A szekunder hyperparathyreosisA szekunder hyperparathyreosismodern szemléletemodern szemlélete

Dr. Deák GyörgyDr. Deák Györgyegyetemi adjunktusegyetemi adjunktus

Semmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

A szekunder hyperparathyreosis modern szemlélete

Deák György

I.sz. Belgyógyászati KlinikaSemmelweis Egyetem

PTH

_

P

_

FGF23

_

+

A Ca/P anyagcsere feedback szabályozása

_ +

Krónikus vesebetegség / csont- ásványi-anyagcsere zavar:

Szisztémás betegség

Lágyrész- és vaszkuláris kalcifikáció

Ca, P, PTH, D vitamin

metabolizmus zavara

Renális osteodystrophia: Csont átépülés, mineralizáció, volumen, lineáris növekedés, erősség zava

- SHPTH- Osteomalacia- Adynámiás- Kevert

Osteocyta, osteoblast

Foszfát ürítés Kalcitriol szint

NaPi-2a

NaPi-2c 24-hidroxiláz

1α-hidroxiláz

CaSR

VDR

PTH

Hyperplasia

A fibroblaszt növekedési faktor (FGF-23) hatásai

Foszfát retenció FGF-23

Klotho-FGFR

+

mellékpajzsmirigy

Foszfát

PTHPTH

__

_

1,25(OH)2D3

A SHPT patogenezise: tradicionális szemlélet

Wetmore J and Quarles D. Nat Clin Pract Nephrol. 2009;5(1):24-33.

Ca kiáramlás

P kiárámlás

Ca felszívódás

PTH szekrécióSzérum Ca

Foszfát retenció

1.

Vesefunkció csökkenés

Szérum P

+

+

-

Slatopolsky E, Bricker NS. The role of phosphorus restriction in the prevention of

secondary hyperparathyroidism in chronic renal disease. Kidney Int 1973; 4: 141-146

GFR ml/min

PT

H (

U)

Foszfát diéta

< 100 mg/nap

1200 mg/nap

Foszfát

Evenepoel P.Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:

n=125

A foszfát, FGF-23, PTH és kalcitriol szintek a GFR függvényében a vesebetegség korai stádiumaiban

p<0,001 p<0,0001

p<0,0001 p<0,0001

Fo

szfá

t (m

g/d

l)

PT

H

(ng

/l)

FG

F23

(n

g/m

l)

Kal

citr

iol

(n

g/l

)

Craver L. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1171–1176

Fra

kcio

nál

is f

osz

fát

exkr

éció

24 h

viz

elet

fos

zfát

(m

g)

Frakcionális foszfát exkréció és foszfát ürítés veseelégtelenségben

FGF-23

Kalcitriol

PTH

KVB 1. 2. 3. 4. 5.stádium

KVB 1. 2. 3. 4. 5.stádium

p<0,05

p<0,05

p<0,05

p<0,05

p<0,05

Frakcionális foszfát exkréció

Wetmore J and Quarles D. Nat Clin Pract Nephrol. 2009;5(1):24-33.

Foszfát retenció

P ürítés

PTH szekréció

Szérum Ca

P felszívódás

Ca felszívódás

FGF-23 szekréció

1,25(OH)2D3

P reabszorpció

A SHPT patogenezise: modern szemlélet

1.

Vesefunkció csökkenés

_ _

+

• Direkt parathyreoidea sejt hatás

PTH szintézis: pre-pro-PTH mRNS stabilizálás

PTH szekréció

Hyperplasia

• FGF-23 termelődés fokozódása

• Vese: 1-alfa hidroxiláz gátlása

• Klotho expresszió gátlása

Foszfát retenció

A receptorok szerepe a szekunder hyperparathyreosis patogenezisében

Klotho expresszió szekunder hyperparathyreosisban

normál diffúz noduláris hyperplasia

p<0,01

p<0,001

Klo

tho

sco

re

normál diffúz hyperplasia noduláris hyperplasia

D vitamin receptor expresszió szekunder hyperparathyreosisban

kontroll

Kidney Int. 2002;62:1196

Noduláris hyperplázia

CaS

R p

ozi

tív

sejt

ek (

%)

Kálcium érzékelő receptor expresszió szekunder hyperparathyreosisban

Gogusev J. Kidney Int1997;51:328

normál sec HPT sec HPT noduláris diffúz h y p e r p l a s i a

Vitamin D receptor (VDR) és kálcium érzékelő receptor (CaSR)

Veseelégtelenségben

• Csökkent VDR expresszió

• Csökkent kalcitriol-VDR kötődés

• Lassult sejtmagba történő kalcitriol-VDR migráció

• Kisebb VDR hatékonyság a pre-pro-PTH génre

• Csökkent CaSR expresszió

• Metabolikus acidosis: csökkent CaSR érzékenység

Normális CaSR működés és normokalcemia esetén a PTH normalizálódik VDR működés hiányában is, míg CaSR hiányában a kalcitriol nem normalizálja a PTH-t.

A CaSR működése dominánsLi Y. Endocrinology 1998;139:4391, Drüeke T. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1828

ionizált Ca mmol/lionizált Ca mmol/l

iPT

H n

g/l

max

PT

H %

-a

deFrancisco A. Nephrol Dial Transplant 2008;23: 2895

Kalcimimetikum hatása a PTH szekrécióra

Kalcimimetikum

Ca érzékenység

CaSR expresszió

VDR expresszió

PTH maximum

Hyperplasia

• Jelentősen emelkedett FGF23 rezisztens SHPTH-t tükrözhet.

• A foszfát restrikció (diéta, foszfát kötők) az elsődleges terápiás cél.

• Foszfát restrikció mellett csökken a PTH szekréció,

fokozódik a Klotho expresszió.

• A seCa szint a normál tartomány alsó felében legyen.

• Az acidosis korrekciója fokozza a CaSR Ca++ érzékenységét.

• Kalcimimetikumok: PTH, Ca, P, hyperplasia prevenció

• Aktív D vitamin: PTH, hyperplasia prevenció, DE: Ca, P

• Kalcimimetikum és kis adagú aktív D vit. kezelés nagyon hatékony.

• DE: Hypokalcemia esetén a kalcitriol nem gátolja a PTH szekréciót!

(A calreticulin gátolja a VDR hatást)

A szekunder hyperparathyreosis patogenezise alapján levonható klinikai következtetések

A terápiás lépések hierarchiája

Foszfát /kálcium kontroll

Kis adag aktív D vitamin

Kis adag aktív D vitamin

+

Kalcimimetikum

Kalcimimetikum

Kalcimimetikum

+

Kis adag aktív D vitamin

Natív D vitaminD vitamin hiány esetén

?

A se Foszfát szint változás a 60 ml/min feletti GFR tartományban

normál tartomány

Cirillo M. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2123–2131

Ix J. Nephrol Dial Transplant 2010;25:993

Az FGF-23 szint a GFR tükrében(Heart and Soul Study)

N=792

FGF-23 Quartilisek (RU/ml)

1. Quartilis: <1100; 2. Quartilis: 1100–2700;

3. Quartilis: 2701–8400; 4. Quartlis >8400

seP mmol/l

Jean G. NDT 2009;24:2792

logF

GF

23 R

U/m

l

A mortalitás és FGF-23 szint kapcsolata hemodializáltakban

napok

PTH és 1,25(OH)2D3 szintek a GFR függvényében

1. Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.

N = 1,814

020406080

100120140

> 80 79–70 69–60 59–50 49–40 39–30 29–20 < 20

0

20

40

60

iPT

H (

pg

/mL

)

1,25

(OH

) 2D

3 (p

g/m

L)

GFR (mL/min)

iPTHiPTH 1,25(OH)1,25(OH)22DD33

CKD 2 CKD 3 CKD 4 & 5

mort. N %

Teng M. J Am Soc Nephrol 16: 1115-1125, 2005.

Hemodializált betegek 2 éves mortalitása aktív D vitamin kezelés mellett

D vitamin kezelés: N = 37173, D vitamint nem kapók: N = 13864