palsy ไดรบั การ วนิจิฉยัMiller Fishersyndrome รกัษา ดวย ยา หลาย ชนดิ รวมทั้ง intravenous immunoglobulin ไม ดีขึ้น อีก 5เดอืน ตอมา ม ีอาการ คลืน่ไส อาเจยีน มาก แนน ทอง ตรวจgastroscope พบ mass ที่ jejunumผล ทาง พยาธ ิเปนlarge cell NHL ได ทํา bone marrow exam พบlymphomal cellsรอยละ 80 ทาํ การ ตรวจ น้าํ ไข สนั หลงัพบ lymphoma cells จาํนวน มาก ดงันัน้ ใน ปจจบุนั ถาพบ ผูปวย HIV ที่ มี อาการ ผิด ปกติ ของ ระบบ อื่น ๆ โดยเฉพาะ ระบบ ประสาท ระบบ ทาง เดิน อาหาร ควร ตอง นึกถงึ ARL ไว ให มาก การ ตรวจ CBC และ blood smearอาจ ชวย วนิจิฉยั ได เพราะ ผูปวย เหลา นี ้สามารถ พบ lym-phoma cells จาก blood smear ไดPrimary effusion lymphoma (PEL) 76

PEL ถอื เปน subtype ใหม ของ ARL สาเหต ุมกั รวมกบั การ ตดิเชือ้ KSHV ( หรอื HHV-8) ผูปวย มกั มี effu-sion ใน ชอง ปอด ชอง หัวใจ หรือ ชอง ทอง โดย ไม พบtumor mass ชดัเจน การ ตรวจ immunophenotype



ไม ตดิ marker ของ B และ T cell แต การ ตรวจ immu-noglobulin gene rearrangement พบ วา เปน B cellผูปวย ทกุ ราย จะ พบ KSHVgenome ใน tumor cellsหลาย ราย พบ มี EBV genome รวม ดวย โดย ทั่ว ไปKSHV พบ ได ใน ประชากร ทวปี อเมรกิา เหนอื รอยละ 5-20สามารถ ตดิ ตอ ทาง เพศ สมัพนัธ บรเิวณ รอบๆ ทะเล เมดิเตอรเรเนยีน และ แอฟรกิา กลาง ซึง่ ม ีอบุตั ิการ ของ KSสูง จะ พบ วา ประชากร สวน ใหญ มี seropositive ตอKSHV 77

ผูปวย PEL มัก มี advanced immunosuppres-sion ม ีน้าํ เกดิ ขึน้ ตาม ชอง ตางๆ ของ รางกาย อยาง รวด เรว็อาจ พบ มี bowel และ bone marrow involvementรวม ดวย ลกัษณะ ทาง พยาธ ิมกั เปน large cell บาง รายม ีลกัษณะ anaplastic หรอื immunoblastic อตัรา การรอด ชวีติ ต่าํ โดย มี median survival ประมาณ 5 เดอืน

ARL ม ีลกัษณะ ที ่ตาง จาก NHL ใน ผูปวย immuno-

suppression ชนิด อื่น ๆ เชน ใน post-transplant ดังตาราง ที่ 2

นอก จาก ARL ยงั มี lymphoma ชนดิ อืน่ ๆ ที ่พบ ไดบอย ใน ผูปวย HIV เชน T cell lymphomaพบประมาณ รอยละ 3 ของ ARL 79 ลักษณะ ที่ สําคัญ คือ มีskin และ bone marrowinvolvement บอย กวา ชนดิB- cell subtype ของ T- cell NHL ที ่ม ีผู รายงาน ไดแกlarge granular lymphocyte, large cell or anaplas-tic T- cell, Sezarysyndrome และ angiocentric T-cell proliferation 80

นอก จาก นี้ ยัง พบ Castleman disease 81 (angio-follicular lymph nodehyperplasia), plasmablasticlymphomas ใน ชอง ปาก 82 รวม ทั้ง extramedullaryplasmacytomas และ multiple myeloma ได บอย ในผูปวย HIV

สาํหรบั Hodgkin’s disease 83, 84 พบ ได บอย เชน กนั

Histology

Clonality

EBVHHV-8Median CD4/µLSurvival (month)

ตาราง ที่ 1 แสดง ความ แตก ตาง ระหวาง ชนดิ ของ ARL 78

Systemic CNS Primary effusionLarge cell (60%)

Small noncleaved (30%)MonoclonalPolyclonal

Present in ~40%Absent

1006-18

Large cell

Monoclonal

Always presentAbsent

303

Pleomorphic large cell

Monoclonal Polyclonal

Present ~50%Present

905

EBV genomec-myc dysregulationSmall non-cleavedor Burkitt-like

ตาราง ที่ 2 แสดง ความ แตก ตาง ระหวาง ARL และ post-transplant NHL 66

ARL Post-transplant NHLพบ ประมาณ 50%

common

พบ 1/3

พบ 100% (LMP-1, EBNA-2)not seen

extremely seen



ลกัษณะ ที ่แตก ตาง จาก ผูปวย HIVnegative ไดแก มกัมี advanced disease (stage III-IV) มาก กวา รอยละ80 celltype มัก เปน ชนิด mixed cellularity และlymphocytic depletion มี extranodal involvementบอย ถึง รอยละ 63 และ พบ EBV genome (LMP-1)เกอืบ ทกุ ราย 85Investigations ใน ผูปวย ARL 66

นอก จาก routine lab แลว ผูปวย ควร ไดรับ การตรวจ CD4, CD8 และ plasma HIV RNAผูปวย ที ่มีCD4 นอย กวา 200/µL และ มี B symptoms ควร ไดรบัการ ทาํ blood culturesดวย การ ตรวจ อืน่ ๆ ไดแก antiCMV, toxoplasma titer และ cryptococcal antigenใน ราย ที่ มี อาการ ทาง ปอด ควร ไดรับ การ ตรวจ เสมหะ หาเชือ้ Pneumocystis carinii การ ตรวจ chest X-rayควร ทาํ ทกุ ราย ถา ม ีความ ผดิ ปกต ิอาจ ทาํ CT chest เพิม่เติม

การ ตรวจ เอกซเรยสมอง และ การ ตรวจ น้าํ ไข สนั หลงัควร ทาํ ทกุ ราย แม ผูปวย จะ ไม ม ีอาการ นอก จาก นัน้ ควรทาํ bone marrow aspiration และ biopsy ดวย

ผูปวย ที ่ม ีอาการ ใน ชอง ทอง ควร ไดรบั การ ตรวจ U/Sหรอื CT scan ใน บาง ราย อาจ จาํเปน ตอง ทาํ GI studyเชน gastroscope หรอื colonoscopeการ พยากรณ โรค

ผูปวย ARL ที่ มี การ พยากรณ โรค ไม ดี มี อัตรา การรอด ชีวิต ต่ํา ไดแก ผูปวย ที่ มี CD4 นอย กวา 100/µLผูปวย ที ่ไดรบั การ วนิจิฉยั วา เปน AIDS มา กอน ผูปวย ที่ม ี Karnofsky performancestatus (KPS) นอย กวา70 และ มี extranodal disease 86

จาก การ ศกึษา ของ AIDS Clinical Trials Group(ACTG) ใน ผูปวย 192 ราย พบ วา ปจจยั ที ่ม ีผล ตอ อตัราการ รอด ชีวิต โดย multivariate analysis ไดแก อายุมาก กวา 35 ป IV drug use stage III/IV และ CD4นอย กวา 100/µL ผูปวย ที ่ไม ม ีปจจยั เหลา นี้ หรอื ม ีเพยีง1 ปจจยั มี overall median survival 46 สปัดาห แต

ถา มี 3 หรือ 4 ปจจัย จะ ลดลง เหลือ เพียง 18 สัปดาหจาก การ ศึกษา ดัง กลาว รวม กับ การ ศึกษา อื่น ๆ อาจ ใชInternational Prognostic Index (IPI) มา ใช ใน การพยากรณ โรค ใน ARL ได เชน กนั 87

ARL ที ่เปน polyclonality พบ วา ม ีผล การ รกัษา ที ่ด8ี8

โดย เฉพาะ ถา มี CD4 มาก กวา 200/µL และ EBV ให ผลลบ

ผูปวย PCL มี อัตรา รอด ชีวิต สั้น กวา ผูปวย sys-temic NHL อยางไร ก ็ตาม ผูปวย sysyemicNHL ที ่มีleptomeningeal involvement ไม ม ีผล ตอ การพยากรณ โรค ถา ไดรบั การ รกัษา ใน CNS 86การ รกัษา systemic NHL

ขอ พจิารณา การ รกัษา ผูปวย ARL แตก ตาง จาก ผูปวยlymphoma ทัว่ ๆ ไป ม ีหลาย ประการ ดงันี้

1. จดุ ประสงค การ รกัษา ควร เปน curative หรอืpalliative

2. จะ ให systemic chemotherapy regimenใด รวม ทัง้ CNS prophylaxis และ treatment

3. ขนาด ของ ยา ควร เปน full หรอื reduced dose4. ระยะ เวลา ที ่ใช ใน การ รกัษา5. การ ให HAART รวม ดวย จาํเปน หรอื ไม และ จะ

ม ีผล ตอ การ รกัษา ARL อยางไร6. การ ให supportive care อยาง อืน่ ไดแก anti-

biotic prophylaxis, การ ให growth factorเชน G-CSF, GM-CSF ม ีความ จาํเปน หรอื ไม

7. การ ให monoclonal antibody เชน antiCD20 ม ีขอ บงชี ้อยางไร และ จะ ได ประโยชนเพยีง ใด

ผูปวย ARL ใน สมัย กอน ที่ จะ มี HAART พบ วา มีอัตรา ตอบ สนอง ตอ systemic chemo-therapyคอนขาง ต่าํ กวา ผูปวย ที ่เปน normal host คอื อยู ใน ชวง รอยละ20-33 และ ม ีอตัรา การ เกดิ opportunistic infectionsสงู จน ม ีอตัรา การ เสยี ชวีติ รอยละ 28-78 25 ม ีบาง รายงานที ่พบ วา ม ีการ ตอบ สนอง ที ่ดี เชน การ ให m-BACOD regi-



HDAraC/HD MTXCOMP, ProMACE-MOPPCOMET-ACOMLA, m-BACOD, CHOPL-17, CHOP, NHL-7LNH-84Low dose m-BACODProMACE MOPP/cytaBOM

ตาราง ที่ 3 สรปุ ผล การ รกัษา ARL ใน ชวง กอน HAART 78

Regimen N MedianCD4/µµµµµL

%CR Median survival(month)

9833827301413572

173

164169

227150

3333584656634635

6.05.05.211.36.09.06.54.0

Complete responseTime to progressionMedian survivalTime to grade 3/4 toxicityToxicity ≥ grade 3Grade 4 neutropeniaNHL at time of death

ตาราง ที่ 4 แสดง ผล ของ low dose vs standard dose m-BACOD 78

Standard dose Low dose p value42/81 (52%)30 weeks31 weeks7 weeks

70% platelet39% cycles

60%

39/94 (41%)39 weeks35 weeks17 weeks

51% platelet24% cycles

76%

NSNSNS

0.0010.0080.001NS

Complete responsePartial responseStableProgressionDeath

ตาราง ที่ 5 แสดง ผล การ ศกึษา ของ ยโุรป เปรยีบ เทยีบ standard vs reduced dose CHOP 78

CHOP (n = 52) CHOP 50%* (n = 49)63%9%2%13%11%

39%14%6%37%4%

p = 0.01

* 50% reduction in dose of cyclophosphamide and doxorubicin



men พบ วา มี complete remission(CR) รอยละ 66และ median survival ของ ผูปวย ที ่ได CR 15 เดอืนแต เมื่อ รวม ผูปวย ทั้ง หมด ตัว เลข นี้ จะ ลดลง เหลือ 6.5เดือน 89

จะ เห็น ได วา ไม วา ผูปวย จะ ได regimens ใด ๆ median survival มัก ไม เกิน 1 ป regimen ที่ นิยม ใชมาก ที ่สดุ นา จะ ไดแก CHOP เนือ่ง จาก ให สะดวก และ ผลขาง เคยีง นอย กวา regimen อืน่ 90

ผูปวย ที ่มี performance status ดี CD4 มาก กวา100/µL อาจ ให standard dose ได แต ถา ผูปวย มีsevere immmunosuppression และ performancestatus ไม ดี อาจ พจิารณา ให low dose เนือ่ง จาก การ ใหstandard และ low dose ไม ทําให มี การ รอด ชีวิต ที่ตางกนั อยาง ชดัเจน ดงั ตาราง ที่ 4 และ 5

ผูปวย ที่ สภาพ รางกาย ทรุด โทรม มาก การ ให เคมีบําบัด อาจ เกิด ผล เสีย มาก กวา ดังนั้น การ ให เพียง การรกัษา ประคบัประคอง นา จะ เหมาะสม ที ่สดุ 66

ระยะ เวลา ใน การ รกัษา ใน กรณ ีที ่ผูปวย ได CR อาจ ใหยา ตอ อกี 2 cycles สวน ใหญ ให ทัง้ หมด 6-8 cycles แตใน ราย ที ่ไม ได CR การ ให ยา จน กระทัง่ ไดผล การ รกัษา มากที ่สดุ ก ็นา จะ เพยีง พอ การ ให infusional chemotherapyเพือ่ ทาํให ผล ขาง เคยีง ของ ยา ลดลง เชน CDEregimen91

(cyclophosphamide, doxorubicin และ etoposide)พบ วา ได CRรอยละ 58 และ median survival 18.4เดือน ( ผูปวย ที่ ศึกษา 25 ราย) การ ศึกษา ของ ECOG92 ใช regimen เดียว กัน ใน ผูปวย 48 ราย พบ CRรอยละ 46 และ อตัรา รอด ชวีติ ที่ 2 ป รอยละ 36 อกี การศึกษา ของ NCI ที่ อเมริกา ใช EPOCH regimen ในผูปวย 24 ราย พบ CR รอยละ 79 progression-freesurvival รอยละ 83 และ overall survivalรอยละ 72ที่ 23 เดือน ขอเสีย ของ การ ให infusional chemo-therapy คอื ผูปวย ตอง อยู ใน โรงพยาบาล ตลอด ระยะ เวลาที ่ให ยา ซึง่ อาจ ไม สะดวก

ผูปวย systemic NHL ที ่มี leptomeningeal in-

volvement ควร ให การ รกัษา ดวย wholebrain radia-tion และ intrathecal methotrexate 15มก. หรือAra C 50มก. สปัดาห ละ 2 ครัง้ จน กระทัง่ น้าํ ไข สนั หลงัปกติ และ ตอไป ให เดอืน ละ ครัง้ อกี 3 เดอืน สวน ผูปวยที่ ตรวจ ไม พบ CNS involvement ตั้งแต แรก ควร ใหprophylaxis ดวย intrathecalchemotherapy ในขนาด เดยีว กบั ขาง ตน สปัดาห ละ ครัง้ 4 ครัง้ โดย เริม่ ไปพรอม กบั systemic chemotherapy 66

การ ให HAART ใน ปจจบุนั พบ วา ไดผล ดี แม ให รวมกับ เคมี บําบัด โดย ทําให มี อัตรา การ ติดเชื้อ ลดลง และbone marrow reserve ดขีึน้ 78 แม ผล ของ HAART จะไม ได ทาํให CR ตางกนั แต พบ วา ทาํให ได disease freesurvival และ overall survival ดขีึน้ 93-95 ใน บาง รายงานพบ วา CD4 recovery หลงั ให ยา เคม ีบาํบดั ครบ เรว็ กวาผูปวย ที ่ไม ได HAART 96 แต บาง รายงาน ไม พบ การ เปลีย่นแปลง ที ่ชดัเจน 97 ดงันัน้ ใน ผูปวย ที ่ได เคม ีบาํบดั จงึ ควร ใหHAART รวม ดวย ขอ กังวล ที่ เกิด จาก drug interac-tions ระหวาง proteaseinhibitors ซึง่ ม ีผล ตอ cyto-chrome P 450 ทาํให ม ีผล ตอ ยา เคม ีบาํบดั นัน้ จะ พบ ไดถา ให ritonavir หรอื non-nucleoside reverse tran-scriptase inhibitors เชน delaviradine หรือnevirapine ดังนั้น ถา จะ ให ยา เหลา นี้ ควร ให ดวย ความระมัด ระวัง 66

การ ให growth factor เชน G-CSF, GM-CSFควร พจิารณา ใน ราย ที ่มี extensive bonemarrow in-volvement ถงึ แม จะ ให reduced dose chemotherpyก ็ตาม เพราะ ใน ผูปวย กลุม นี ้มกั พบ วา มี febrile neutro-penia ได สูง การ ให growth factors จะ ชวย ลด อัตราของ hematotoxicity และ การ รักษา ตัว ใน โรงพยาบาลจาก การ ตดิเชือ้ 98

การ ให PCP prophylaxis ควร ให ทกุ ราย ใน ผูปวยARL ที ่ได ยา เคม ีบาํบดั โดย ไม คาํนงึ ถงึ ระดบั CD4 66

การ ให monoclonal antibody พบ วา มาก กวารอยละ 90 ของ ARL มี CD20 positive78 ดังนั้น จึง มี



การ รักษา ผูปวย ดวย Rituximab ซึ่ง เปน chimerichuman/mousemonoclonal antibody ตอ CD20โดย อาจ ให เปน single agent หรอื รวม กบั เคม ีบาํบดัเชน infusion CDE 99 พบ วา ปลอดภัย และ ไดผล ดี ไมทําให เกิด การ ติดเชื้อ เพิ่ม ขึ้น 99, 100 นอก จาก นั้น มี การ ใหanti-B4-blocked ricin ซึง่ เปน murine monoclonalantibody ตอ CD19 ไดผล ดี และ ปลอดภยั เมือ่ ให รวมกบั เคม ีบาํบดั ใน ARL 101

ใน ผูปวย ที ่ดือ้ ตอ การ รกัษา หรอื ม ีโรค กลบั เปน ใหมนอก จาก การ รักษา ดวย Rituximab แลว การ ใหmitoguazone 102 ซึ่ง เปน polyamine synthesisimhibitor สามารถ ให response rate รอยละ 23 ในผูปวย ที ่โรค กลบั เปน ใหม ขอ ด ีของ ยา คอื กด ไข กระดกู คอนขาง นอย และ เขา CNS ได ดี นอก จาก นัน้ ม ีการ รกัษา ดวยhigh dose chemotherapy รวม กับ autologoushematopoietic stem cell transplantation 66 ซึง่ การรกัษา วธิ ีนี ้คอน ขาง aggressive ผูปวย ที ่จะ ทาํ คง ตอง คดัเลอืก ที ่มี performance ดี ยงั ไม ถอื เปน การ รกัษา มาตรฐาน ใน ปจจบุนัแนว ทาง การ รกัษา ARL ใน อนาคต

เนือ่ง จาก HAART ทาํให ผูปวย HIV ม ีอาย ุยนื ยาวขึน้ คาดวา ใน อนาคต คง จะ ม ีผูปวย ARL จาํนวน เพิม่ ขึน้และ ม ีชวีติ ได นาน ขึน้ แนว ทาง การ รกัษา ใหม ๆ ใน อนาคตใน ผูปวย primary CNSlymphoma อาจ ใช วธิี chemi-cal หรอื genetic manipulation โดย ทาํให เซลล มะเรง็ซึง่ สวน ใหญ มี EBV อยู ม ีความ ไว ตอ anti herpes vi-rus agent 103

การ ทําให macrophage มี proliferation ดวยdiethylhomosoermine ซึง่ เปน polyamine analogueอาจ ชวย ให เกดิ antitumor activity ได 104

การ ให IL-2 สามารถ ทําให CD4 มี จํานวน เพิ่ม ขึ้นอาจ ใช เปน adjunctive therapy ใน ผูปวย ARL เพือ่ ใหได remission ที ่นาน ขึน้ นอก จาก นัน้ ม ีการ ศกึษา IL-12เพือ่ ใช เปน adjunctive เชน กนั โดย คาดวา IL-12 อาจ

เพิ่ม IFN γ production และ cellularimmune re-sponse 105, 106

การ ให adoptive transferred lymphocytes ซึง่ ใชรกัษา ผูปวย EBVlympho-proliferative disease107, 108

ภาย หลัง การ ทํา transplant อาจ นํา มา ใช รักษา ARLตอไป ใน อนาคต

เอกสาร อางอิง11. Garber K. Lymphoma rate continues to baffle

researchers. J NatlCancer Inst 2001;93:494-6.12. Mitsuyasu R. Oncological complications of human

immunodeficiency virus disaese and hematologicalconsequences of their treatment. Clin Infect Dis 1999;29: 35-43.

13. Moore RD, Kessler H, Richman DD, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma in patients with advanced HIVinfection treated with zidovuldine. JAMA 1991; 265:2208.

14. Pluda JM, Yarchoan R, Jaffe ES, et al. Development ofnon-Hodgkin’s lymphoma in a cohort of patients withsevere human immunodeficiency virus (HIV) infectionon long-term antiretroviral therapy. Ann Intern Med1990; 113: 276.

15. Pluda JM, Venzon DJ, Tosato G, et al. Parametersaffecting the developmant of non-Hodgkin’s lymphomain patients with severe human immunodeficiencyvirus infection receiving antiretroviral therapy. J ClinOncol 1993; 11: 1099.

16. Centers for Disease Control. Revision of the CDCsurveillance case definition for acquired immuno-deficiency syndrome for national reporting: UnitedStates. MMWR 1987; 36: 1.

17. MMWR. Surveillance for AIDS-defining opportunisticillness, 1992-1997, Atlanta. Centers for Disease Controland Prevention 1999: SS2.

18. Goedert JJ, Cote TR, Virgo P, et al. Spectrum of AIDS-associated malignant disorders. Lancet 1998; 351: 1833.

19. Grulich AE, Wan X, Law MG, Coates M, Kaldor JM.Risk of cancer in people with AIDS. AIDS 1999; 13: 839.

10. Rabkin CS, Hilgartner MW, Hedberg KW, et al.



Incidence of lymphomas and other cancers in HIV-infected and HIV-uninfected patients with hemophilia.JAMA 1992; 267: 1090.

11. Jacobson LP, Yamashita TE, Detels R, et al. Impact ofpotent antiretroviral therapy on the incidence ofKaposi’s sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma amongHIV-1 infected individuals. J Acquir Immune DeficSyndr Hum Retrovirol 1999; 21 (suppl 1): S34-S41.

12. Ledergerber B, Telenti A, Egger M. Risk of HIV relatedKaposi’s sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma withpotent antiretroviral therapy: Prospective cohort study.Br Med J 1999; 319: 23-4.

13. Vilchez RA, Kozinetz C, Butel JS. The changingincidnce of four AIDS related malignancies in a largeurban center. AIDS Patient Care STDS 2001; 15: 405-6.

14. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS acrossEurope, 1994-98: The EuroSIDA study. Lancet 2000;256: 291-6.

15. National Centre in HIV Epidemiology and Clinicalresearch: HIV/AIDS, Hepatitis C and Sexually Trans-mitted Infections in Australia, Annula SurveillanceReport 1999. NCHECR, Sydney, Australia 1999

16. International Collaboration on HIV and Cancer. Highlyactive antiretroviral therapy and incidence of cancer inhuman immunodeficiency virus-infected adults. J NatlCancer Inst 2000; 92: 1823-30.

17. Vilchey RA, Kozinetz CA, Jorgensen JL, Kroll MH, ButelJS. AIDS-related systemic non-Hodgkin’s lymphomaat a large community program. AIDS Res and HumRetroviruses 2002; 18: 237-42.

18. Pantaleo G, Graziosi C, Fauci AS. Mechanisms ofdisease: The immunopathogenesis of human immuno-deficiency virus infection. N Engl J Med 1993; 323-7.

19. Birx DI, Redfield RR, Tosato G. Defective regulation ofEpstein-Barr virus infection in patients with acquiredimmunodeficiency syndrome (AIDS) or AIDS-relateddisorders. N Engl J Med 1986; 374: 874.

20. Pahwa S, Pahwa R, Saxinger C, et al. Influence of thehuman T-lymphotropic virus/lympadenopathy-associated virus on functions of human lymphocytes:Evidence for immunosuppressive effects and polyclonalB-cell activation by banded viral preparations. Proc

Natl Acd Sci USA 1985; 82: 8198.21. Creemer PC, Stark DF, Boyko WJ. Evaluation of

natural killer cell activity in patient with persistentgeneralized lympadenoapthy and acquired immuno-deficiency syndrome. Clin Lab Immunol 1984; 14: 114.

22. Chess Q, Daniels J, North E, et al. Serum immuno-globulin elevations in the acquired immunodeficiencysyndrome (AIDS): IgG, IgA, IgM and IgD. DiagImmunol 1984; 2: 148.

23. Pellicci P-G, Knowles DM, Arlin ZA, et al. Multiplemonoclonal B-cell expansions and c-myc oncogenerearrangement in acquired immune deficiencysyndrome-related lymphoproliferative disorders. J ExpMed 1986; 164: 2049.

24. Nakamura H, Said JW, miller CW, Koeffler HP.Mutation and protein expression of p53 in acquiredimmunodeficiency syndrome-related lymphomas.Blood 1993; 82: 920.

25. Liebman HA, Cooley TP, Levine AM. The acquiredimmunodeficiency syndrome. In: Beutler E, LichtmanMA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. WilliamsHematology. 6th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 985-1010.

26. Levine AM, Shibata D, Weiss LM. Molecular charac-teristics of intermediate/high (I/H) grade lymphomas(NHL) arising in HIV-positive vs HIV-negative PTS:Preliminary data from a population (POP) based studyin the county of Los Angeles. Blood 1992; 80: 1028.

27. Hamilton-Dutoit SJ, Pallesen G, et al. AIDS-relatedlymphomas: histopathology, immunophenotype andassociation with Epstein-Barr virus as demonstratedby in-situ nucleic acid hybridization. Am J Pathol1991; 138: 149.

28. Hamilton-Dutoit S, Pallesen G, Karkov J, et al. Identi-fication of EBV-DNA in tumor cells of AIDS-relatedlymphomas by in situ hybridization. Lancet 1989; 1: 554.

29. Young LS, Alfieri C, Hennessy K, et al. Expression ofEpstein-Barr virus transformation-associated genes intissues of patients with EBV lymphoproliferativediseases. N Engl J Med 1989; 321: 1080.

30. Sample J, Brooks L, Sample C, et al. Restricted



Epstein-Barr virus protein expression in Burkittlymphoma is due to a different Epstein-Barr nuclearantigen1 transductional initiation site. Proc Natl AcadSci USA 1991; 88: 6343.

31. Rowe M, Rowe DT, Gregory CD, et al. Differences inB-cell growth phenotype reflect novel patterns ofEpstein-Barr virus latent gene expression in Burkitt’slymphoma cells, EMBDJ 1987; 6: 2743.

32. Gregory CD, Dive C, Henderson S, et al. Activation ofEpstein-Barr virus latent genes protects human B cellsfrom death by apoptosis. Nature 1991; 349: 612.

33. Klein G. Viral latency and transformation: the strategyof Epstein-Barr virus. Cell 1989; 58:5.

34. Moslalos G, Birkenbach M, Yalamanchilli R, et al. TheEpstein-Barr virus transforming protein LMP 1 engagessignaling protein for the tumor necrosis factor receptorfamily. Cell 1995; 80: 389.

35. Chen ML, Tsai CN, Liang CL, et al. Cloning andcharacterization of the latent membrane protein (LMP)of a specific Epstein-Barr virus variant derived fromthe nasopharyngeal carcinoma in the Taiwanesepopulation. Oncogene 1992; 7: 2131-40.

36. Knecht H, Bachmann E, Broussel P, et al. Deletionswith the LMP-1 oncogene of Epstein-Barr virus areclustered in Hodgkin’s disease and identical to thoseobserved in nasopharyngeal carcinoma. Blood 1993; 82: 2937-42.

37. Fassone L, Cingolani A, Martin M, et al. Characte-rization of Epstein-Barr virus genotype in AIDS-relatedenon- Hodgkin’s lymphoma. AIDS Res and HumRetroviruses 2002; 18: 19-26

38. Van Baarle D, Hovenkamp E, Knol GJ, et al. Differentia-tion of Epstein-Barr virus (EBV)-specific CD8+ T- cellsinto CD27-effector cells prevents development of AIDS-related non Hodgkin’s lymphoma. Blood 2000; 96: 1451a.

39. Moore KW, Vieira P, Fiorentino DF, et al. Homology ofcytokine synthesis inhibitory factor (IL-10) to theEpstein-Barr virus gene BCRF1. Science 1990; 248: 1230.

40. Moore KW, O’Garra A, Dewaae ME. Interleukin-10.Ann Rev Immunol 1993; 11: 165.

41. Howard M, O’Garra A. Biological properties ofinterleukin 10. Immunol Today 1992; 13: 198.

42. Cesarman E, Chang Y, Moore PS, et al. Kaposi’ssarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequencesin AIDS-related body-cavity-based lymphomas. N EnglJ Med 1995; 332: 1186.

43. Oksenhendler E, Duarte M, Soulier J, et al. Multi-centric Castleman’s disease in HH|IV infection: aclinical and pathological study of 20 patients. AIDS1996; 10: 61.

44. Retting MB, Ma HJ, Vesico RA, et al. Kaposi’ssarcoma -associated herpesvirus infection of banemarrow dendritic cells from multiple myeloma patients.Science 1997; 276: 1851.

45. Niepel F, Albrech JC, Ensser A, et al. Human herpes-virus 8 encodes a homolog of interleukin-6. J Virol1997; 71: 839.

46. Kledal TN, Rosenkilde MM, Coulin F, et al. A broad-spectrum chemokine antagonist encoded by Kaposi’ssarcoma-associated herpesvirus. Science 1997; 277: 1656.

47. Sarid R, Sato T, Bohenzky RA, et al. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus encodes a functional bcl-2homologue. Nat Med 1997; 3: 293.

48. Amodori A, Chieco-Bianchi L. B-cell activation andHIV-1 infection: deeds and misdeeds. Immunal Today1990; 11: 374.

49. Rieckmann P, Poli G, Fox CH, et al. Recombinant gp120 specifically enhances tumor necrosis factor-alphaproduction and Ig secretion in B lymphocytes fromHIV-infected individulas but not from seronegativedonors. J Immunol 1991; 147: 2922.

50. Jelinek DF, Lipsky PE. Enhancement of human B cellproliferation and differen-tiation by tumor necrosisfactor-alpha and interleukin 1. J Immunol 1987; 139:2970.

51. Fauci A, Schmittman SM, Poli G, et al. Immuno-pathogenetic mechanism in human immunodeficiencyvirus (HIV) infection. Ann Intern Med 1991; 114: 678

52. Emille D, Coumbarus J, Raphael M, et al. IL-6 pro-duction in high grade B lymphomas: Correlationpresence of malignant immunoblasts in AIDS and in



HIV-seronegative patients. Blood 1992; 80: 498.53. Pluda JM, Vanzon D, Tosato G, et al. Factors which

predict for the development of non-Hodgkin’s lym-phoma in patients with HIV infection receivingantiretroviral therapy. Blood 1991; 78: 285a.

54. Benjamin D, Knobloch TJ, Abrams J, Dayton MA.Human B cell IL-10: B cell lines derived from patientswith AIDS and Burkitt’s lymphoma constitutivelysecrete large quantities of IL-10. Blood 1991; 78: 384a.

55. Masood R, Bond M, Scadden D, et al. Interleukin-10:An autocrine B cell growth for human B-cell lym-phomas and their progenitors. Blood 1992; 80: 115a.

56. Poli G, Fauci AS. The effect of cytokines and pharma-cologic agents on chronic HIV infection. AIDS ResHum Retroviruses 1992; 8: 191.

57. Breen EC, Boscardin J, Detels R, et al. Characteri-zation of AIDS-associated non-Hodgkin’s lymphoma byserum interleukin 10 (IL 10), IL 10 promotor genotype,EBV ststus, and lymphoma subtype. Proceedings ofAACR 2002; 43: 2197a.

58. Schroeder JR, Saah AJ, Hoover DR, et al. Serumsoluble CD23 level correlates with subsequent develop-ment of AIDS-related non Hodgkin’s lymphoma.Cancer Epi Bio & Prevention 1999; 8: 979-84.

59. Neri A, Barriga F, Inghirami G, et al. Epstein-Barrvirus infection preceeds clonal expansion in Burkitt’sand acquired immunodeficiency associated lymphoma.Blood 1991; 77: 1092.

60. Ballerini P, Gaidano G, Gong JZ, et al. Molecularpathogenesis of HIV associated lymphoma. AIDS ResHun Retroviruses 1992; 8: 731.

61. Pauza CD, Galindo J, Richman DD. Human immuno-deficiency virus infection of monoblastoid cells:Cellular differentiation determines the pattern of virusreplication. J Virol 1988; 62: 3558.

62. Gaidano G, Lo Coco F, Ye BH, et al. Rearrangementof the BCL6 gene in AIDS associated non-Hodgkin’slymphoma: Association with diffuse large cell subtype.Blood 1994; 84: 397.

63. Hoyer KK, French SW, Turner DE, et al. TCL 1oncogene-induced B-cell neoplasia: A role for antigenreceptor activation. Proceedings of AACR 2002; 43:

1391a.64. Gaidano G, Ballerini P, Gong JZ. P53 mutations in

human lymphoid malignancies: Association withBurkitt lymphoma and chronic lymphocytic leukemia.Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 5413.

65. Spina M, Vaccher E, Carbone A, et al. Neoplasticcomplications of HIV infection. Ann Oncol 1999; 10:1271-86.

66. Scadden DT. AIDS-Related lymphomas. In: HoffmanR, Benz EJ Jr, Shattil S, Furie B, Cohen HJ, SilbersteinLE, McGlave P, eds. Hematology Basic Principles andPractice. 3rd ed . New York: Churchill Livingstone,2000: 1388-98.

67. Goldstein JD, Dickson DW, Moser FG, et al. Primarycentral nervous system lymphomas in acquiredimmunodeficiency syndrome: A clinical and pathologicstudy with results of treatment with radiation. Cancer1991; 67: 2756.

68. Baumgartner JE, Rachlin JR, Beckstead JH, et al.Primary central nervous system lymphomas: Naturalhistory and response to radiation therapy in 55 patientswith acquired immunodeficiency syndrome. J Neuro-surg 1990; 73: 206.

69. Gill PS, Graham RA, Boswell W, et al. A comparisonof imaging, clinacal and pathologic aspects of spaceoccupying lesions within the brain in patients withacquired immunodeficiency syndrome. Am J PhysiolImaging 1986; 1: 134.

70. Ciricillo SF, Rosenblum ML. Use of CT and MRimaging to distinguish intracranial lesions and todefine the need for biopsy in AIDS patients. J Neuro-surg 1990; 73: 720.

71. Cinque P, Brytting M, Vago J, et al. Epstein-Barr virusDNA in cerebrospinal fluid from patients with AIDS-related primary lymphoma of the central nervoussystem. Lancet 1993; 342: 398.

72. Antinori A, De Rossi G, Ammassari A, et al. Value ofcombined approach with thallium-201 single-photonemission computed tomography and Epstein-Barrvirus DNA polymerase chain reaction in CSF for thediagnosis of AIDS-related primary CNS lymphoma. JClin Oncol 1999; 17: 554-60.



73. Luft BJ, Hafner R, Kozun AH. Toxoplasmic encepha-litis in patients with the acquired immunodeficiencysyndrome. N Engl J Med 1993; 329: 995.

74. Formenti SC, Gill PS, Lean E, et al. Primary centralnervous system lymphoma in AIDS: results of radiationtherapy. Cnacer 1989; 63: 1101.

75. Jacomet D, Girard P-M, Lebrette M-G, et al. Intra-venous methotrexate for primary central nervoussystem non-Hodgkin’s lymphoma in AIDS. AIDS 1997; 11: 1725.

76. Karcher DS, Alkan S. Human herpesvirus-8 associatedbody cavity-based lymphoma in human immunodefi-ciency virus-infected patients: a unique B-cell neo-plasm. Hum Pathol 1997; 801: 1997.

77. Gao SJ, Kingsley L, Li M, et al. KSHV antibodiesamong Americans, Italians and Ugandans with andwithout Kaposi’s sarcoma. Nat Med 1996; 2: 925.

78. Kaplan L. Therapeutic approaches to HIV-associatednon-Hodgkin’s lymphoma in ASH Education ProgramBook 1999: 522-8.

79. Levine AM, Espina BM, Tulpule A, et al. Charac-teristics of T- cell vs B- cell lymphoma (NHL) amongHIV infected patients. Proceeding of ASCO 2001; 20: 294a.

80. Gold JE, Ghali V, Gold S, et al. Angiocentric immuno-proliferative lesion/T-cell non-Hodgkin’s lymphoma andthe acquired immunodeficiency syndrome: a casereport and review of the literature. Cancer 1990; 66: 2407.

81. Lowenthal DA, Filippa DA, Richardson ME, et al.Generalized lymphadenopathy with morphologicfeatures of Castleman’s disease in an HIV positiveman. Cancer 1987; 60: 2454.

82. Delecluse HJ, Anagnostopoulos F, Dallenbach M, et al.Plasmablastic lymphomas of the oral cavity: a newentity associated with the human immunodeficiencyvirus infection. Blood 1997; 89: 1413.

83. Carbone A, Gloghini A, Larocca LM, et al. Humanimmunodeficiency virus-associated Hodgkin’s diseasederives from post-germinal center B cells. Blood 1999;93: 2319-26

84. Spina M, Sandri S, Tirelli U. Hodgkin’s disease in HIV-

infected individuals. Curr Opin Oncol 1999; 11: 522-685. Bellas C, Santon A, Manzanai A, et al. Pathological,

immunological and molecular features of Hodgkin’sdisease associated with HIV infection. Comparisonwith ordinary Hodgkin’s disease. Am J Surg Pathol1996; 20: 1520.

86. Levine AM, Sullivan-Halley J, Pike MC. HIV-relatedlymphomas: prognostic factors predictive of survival.Cancer 1991; 68: 2466.

87. Rossi G, Donisi A, Casari S, et al. The InternationalPrognostic Index can be used as a guide to treatmentdecisions regarding patients with human immuno-deficiency virus-related systemic non-Hodgkin’s lym-phoma. Cancer 1999; 86: 2391-7.

88. Kaplan LD, Shiramizu B, Herndler B, et al. Influenceof molecular characteristics on clinical outcome inhuman immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin’s lymphoma: identification of a subgroup withfavorable clinical outcome. Blood 1995; 85: 1727.

89. Levine AM, Wernz JC, Kaplan L, et al. Loe dosechemotherapy with central nervous system prophylaxisand azidothymidine maintenance in AIDS-relatedlymphoma: A prospective multi-institutional trial.JAMA 1991; 266: 84.

90. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Comparisonof a standard regimen (CHOP) with three intensivechemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’slymphoma. N Engl J Med 1993; 328: 1002.

91. Sparano JA, Wiernik PH, Xiaoping H, et al. Pilot trialof infusional cyclophosphamide, doxorubicin andetoposide plus didanosine and filgrastim in patientswith human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1996; 14: 3026.

92. Sparano JA, Lee S, Chen M, et al. Phase II trial ofinfusional cyclophosphamide, doxorubicin and etopo-side (CDE) in HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma:An Eastern Cooperative Oncology Group trial (E1491).Proceeding ASCO 1999; 18: 12a.

93. Vaccher E, di Gennaro G, Schioppa O, et al. Highlyactive antiretroviral therapy (HAART) significantlyimproves disease free survival (DFS) in patients (Pts)with HIV-related non-Hodgkin’s lymphoma (HIV-NHL)



treated with chemotherapy (CT). Proceedings ofASCO 2001; 20: 281a.

94. Henry DH, Sparano JA, Lee S, et al. Impact of highlyactive antiretroviral therapy (HAART) on prognosis inpatients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma: An analysis of ECOG trial E1494. Proceedings ofASCO 2001; 20: 294a.

95. Blay JY, Bouhour D, Brachet L, et al. Highly activeantiretroviral therapy (HAART) is an independentprognostic factor for progression free survival (PFS) inpatients (PTS) with HIV+NHL: A retrospective study.Blood 2000; 96: 136a.

96. Bower M, Powles T, Fife K, et al. The effects ofcombination chemotherapy and highly activeantiretroviral therapy on immune parameters in HIVassociated lymphoma. Proceedings of ASCO 2001; 20: 226b.

97. Weiss R, Mitrou P, Arasteh K, et al. HIV-relatedlymphoma: Changes in immune parameters and viralload during chemotherapy. Blood 2000; 96: 134a.

98. Remick SC, Sedransk N, Haase RF, et al. Oralcombination chemotherapy in conjunction withfilgrastin (G-CSF) in the treatment of AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma: Evaluation of the role of G-CSF;Quality-of-life analysis and long-term follow-up. Am JHematol 2001; 66: 178-88.

99. Tirelli U, Sparano A, Hopkins U, et al. Pilot trial ofinfusional cyclophosphamide, doxorubicin and etopo-side plus the anti-CD-20 monoclonal antibody rituximabin HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma (NHL).Proceedings of ASCO 2000; 19: 44a.

100. Sparano JA, Tirelli U, Hopkins U, et al. Pilot trial ofinfusionalcyclophosphamide, doxorubicin & etoposide(CDE) plus rituximab inHIV-associated non-Hodgkin’slymphoma (NHL). Blood 1999;94:268b.

101. Scadden DT, Schenkein DP, Bernstein Z, et al.Immunotoxin combined with chemotherapy forpatients with AIDS-relatednon-Hodgkin’s lymphoma.Cancer 1998;83:2580-7.

102. Levine AM, Tulpule A, Tessman D, et al. Mitogua-zone therapy inpatients with refractory or relapsedAIDS-related lymphoma: Resultsfrom a multicenterPhase II trial. J Clin Oncol 1997;15:1094.

103. Franken M, Estabrooks A, Cavacini L, et al. Epstein-Barrvirus-driven gene therapy for EBV-related lym-phomas. Nat Med 1996;2:1379.

104. Kaplan LD, Herndier B, Klencke B, et al. Polyamineanaloguetherapy with diethylhomosoermine (DEHOP)for HIV-associatednon-Hodgkin’s lymphoma (HIV-NHL) targeting proliferating macrophages. 7thInternational Conference on Malignant Lymphoma,Lugano, Switzerland June 2-5, 1999 (abstract 105).

105. Khatri VP, Fehniger TA, Baiocchi RA. Ultra low doseinterleukin-2 therapy promotes a type 1 cytokineprofile in vivopatients with AIDS and AIDS-associatedmalignancies. J Clin Invest1998;6:1373.

106. Bernstein ZP, Porter MM, Gould M, et al. Prolongedadministration of low-dose interleukin-2 in humanimmunodeficiencyvirus-associated malignancy resultsin selective expansion of innateimmune effectorswithout significant clinical toxicity. Blood 1995;86:3287.

107. Rooney CM, Smith CA, Ng CYC, et al. Use of gene-modifiedvirus-specific T lymphocytes to controlEpstein-Barr virus-relatedlymphoproliferation. Lancet1995;345:9.

108. Heslop HE, Ng CYC, Li C, et al. Long-term restorationofimmunity against Epstein-Barr virus infection byadoptive transfer ofgene-modified virus-specific Tlymphocytes. Nat Med 1996;2:551.



1. KSHV หรอื HHV-8 ม ีสวน ใน การ เกดิ โรค ตอไป นี้ใน ผูปวย ตดิเชือ้ HIV ตอไป นี้ ยกเวนA. Kaposi sarcomaB. Hodgkin’s diseaseC. Castleman diseaseD. Plasma cell dyscrasiasE. Primary effusion lymphoma

2. ความ ผดิ ปกต ิทาง genetic ใด ที ่พบ บอย ที ่สดุ ในผูปวย small noncleaved ARLA. Ras mutationB. P 53 mutationC. Bcl-6 mutationD. TCL1 dysregulationE. C-myc dysregulation

3. ผูปวย ตดิเชือ้ HIV ราย หนึง่ มา ดวย อาการ ชกั การตรวจ CT scan ของ brain พบ mass ที ่บรเิวณfrontoparietal การ รกัษา ที ่เหมาะสม ที ่สดุA. IRZEB. CorticosteroidC. Cranial radiationD. High dose methotrexateE. Sulfadiazine + pyrimethamine

CME Quiz

จง เลอืก ขอ ที ่ถกู ตอง ที ่สดุ เพยีง ขอ เดยีว ลง ใน แบบ สง คาํตอบ CME Credit ทาย เลม

4. ปจจยั ตอไป นี ้บง ถงึ การ พยากรณ โรค ที ่ไม ดี ใน ARLยกเวนA. KPS < 70B. CD4 < 100/mm3

C. History of prior AIDSD. Primary CNS lymphomaE. Having leptomeningeal involvement

5. ผูปวย ราย หนึง่ ไดรบั การ วนิจิฉยั systemic ARL มีextensive bone marrow involvement ตรวจ น้าํไข สนั หลงั ผล ปกติ ทาน พจิารณา ให การ รกัษา ดวยCHOP reduced doseการ รกัษา เพิม่ เตมิ ที ่ควร ให ใน ระหวาง ได เคม ีบาํบดั ที่เหมาะสม นอย ที ่สดุA. G-CSFB. PCP prophylaxisC. Cranial radiationD. Antiretroviral drugsE. Intrathecal methotrexate

บทความฟ นวิชา aids-related lymphoma (arl) 10 aids-related lymphoma.pdf ·...

Documents