a szívritmus zavarok (aritmiák)...
TRANSCRIPT
A szívritmus zavarok (aritmiák) általános
mechanizmusai
Dr. Jost Norbert
Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
Szegedi Tudományegyetem
„When the pulse strikes out in long beats and
smoothly for a long time and then the beats of
the pulse become smaller and hard on their own
account, then a quick death will occur and no
cure can be effected.”
Huang Ti Nei Ching Su Wen, China ~ 240 B.C.
Nomotóp aktivitás
küszöbpotenciál spontán diasztólés
depolarizáció
maximális diasztólés
potenciál
akciós potenciál
időtartam
AUTOMÁCIA ZAVARA – Triggerek I.
Kóros automácia
Korai utódepolarizáció (EAD = Early AfterDepolarization)
OK: TÚLZOTT REPOLARIZÁCIÓ MEGNYÚLÁS
a, hipokalémia
b, extrém bradikardia
c, genetikus ártalom
d, K-csatorna gátló gyógyszerek
(pl. terfenadin, erythromycin, sotalol)
KEZELÉS
a, szérum K növelés
b, magnézium (Mg)
c, repolarizációt serkentő szerek
(pl. mexiletin, verapamil)
Kóros automácia
Késői utódepolarizáció (DAD = Delayed AfterDepolarization)
OK: KALCIUM TÚLTELÍTŐDÉS
a, ischaemia
b, digitális intoxikáció
KEZELÉS
intracelluláris kálciumszint csökkentése
a, b-receptor gátlók propanolol
b, kalcium antagonisták verapamil
c, Na-csatorna gátlók pl. difedan
lidokain
AUTOMÁCIA ZAVARA – Triggerek II.
A reentry típusú aritmia mechanizmusa
Antiaritmiás mechanizmusok
A B
C D
1 2
1 2
1 2
1 2
CLASS I Gyors INa
gátlása
CLASS III IKr (HERG)
gátlása
CAST (1989)
Cél: Megvizsgálni, hogy a kamrai extrasystolék gyógyszeres
elnyomása akut miokardiális infarktuson átesett betegeken
csökkenti-e a hirtelen szívhalál gyakoriságát.
Cardiac Arrhythmia Suppresion Trial
Flecainid Encainid
N Engl J Med, 321, 406-412, 1989.
Selective fast INa block
Flecainide, Encainide, Propafenone
Rate dependent block of the impulse propagation by inhibition of
the fast INa in the damaged tissue during sustained arrhythmia
but proarrhytmia due to:
Inhibition of the impulse propagation in the damaged
tissue during asymptomatic (arrhythmia free) periods
SWORD (1996)
Cél: Megvizsgálni, hogy a tiszta III. osztályú repolarizációt megnyújtó
d-sotalol képes-e javítani az akut miokardiális infarktuson
átesett betegeken halálozási arányát.
Survival With ORal D-sotalol
d-sotalol
Lancet, 348, 7-12, 1996
Sotalol, Dofetilid, Ibutilid
Megnyújtja mind a kamrai, mind a pitvari API-t (ERP)
Szelektív IKr (HERG) BLOKK
Viszont proaritmiát okoz :
Fordított frekvenciafüggő API nyújtás (EAD, trigger)
Megnövelt repolarizáció diszperzió (szubsztrátum)
Torsades de pointes kamrai tachykardia
A hirtelen szívhalál incidenciája megemelkedik
Proarrhythmia is a new or more frequent occurrence of pre-existing arrhythmias,
paradoxically precipitated by antiarrhythmic therapy, which means it is a side effect
associated with the administration of some existing antiarrhythmic drugs, as well as
drugs for other indications. In other words, it is a tendency of antiarrhythmic drugs
to facilitate emergence of new arrhythmias.
Proarrhythmia -definition
A reentry típusú aritmia mechanizmusa
Antiaritmiás mechanizmusok
Proaritmiás mechanizmus
A B
C D
E F
1 2
1 2
1 2
1 2
1 2
1 2
CLASS III IKr (HERG)
gátlása
CLASS I Gyors INa
gátlása
A gyógyszer indukálta torsades de pointes aritmia RITKA: pl. terfenadine esetén 1/50000
„Ha jól emlékszik, én említést tettem
lehetséges mellékhatásokról.”
Fejlesztési költség
Visszavonási költség
~ 800 millió USD
~ 500 - ? millió USD
Visszavont gyógyszerek
Terfenadine
Astemizole
Grepafloxacin
Cisapride
Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztés
számuk nehezen meghatározható
Komplikációkkal történt elfogadás
Moxifloxacin
Ziprasidone
Elfogadott de QT ellenőrzés javasolt
számos készítmény
Újrafogalmazott használati utasítás
Thioridazine
Droperidol
Torsades de pointes miatt:
Akar et al. Circulation. 2002;105:1247- 253.
szubsztrátum
A repolarizációs inhomogenitás arithmogén mechanizmusa
ERP
ERP
ERP
szinusz ritmus (SR) szinusz ritmus
1
4 7
ERP
ERP
ERP
6 5
extraszisztole extraszisztole
3 2
vulnerábilis periódus
*
* extraszisztole (ES)
ES
SR
Repolarizációs inhomogenitás - szubsztrátum
Extraszisztole - trigger
A pitvarfibrilláció (AF) a leggyakoribb, hirtelen/arrhythmogen szívhalált csak
ritkán okozó, klinikai lefolyását tekintve azonban korántsem „benignus”
tekinthető szívritmuszavara.
A pitvarfibrilláció - AF
AF-ben a sinusritmusra (SR) jellemző koordinált elektromechnikai
szívműködést a pitvarok kaotikus, rendkívül gyors (400-800/min), szabályos
pitvarizom-összehúzódást ellehetetlenítő remegése/vonaglása/csillámlása
(„fibrillációja”) váltja föl, amelynek következtében megváltoznak a pitvarok
elektrofiziológiai aktivitása (APD és ERP lerövidülése, valamint számos
ionáram tulajdonsága megváltozik).
AF-ben nem csupán a pitvarok szabályos elektrofiziológiai aktivitása szűnik
meg, hanem a kontraktilis funkció is jelentősen lecsökken. Összehúzódás
híján a pitvarokban pangó vér (stasis), a prothrombotikus anyagok
keletkezésének növekedése és az endogén antikoagulánsok csökkent
termelődése következtében vérrögök (thrombusok) képződnek, amelyek
nemritkán súlyos neurológiai tünetekkel járó ischaemiás szélütést okoznak.
Az AF-et többnyire tachycardia indukálta elektromos remodelling (APD-rövidülés) talaján fellépő, venoatrialis
ingerképző gócból (leggyakrabban a bal felső vena pulmonalisból) kiinduló extrasystole iniciálja. Az elektromos
perpetuátor lehet „single/mother wave” és/vagy „multiple wave/circuit reentry”. Utóbbi az AF kialakulásért felelős
legfontosabb tényező. A relatív pitvari ischaemia reentry-facilitátor. A strukturális/morfológiai átépülés legfontosabb
tényezője a pitvarizom (mikro)fibrózisa és a bal pitvar tágulata.
WL (Wavelength) = ERP x ingerületvezetési sebesség
AF = pitvarfibrilláció;
RA = jobb pitvar; LA = bal pitvar;
EAD = korai utódepolarizáció;
DAD = késői utódepolarizáció;
PVs = pulmonalis vénák;
APD = akciós potenciál időtartam;
RP = refrakter periódus;
WL = az impulzus hullámhossza
Az AF fellépésének és fennmaradásának főbb tényezői.
WL (Wavelength) = ERP x ingerületvezetési sebesség
(Allesie teoriája
A reentry fennmaradás feltétele, hogy a impulzus
hullámhossza ne legyen nagyobb a körpálya hosszánál
Pulmonális vénák szerepe
• A PV-ba benyúló szívizomnyelvek nagy mennyiségben (40%)
tartalmaznak spontán diasztolés depolarizációra képes pitvari
izomsejteket (ektópiás fókuszok), amelyek begyújtanak és fenntartanak
AF-et
• a belőlük kiinduló pitvari extrasystolék a pitvarfibrilláció
(ablálható/szupprimálható) triggerei
• spontán DAD- és katekolamin által indukált EAD-képződés is
megfigyelhető
• a PV-automácia klinikai jelentőségének elismerése új terápiás
koncepció(k) kiindulópontja
Pitvarfibrilláció remodellingje
(mindazon funkcionális és/vagy strukturális elváltozások amelyet az AF
okoz, és melynek talaján az AF minduntalan kiújul/fennmarad)
Sarcolemmális ioncsatorna
Jelátvivő és feladatvégrehajtó fehérjék
Sejtfelszíni és sejtkapcsoló rendszerek
ECM
Neurohormonális rendszerek, autonom idegrendszer (RAAS)
Stb.
Tachykardia
(ATR) Pangásos szívelégtelenség
Circus vitiosus, amely elősegíti az AF kiújulását,
stabilizálódását és állandósulását.
Héraklész legendabeli Hydrája
Lloyd és Langberg (J Cardiov Electrophysiol, 2006; 17: 236
1. Elektromos (elektrofiziológiai) remodelling
2. Kontraktilis remodelling
3. Strukturális remodelling
Kontraktilis remodelling
Sun et al. Circulation 1998, 98: 719-727
A kontraktilis erő csökkenését elsősorban az ICAL áram csökkenése (akár néhány perc alatt),
majd az ehhez kapcsolódó teljes Ca-homeosztázis rendszer sérülés okozza. A hipokontraktilitás
következménye a falmerevség és fesülés fokozódik, ami pitvartágulathoz vezet (LAV ).
Az elektromos és kontraktilis remodelling „kéz a kézben” együtt járnak !!!
Sejtrövidülés (bal mező) és kalcium tranziens (jobb mező) mérések kontroll és AF (P7 és P42) kutyasejteken
Strukturális remodelling
• sejtméret növekedés
• Perinuclearis of glycogen felhalmozódás
• Myolysis (szarkomér vesztés)
• Connexin sérülés
• Mitokondrium duzzadás
• A szarkoplazmás reticulum sérülése
• Különböző sejtfehérje változások (expresszió, lokalizáció)
• fibrózis (az AF életkorfüggő prevalenciájának oka) !!!
A paradigm shift in treatment af atrial fibrillation: from electrical to
structural therapy ? (Heidbüchel, Eur Heart J, 2003; 24:2077-2078)
Az AF „upstream/non channel” terápiájának fontossága !!!
Az AF progrediens lefolyásáért (paroxysmalis → perzisztens → permanens) is
elsősorban a szerkezeti remodelling felelős. A pitvari sejtekben hosszan tartó
AF során a következő („low flow ischaemia” szerű) változások történnek:
A háromféle pitvari remodelling „pozitív feedback” kapcsolatrendszere
Az elektrofiziológiai és kontraktilis remodelling néhány perc, óra ill. nap alatt következik be – konverzió
után reverzibilis
A strukturális remodelling 3-4 hónap alatt fejlődik ki – nehezen vagy egyáltalán nem reverzibilis
a+b <c
Jost et al, J Physiol, 591, 4189–4206, 2013.
Az IKs és IK1 áramoknak a repolarizációs tartalékban játszott szerepének a vizsgálata kutya és
emberi emlős preparátumokban
200 ms 5
0 m
V
0 mV
EAD
CL = 3000 ms
*
50
mV
100 ms
0 mV
50 nM dofetilide (DOF)
10 µM BaCl2
10 µM BaCl2+50 nM DOF
DOG
0 mV
Control
HUMAN
0
10
20
30
40
50
60
70
80
BaCl2
(a)
Human (n=6)
AP
D90
ch
an
ge
(%)
DOF
(b)
BaCl2+DOF
0
10
20
30
40Dog (n=5)
AP
D90
ch
an
ge
(%)
(a)+(b)
*
**
N.S.
BaCl2
(a)
DOF
(b)
BaCl2+DOF
(a)+(b)
* *
# p<0.05
A B
APD90=58.8±5.0 % (n=6)
APD90=44.1±4.3 % (n=6)
APD90=24.8±2.0 % (n=5)
APD90=16.0±2.1 % (n=5)
(c)
(c)
a+b <c
Jost et al, J Physiol, 591, 4189–4206, 2013.
Az IKs és IK1 áramoknak a repolarizációs tartalékban játszott szerepének a vizsgálata kutya és
emberi emlős preparátumokban
Emlős (kutya, illetve emberi) kamrai szívizmon egyféle
típusú kálium csatorna gátlása önmagában extrém API
megnyúlást nem eredményez.
ÖSSZEGZÉS – Repolarizációs rezerv szerepe I.
Ez valószínűleg annak a következménye, hogy a különböző kálium csatornák
képesek helyettesíteni és/vagy kiegészíteni egymás működését. A kutya és
humán kamrai szívizomsejtek repolarizációja túlbiztosított, vagyis
„repolarizációs tartalékkal” rendelkeznek.
A repolarizációs rezerv gyengülése nem feltétlenül eredményez számottevő
repolarizáció megnyúlást, de növeli a szív aritmiakészségét.
Amikor ez a repolarizációs tartalék valamilyen oknál fogva sérül
(gyógyszerhatás, szívbetegség okozta remodeling, fokozott szimpatikus
aktivitás, genetikai rendellenesség, stb.) az egyébként csekély vagy
mérsékelt kálium csatorna gátlás is okozhat erőteljes és potenciálisan
proaritmiás kamrai akciós potenciál megnyúlást.
Ezért az olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek egyszerre több
kálium csatornát is gátolnak, feltehetően veszélyesebb lehet, mint
egyetlen adott specifikus kálium csatornát gátló szer használata.
ÖSSZEGZÉS – Repolarizációs rezerv szerepe II.
A gyógyszerek lehetséges QT intervallum növelő hatásának vizsgálatára
vonatkozó teszteket érdemesnek tűnik átértékelni, és a különböző teszteket
nemcsak érintetlen, hanem gyengített repolarizációs tartalékú
preparátumokon is el kellene végezni.
Életmentő gyógyszerek fejlesztése (pl. antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor
ellenes gyógyszerek)
Végpont: mortalitás csökkentés
Életminőséget javító gyógyszerek
fejlesztése (pl. antihisztaminok, KIR, GI, antikoncipiens,
étvágycsökkentő gyógyszerek)
Végpont: nem mortalitás csökkentés „Úgy gondolom, talán először mégiscsak
patkányon kellett volna kipróbálni.”
A repolarizációs rezerv fiziológiai/patofiziológiai
szerepének megértése alapvető fontosságú a
GYÓGYSZERIPAR („safety pharmacology”) számára
másodlagos
elsődleges
Általános következtetés
Az élettani, biokémiai, biofizikai és kórélettani
jelenségek elmélyült tanulmányozása és megértése,
azaz színvonalas alapkutatás nélkül az eredményes
alkalmazott kutatás (gyógyszerfejlesztés) esélye
minimális.
spont.
extra beat
ATP
3Na+
2K+
Na+ pump
Ca2+
SR
RyR
Na+
INa
Na
HX
H+
Na+
NHE
Myofilaments
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Na
CaX
Na
CaX
3Na+ Ca2+
NaCaX
Forward Reverse
3Na+
SL Ca2+
pump
ATP
Mitochondria
Ca2+
PKA
b-AR
AC
ATP
cAMP
PLB
SERCA
P
ATP
T-T
ub
ule
Ca2+
ICa
PDE
AMP K+ Ik1
K+ IKs
K+ Ito
K+ IKr
RE
PO
LA
RIZ
ÁC
IÓS
TA
RTA
LÉ
K
Cl- ICl
Na+ If
DAD
extra beat
DAD
NCX upreguláció
Megnövekedett Szimpatikus tónus
EAD
trigger
substrate
Intracelluláris Ca2+ szabályozás aritmogén hatása