a minha família: minha mãe, minhas irmãs...a minha família que sempre foi o meu alicerce. ao...

A minha família: minha mãe, minhas irmãsAndreza e Henrielle e meus sobrinhosLarissa e Rodrigo, pelo carinho e

dedicação todos esses anos.Ao meu marido João por todo amor,carinho e companheirismo.

Ao meu avô que sempre foipara mim um exemplo de corageme dignidade.

Agradecimentos

A Deus, que sempre esteve ao meu lado comemorando minhas vitórias

e me fortalecendo nos momentos difíceis.

Ao meu Orientador Francisco Carlos Biaggio o qual me ensinou que:

quando temos criatividade e bons conhecimentos práticos e teóricos, somos

bons cientistas; mas quando, além destes conhecimentos temos humildade

somos mais do que cientistas, somos gente.

A minha família que sempre foi o meu alicerce.

Ao João .que sempre foi um excelente companheiro e amigo.

A minha irmã Andreza, por me agüentar no bom e mau humor aqui em

São Paulo e por ter me dado uma linda sobrinha.

Ao professor Vicente Emerenciano, pela boa recepção desde o meu

primeiro dia neste instituto e pela amizade.

À professora Blanka por me ceder um espaço em seu laboratório.

Ao professor Jonas, pela sua disponibilidade em colaborar sempre que

foi preciso, tanto no profissional como no pessoal, para que eu pudesse

desenvolver meu trabalho.

Ao professor Paulo Roberto Olivato, pelas colaborações dadas neste

trabalho.

A professora Liliana, pelo apoio e disponibilidade em colaborar sempre

que foi preciso.

À professora Helena Ferraz, que por várias vezes me permitiu utilizar

equipamentos do seu laboratório.

Ás minhas colegas de trabalho Adriana e Regina pelas ajudas e

companheirismo durante este tempo.

A professora Daisy pela amizade e colaboração.

Ao pessoal da secretaria de Pós-graduação, pela paciência e dedicação.

A Nilza, Laerte, Luiz e Sandra pelo suporte técnico e coleguismo.

Aos meus amigos Krishna, Carlinhos, Marcos, Alessandra, Ocileide,

Andreína e Telmo, pelos bons momentos que passamos juntos.

Ao Reinaldo Vargas pelas valiosas colaborações dadas neste trabalho.

Aos meus colegas dos blocos 5 e 11 .

À cidade de Ilhéus que recarregou minhas energias e me deu inspiração

para escrever .

Aos meus colegas Tolentino, Jeferson, Reinaldo e Décio Tosta, pelo

bom humor constante e por me ensinar que é mais fácil enfrentar as

dificuldades sorrindo.

À professora Rose, pela colaboração durante a redação desta

dissertação.

À FAPESP que me deu todo o suporte financeiro para a

execução deste trabalho.

Agradeço as pessoas que me ajudaram e também aquelas que me

atrapalharam ou me criticaram, pois mesmo sem querer me deram forças para

que eu seguisse em frente.

Resumo

A síntese. do análogo de prostaglandina, n-heptil-4-(3-hidroxi-trans-1

octenil)-1,3-tiazolidina-2-tiona, foi realizada através das seguintes etapas:

obtenção do anel ciclopentânico, N-alquilação do 4-(R)-etoxicarbonil-1,3

tiazolidina-2-tiona, obtenção do álcool do composto derivado N-alquilado,

oxidação do álcool ao aldeído correspondente, introdução da cadeia-O) no anel

ciclopentânico do análogo da prostaglandina e finalmente, a redução da enona

ao álcool alílico correspondente. O produto final foi obtido sob a forma de uma

mistura diastereoisomérica.

A cisteína, utilizada como reagente de partida, é responsável pela

formação do anel ciclopentânico da prostaglandina (intermediário chave da

reação) .

Na etapa de introdução da cadeia-a à prostaglandina, por meio de uma

N-Alquiliação, foi necessário introduzir uma reação de redução do éster a

álcool e posteriormente uma proteção do álcool, evitando assim possíveis

competições CxN e OxN-Alquilação respectivamente.

Após remoção do grupo protetor do álcool, este foi oxidado ao aldeído

correspondente, empregando diferentes agentes oxidantes. Entre estes, o

reagente de Swern foi escolhido para o trabalho, por que apresentou maior

seletividade.

A introdução da cadeia-O) no anel de cinco membros do análogo da

prostaglandina, foi realizada via uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons,

utilizando-se uma fosforana estabilizada, para garantir a configuração E na

dubla ligação formada no C13 - C14, geralmente encontrada nas

prostaglandinas naturais.

A prostaglandina obtida por esta rota será testada como agente

broncodilatador ou inibidor de agregação plaquetária, no Laboratório de

Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBIO)

Abstract

The synthesis of the prostaglandin analog, n-heptyl-4-(3-hydroxy-frans-1

octenyl)-1,3-thiazolidin-2-thione, was carried through the following steps:

cyclopentane ring obtainment; N-alkylation of 4-(R)-ethoxycarbonyl-1,3

thiazolidin-2-tione; obtainment of the alcohol from the N-alkyl derivative

compound; oxidation of the alcohol to the corresponding aldehyde; introduction

of the ro-chain in the cyclopentane ring of the prostaglandin analog; and tinally,

the reduction of the enone to the corresponding allyl alcohol. The tinal product

was obtained as a distereomeric mixture.

The cystein utilized as starting material; is responsible for the

prostaglandin cyclopentane ring formation (the reaction key intermediate).

The step of introducing the a-chain in the cyclopentanone ring, by means

of an N-alkylation, it was needed to reduce an intermediate esther, and the

formed alcohol was further protected conveniently, thus avoiding possible CxN

and OxN-alkylation competition reactions, respectively. Afther removal of the

protecting group from the alcohol, it was oxidized to the corresponding aldehyde

employing different oxidizing agents. Among these, the Swern reagent was

chosen for the work, because of its greater selectivity.

The introduction of the ro-chain into the tive membered ring of the

prostaglandin analog was performed via a Horner-Wadsworth-Emmons

reactions, using a stabilized phosphorane in order to guarantee the E

configuration of the double bond formed on C13-C14, commonly found in natural

prostaglandins.

The prostaglandins obtained in this way will have its possible biological

activities assayed as bronchodilatory or platelet aggregations inhibition agent in

the Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBIO).

Sumário

Introdução 01

Capítulo I - Revisão Bibliográfica

1.1 Introdução.......... 04

1.2 Histórico................................................................................................ 07

1.3 Nomenclatura........................................................................................ 08

1.4 8iossíntese e metabolismo das prostaglandinas.................................. 11

1.4.1 Mecanismo biossintético das prostaglandinas...................................... 13

1.4.2 Metabolismo das prostaglandinas........................................................ 18

1.5 Ocorrência naturaL............................................................................... 19

1.6 Atividade biológica............................................... 20

1.7 Prostaglandinas nitrogenadas.............................................................. 26

1.8 Prostaglandinas contendo enxofre no anel ciclopentânico................... 28

1.9 Rotas sintéticas para obtenção de prostaglandinas............................. 30

1.9.1 Síntese de Harvard............................................................................... 31

1.9.2 Síntese de Glaxo.................................................................................. 34

1.10 Exemplos sintéticos de análogos de prostaglandinas com... 37

aplicações terapêuticas

1.1 0.1 Arbaprostil............................................................................................. 37

1.10.2 Misoprostol............................................................................................ 39

1.1 0.3 Enprostil................................................................................................ 41

Capítulo 11 - Discussão dos Resultados

11.1 Síntese da prostaglandina da série 8-aza-1 0-tia-11-desoxi-PGE2....... 43

11.2 Análise retrossintética da 8-aza-1 O-tia-11-desoxi-PGE2....................... 43

11.3 Descrição das etapas sintéticas........................................................... 44

11.3.1 Síntese do intermediário 4(R)-etoxicarbonil-1 ,3-tiazolidina-2-tiona(91) 44

11.3.2 Reação de N-alquilação do intermediário (91)..................................... 46

11.3.2.1 Redução do éster (91) ao álcool correspondente................................. 47

11.3.2.1 a Redução com hidreto de lítio e alumínio............................................ 47

11.3.2.1 b Redução com boroidreto de lítio......................................................... 47

11.3.2.1c Redução com metoxiboroidreto de sódio............................................. 47

11.3.2.2 Proteção do álcool I alquilação..... 48

11.3.3 Desproteção do álcool a-alquilado 50

11.3.4 Oxidação do álcool a aldeído............................................................... 51

11.3.4.1 Oxidação com cromo (IV).................................................................... 52

11.3.4.1a Oxidação com clorocromato de piridina (PGG).................................... 53

11.3.4.1 b Oxidação com dicromato de piridina (PDG)......................................... 53

11.3.4.2 Oxidações com dimetilsulfóxido.......................................................... 54

11.3.4.2a Oxidação de Pfitzner-Moffatt................................................................ 55

11.3.4.2b Oxidação de Swern .

11.3.4.3 Oxidação de Dess-Martin .

11.3.5 Introdução da cadeia-m na prostaglandina .

11.3.6 Obtenção do n-heptil-4-(3-hidroxi-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-

2-tiona (produto final da síntese) .

56

57

60

62

Capítulo 111 - Parte Experimental

111.1

111.2

111.3

111..3.1

111.3.2

111.3.3

111.3.4

111.3.5

111.3.6

111.3.7

111.3.8

111.3.9

111.3.10

111.3.11

111.3.12

111.3.13

111.3.14

111.3.15

111.3.16

111.3.17

111.3.18

Instrumentos utilizados .

Reagentes e solventes .

Procedimentos gerais .

Preparação do éster 4-etoxicarbonil-1 ,3-tiazolidina-2-tiona (91) .

Redução do éster empregando hidreto de lítio e alumínio .

Redução com boroidreto de lítio .

Redução com metoxiboroidreto de sódio .

Preparação do 4-tetraidropiranotoximetil-1 ,3-tiazolidina-2-tiona .

Preparação do intermediário N-alquilado (97a) .

Preparação do intermediário N-alquilado (97b) .

Preparação do catalisador (p-toluenossulfonato de piridina)PPTS .

Reação de desproteção do intermediário (97a) .

Reação de desproteção do intermediário (97b) .

Preparação do oxidante PCC .

Preparação do oxidante PDC .

Preparação do aldeído, empregando o oxidante PDC .

Preparação do aldeído, empregando o oxidante PCC ..

Preparação do aldeído, empregando o oxidante de Swern .

Preparação do aldeído, empregando o oxidante de Pfitzner-Moffatt .

Preparação do aldeído, empregando o oxidante de Dess-Martin ..

Preparação do n-heptil-4(3-oxa-frans-1-octenil)-1,3-tiazolidina-2-

tiona- Reação de Horner-Wadsworth-Emmons .

64

65

66

66

67

68

68

69

70

71

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73

74

75

75

75

76

76

77

78

78

111.3.19 Preparação do n-heptil-4(3-hidroxi-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-2-

tiona - Redução .80

Conclusões........................................................................................................... 82

Referências Bibliográficas.................................................................................. 84

Anexos

Anexo

Anexo

I - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (91 ) .

11 - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (95) .

90

90

91

Anexo 111 - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (96)..................... 92

Anexo IV - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (97a).................... 93

Anexo V - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (97b)................. 94

Anexo VI - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (90a).................... 95

Anexo VII- Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (90b)................... 96

Anexo VIII- Espectro de RMN 1H e IV.do intermediário sintético (89a) ....... 97

Anexo IX - Espectro de RMN 1H, LV. e UV. do intermediário sintético (88a) 99

Anexo X - Espectro de RMN 1H do produto final da síntese, (2a)............. 101

Sumário de Esquemas

Esquema-1: Conversão do grupo 15-hidróxi à cetona..................................... 05

Esquema-2 : Nomenclatura das prostaglandinas das séries A, B e C. 09

Esquema-3 : Nomenclatura das prostaglandinas das séries D e E................... 09

Esquema-4: Nomenclatura das prostaglandinas das séries F......................... 10

Esquema-5: Nomenclatura das prostaglandinas, contendo 1, 2 ou 3 duplas

ligações nas cadeias laterais........................................................ 10

Esquema-6: Biossíntese das prostaglandinas................................................. 11

Esquema-7: Biossíntese do ácido araquidônico............................................... 12

Esquema-8: Mecanismo biossintético das prostaglandinas............................. 13

Esquema-9: Biotransformação dos endoperóxidos em tromboxanas.............. 15

Esquema-10: Inativação da enzima ciclooxigenase........................................... 16

Esquema-11 : Biotransformação dos endoperóxidos em prostaciclinas............. 17

Esquema-12: Metabolismo da prostaglandina da série E2................................. 18

Esquema-13: Redução da atividade biológica da série E2................................ 20

Esquema-14: Atividade biológica das prostaglandinas nitrogenadas................ 26

Esquema-14a: Atividade biológica das prostaglandinas sulfactadas................... 28

Esquema-15: Rotas sintéticas para obtenção de prostaglandinas..................... 31

Esquema-16: Síntese de Harvard....................................................................... 31

Esquema-17: Síntese de Glaxo.......................................................................... 34

Esquema-18: Síntese do Arbaprostil.................................................................. 38

Esquema-19: Síntese do Misoprostol................................................................. 39

Esquema-20: Síntese do Misoprostol...... 40

Esquema-21: Síntese do Enprostil... 41

Esquema-22:

Esquema-23:

Esquema-24:

Esquema-25:

Esquema-26:

Esquema-27:

Esquema-28:

Esquema-29:

Esquema-3D:

Esquema-31 :

Esquema-32:

Esquema-33:

Esquema-34:

Esquema-35:

Esquema-36:

Esquema-37:

Esquema-38:

Esquema-39:

Esquema-4D:

Esquema-41 :

Esquema-42:

Esquema-43:

Esquema-44:

Esquema-45:

Esquema-46:

Retrossíntese da PG da série 8-aza-10-tia-11-desoxi-PGE......... 43

Obtenção do 4(R)-etoxicarbonil-1 ,3-tiazolidina-2-tiona................ 44

Mecanismo de ciclização do anel da PG...................................... 45

Função da base auxiliar trietilamina.......................................... ... 45

Competição CXN-alquilação........................................................ 46

Reação de redução do éster a álcool........................................... 46

Reação de proteção do álcool...................................................... 48

Mecanismo da reação de proteção com diidropirano (DHP)........ 49

Reação de N-alquilação............................................................... 50

Desproteção do intermediário tetraidropiranílico........... 50

Interferência de ácidos na desproteção...................................... 51

Oxidação do álcool a áldeído....................................................... 51

Mecanismos gerais de oxidações com cromo (Vi)...................... 52

Oxidação com c1orocromato de piridinio..................................... 53

Oxidação com dicromato de piridinio.......................................... 54

Mecanismo de oxidação com dimetilsulfóxido... 54

Mecanismo da oxidação de Pfitzner-Moffatt................................ 56

Mecanismo da oxidação de Swern. 57

Mecanismo do rearranjo de Pummerer........................................ 58

Mecanismo da oxidação de Dess-Martin. 59

Reação de obtenção da periodinana.... 59

Introdução da cadeia-m na prostaglandina................................... 60

Rearranjo de Arbuzov - obtenção de fosfonatos......................... 61

Reação de Horner-Wadsworth-Emmons. 62

Reação de obtenção da PG final................................................. 62

Introdução

Introdução

As prostaglandinas (PGs) são substâncias orgânicas naturais com o

esqueleto básico do ácido prostanóico1 (1), farmacologicamente ativas e

extremamente potentes. Ocorrem em uma grande variedade de tecidos e

situações biológicas.

2010

1

9 5 3 C02H

8o.,II~

11 13 15

(1)

As PGs possuem uma gama de atividades2,3, mas o seu efeito fisiológico

predominante está na sua capacidade de provocar contração e relaxamento da

musculatura lisa em diferentes órgãos, exercendo influência nas funções do

aparelho digestivo, respiratório, sistema vascular e reprodutivo4.

As prostaglandinas, em particular as da série A (PGA) , têm sido

encontradas no sistema nervoso central, onde se supõe que tenham participação

na transmissão de impulsos nervosos e também têm demonstrado ação sobre o

metabolismo de hidratos de carbono e gorduras, assim como na mediação da dor

e muitas outras funções orgânicas. Entretanto, as PGs naturais não possuem

ações específicas e sua utilização terapêutica somente é possível em

determinadas circunstâncias patológicas bem precisas. Para obter um nível

Introdução 2

adequado de especificidade de ação, derivados sintéticos de estruturas análogas

devem ser preparados e ensaiados biologicamente, em um programa conjunto

englobando químico-biólogo-farmacologista.

A importância de novos estudos para obtenção de prostaglandinas,

apresentando mudanças na sua estrutura básica, tem despertado interesses em

químicos do mundo inteiro, visto que, a prostaglandina modificada tem mostrado

possuir atividades biológicas superiores às das PGs naturais, maior seletividade

de ação e um tempo de vida útil mais prolongado.

A síntese de PGs já está sendo estudada há aproximadamente 30 anos,

começando nos anos 60 até os dias de hoje. A evolução da metodologia sintética

está presente sob a forma de sínteses de novos análogos e rotas sintéticas

aperfeiçoadas para os análogos já conhecidos. A probabilidade de existência de

algum tipo de atividade biológica nas prostaglandinas modificadas, levou o

químico orgânico sintético a estudar e sintetizar tipos diferentes desses

compostos, fornecendo valiosas informações com relação à estrutura

química/atividade biológica. Portanto, o objetivo deste trabalho é, preparar,

caracterizar e avaliar o perfil de atividade biológica de prostaglandinas

modificadas, contendo nitrogêni08 e enxofre9 no anel ciclopentânico (2),

sintetizando a PG inédita, ilustrada abaixo.

S

)l~RIS N

(2)

RI = C02Et, Et

Introdução 3

A introdução de heteroátomos no anel ciclopentânico tem por objetivo

estudar o perfil de atividade biológica destes novos compostos na coagulação

sangüínea, secreção gástrica e também o efeito brônquiodilatador10, 11, 12.

Revisão Bibliogreifica

1- Revisão Bibliográfica

1.1- Introdução

4

As prostaglandinas são substâncias de ocorrência natural encontradas

em animais, vegetais e no Homem, e são biossintetizadas a partir de ácidos

graxos poliinsaturados via catálise enzimática promovida pela enzima

ciclooxigenase5, presente nos tecidos dos mamíferos. Na sua maioria, as

prostaglandinas naturais são consideradas como autênticas reguladoras do

metabolismo celular. Ao contrário dos hormônios, as PGs não circulam e nem

são armazenadas nos tecidos, ou seja, elas são biossintetizadas e atuam in

situ6, executam a função e então são rapidamente inativadas, através de

enzimas metabólicas.

Na década de 60, havia convicção de que as PGs seriam agentes

terapêuticos úteis em um grande número de doenças. Visto que, a quantidade

de PGs extraídas das diversas fontes naturais era ínfima, e portanto,

insuficientes para estudo completo do potencial biológico, esforços foram feitos

para sintetizar não só as PGs de origem natural, mas também novos análogos

modificados. O caminho para a utilização terapêutica, porém, foi impedido por

três fatores1:

1. instabilidade química,

2. metabolismo rápido e

3. incidência de numerosos efeitos colaterais.

A instabilidade química reside em grande parte nas PGs da série E

(PGEs), que rapidamente sofrem eliminação do substituinte 11-hidroxi por

catálise ácida ou básica, originando uma PG menos ativa ou inativa4.

Revisão Bibliográfica 5

As principais incidências do metabolismo das PGs, em termos de

rapidez, são a oxidação do grupo 15-hidróxi à cetona (Esquema-1) e a

oxidação do C2Q, produzindo o hidróxi e análogos de ácidos carboxílicos. Os

produtos destes caminhos metabólicos são todos biologicamente inertes.

Esquema-1

OHProstaglandina PGE2

Conversão do grupo 15-hidróxi à cetona

..,:.

6H

,\\\\\\~ COOH ..~

6~

,\\\\\\~ COOf

o

Posteriormente estas reações metabólicas serão comentadas com mais

detalhes.

Os efeitos colaterais observados com PGs estão relacionados às suas

múltiplas atividades farmacológicas e fisiológicas, as quais podem ser

manifestadas quando o corpo é exposto sistematicamente a estes

medicamentos. Em geral, foram planejadas estratégias de modificação

empregadas por químicos e farmacêuticos na tentativa de solucionar um ou

mais destes problemas.

Embora várias PGs tenham sido examinadas para uma variedade de

aplicações clínicas, o uso predominante foi das PGEs, utilizadas no tratamento

de úlceras e doenças cardiovasculares, e PGs da série F (PGFs), para uso

ginecológico e aplicação no controle de fertilidade.

O misoprostol\ utilizado na prevenção de úlceras gastrointestinais

causadas por drogas antiinflamatórias não esteroidais, é considerado o

análogo de PG mais utilizado comercialmente. No entanto, outros

medicamentos estão sendo aprovados em determinados países, e alguns

ainda estão em fase de estudos clínicos. Combinações de PGF2a ( ex.

Revisão Bibliogrtijica 6

cloprostenol)7 possuíam aplicação limitada em indicações para reprodução

humana e foram mais extensivamente usadas para sincronização de estros

animal, sendo de grande utilidade na inseminação artificial de bovinos1.

"",\\~C()()CfI3

'"6H OH

Misoprostol

HO~~

I-('\\~COOH

~~Hd bH ~Cl

Cloprostenol


1.2 - Histórico

A prostaglandina foi descoberta em 1930 quando Charles Lieb e

Raphael Kurzrok13 constataram que o útero humano reagia a injeções de

líquido seminal, por meio de contrações ou dilatações, em caso de mulheres

que tinham tido filhos ou não.

Em 1937, Maurice Goldblatt14 e Ulf von Euler15,17 mostraram em

trabalhos independentes, que, extrato de sêmen humano e aquele preparado à

partir de glândulas vesiculares de carneiro, abaixavam a pressão arterial e

produziam também contrações na musculatura lisa16. Demonstraram que tais

efeitos eram produzidos por uma substância liposolúvel de propriedades

ácidas, estabelecendo-se uma diferença de outras substâncias como a

histamina e acetilcolina, que produziam efeitos semelhantes. von Euler

presumiu que estas substâncias eram biossintetizadas pela próstata, sugerindo

assim, o nome prostaglandina16.

O primeiro artigo sobre a estrutura destes compostos foi publicado em

1949 por Sune Bergstrõm18, mas, somente em 1962 Bergstrõm, Sjõvall,

Samuelsson e Ryhage19 conseguiram elucidar a estrutura química de duas

PGs denominadas PGE e PGF, devido a diferença de solubilidade destes

compostos quando particionados entre éter (E) e uma solução tampão de

fosfato (F)20.

Em 1966, Beal, Babcock e Lincoln21 , 22 descreveram a primeira síntese

total de um derivado prostanoidal, o éster etílico da diidro PGE (3), um

metabólito natural da PGE1 .

Revisão Bibliográfica

II

I

OH

....,I~C02H

OH

8

(3)

A partir daí foram desenvolvidos vários trabalhos de síntese parcial e

total de PGs, tendo uma grande contribuição de um grupo da Universidade de

Harvard nos EUA, sob a direção do Prof. Elias James Corel3.

As prostaglandinas mais bem descritas são as da série E e F. As da

série E são potentes vaso-dilatadoras e as da série F são potentes

vaso-constritoras.

1.3- Nomenclatura

As prostaglandinas possuem o esqueleto básico do ácido prostanóico.

São compostos com 20 átomos de carbono, possuindo como unidade estrutural

um ciclopentano di-substituído por duas cadeias laterais de sete e oito átomos

de carbono, de configuração relativa trans (4). A cadeia lateral de sete átomos

de carbono possui uma função ácido carboxílico no C-1, tendo orientação a no

ciclopentano. A cadeia lateral de oito átomos de carbono tem orientação (3, e é

chamada por alguns autores de cadeia-O).

o

\\9 8""ll~~02H Cadeia-a

10 a 2014 •~ ./ CadeIa"(o11 12

13

ÕH

(4)

Revisão Bibliognijica 9

Todas as prostaglandinas possuem uma função oxigenada no C-9. As

principais séries de prostaglandinas diferenciam-se pela natureza desta função

em C-9, pela presença de um grupo hidroxila suplementar em C-11 e pela

posição da dupla ligação endocíclica.

As prostaglandinas possuem como características comuns uma

insaturação de configuração trans entre os carbonos C-13 e C-14, e um

grupamento hidroxila em C-15 .

o anel de cinco membros das PGs das séries A, B e C contém uma

carbonila e uma dupla ligação endocíclica; a localização desta dupla ligação

determina se a prostaglandina é uma PGA, PGB ou PGC (Esquema-2) .

Esquema-2

tl~O

tt~<x~~ ~ Rro Rro Rro

HPGAs PGBs PGCs

As PGs das séries D e E são hidroxi cetonas (Esquema-3).

Esquema-3

ti:HO

H

PCDs

Ra

Rro

OH H

PGEs


As PGFs são 1,3-dióis, onde a e p representam as orientações dos

dois grupos hidroxila no anel ciclopentânico : a indica que os grupos hidroxila

estão do mesmo lado do anel, e p indica que eles estão em lados opostos

(Esquema-4).

Esquema-4

H<i:OH H

PGFa

H~~

~Rm~ H

OH

PGFf3

o número subscrito indica o total de duplas ligações nas cadeias laterais

(Esquema-S)

Esquema-5

Ra

Rm

PG1

~C02H

14

~13 ::

ÕH

PG2

Ra ~C02H

14

Rm~13 =

OH

PG3

Ra ~C02H

14Rm~

13 § 17 18

ÕH

PG1 -) dupla ligação entre C-13 e C-14 com estereoquímica (E).

PG2 -) possui uma segunda insaturação entre C-S e C-6 com

estereoquímica (Z).

PG3 -) apresenta uma terceira insaturação entre C-17 e C-18 com

estereoquímica (Z).

Revisão Bibliognijica

1.4 - Biossíntese e Metabolismo das Prostaglandinas

11

Os primeiros trabalhos sobre. a biossíntese de PG foram realizados em

1964, por Bergstron24 e van Dorp25 e relacionam os ácidos graxos do

organismo com a biotransformação de PG. O modelo para estudo do sistema

enzimático envolvido nessa biossíntese foi o da glândula vesicular do carneiro,

pois é particularmente dotada de atividade da enzima prostaglandina-sintetase.

Quando a incubação do ácido graxo se faz em condições anaeróbicas,

apenas pequenas quantidades de PGs são obtidas, o que demonstra a

participação essencial do oxigênio nesse processo biossintético.

As PGs da série-1 derivam do ácido di-homo-y-linolêico (5), as da série-2

derivam do ácido araquidônico (6) e as da série-3 derivam do ácido

5,8,11,14,17-eicosapentenóico (7), como mostrado no Esquema-6.

Esquema-6

PGF)Cl.

8 1

~02H

20

11 1

(5 )

.. HQ ~C02Hh·····'~~, ,

HO OH

o1

~co:~~

(6)

1

~oo,:~11 I

(7)

..

..

,HO

o

,HO

·····'~C02H

...0,OH PGE 2

······~C02H

,OH PGE 3

O ácido araquidônico é o que ocorre em maior proporção no homem.

Este fato indica que as PGs da série (2) são as que desempenham o papel

mais importante em termos biológicos.


A maior parte das prostaglandinas são biossintetizadas a partir do ácido

araquidônico26I ácido graxo contendo 20 átomos de carbono e, apresentando

quatro duplas ligações eis. O ácido araquidônico por sua vez é biossintetizado

a partir do ácido linolêico. O ácido linoléico não pode ser biossintetizado pelos

mamíferos, por isso, é essencial que esse ácido graxo esteja incluído em sua

dieta (Esquema-7)5.

Esquema-7

o)()H

Ácido Linoléico

!~OOH ÁCIDO ARACDóNlCO

~COOH ~COOH

~-~HOO"~' 11-HPETE HO 11·HETE

.~OOH_~OOH

ÔOH ã-t15-HPETE 1&HETE

1~COOH_ ~COOH

~~

1loH I ÕH '2-HETE

12-HPETE

I~_ COOH

QH p:JH H~COOH ~COOH -

~-~ oOH OH Ácido 1ll-HiQ-al<~11,12-

!'>HETE I !'>HPETE epox~S,8,14-eicosalrienoico

OH

~OOHO Ácido 8-Hici'ox~11,12

epoxi-5,9,14-eicosalrteocico

1~

OH COOHI -

H H

Ácido 8,11,12-Triici'oxi-S,9,14-eicosatrienoico

~lH~H_ COOH

\

OHÁcido 8,9,12-Triici'oxi-S,10,14-eicosatriendco

O'~c=Hq, L" ..< ÕOH

~~ "'~COOH PGG,

, PGD, l 1OOH

HO H~ 0l"~'"~COOH(--f~COOH_}-_(~C'_ '..< _

.~ ~Jo"" OHHl c3H OH Hcf PGF'a ÜOH PGH,

,."••,~~ o 1 IJ' rn

~"~COOH ~"'~COOH COOH j ~COOH ~CoOH-~ '" ~-~

• ~ <, - ~"'.".'. "Hl .6.. OH HO" PGE, OOH ~ leucotneno A, (LTIA) ~:;'atetraenoico19-HiâOXI--PGE2 1, OH

1 o HHTOH OOOH ~COOH~

~ ..."..."..."

o "'~OOOH __ _

~"~COOH l!, '" = Ác'do(55, 12R e 55, 12S}-S,12-

PGA, OH o I Dici'oxi-6,8,1ll-tnms-14-cls-' • ~,~ '''''_0&, OH (~~ l--{ ..19-HIf:tOXt-PGA2 1 o TXA

2~ ~...............

1OH f PGI," L ~OH"COOHo~ HO OH _o "'~COOH " ""~COOH HO _

\"'~c -..< = = 1 j LTB. (leucotrieno B.l~ PGC,6.. ~""~COOHOH OH 1 l..o~19-Hiâoxt-PG82 ...~... o ::

O 1-0' TI03 2 ã-I H~ o

~orn ~PGB ' Hà ÔH

' OH 6-ceto-PGF la

Revisão Bibliogr4ftca 13

1.4.1 Mecanismo Biossintético de Prostaglandinas6,26

(Esquema-8).

Esquema-8

F08folipase A2

ILecitina(Fosfolipide08)

9 8

.~CDOH

~Ácido aracdônico

(6)

Cicloxiganase ~

_Ho

:tl

COOH

(10)

jPGDlsomerase

OH

\- """~CC>Cl-I

OHPG~

(") 8 _ CDOH

(~'--V\.

~/ O ( ~adical peróxido

·0 '" (8)

(

Tl- HO:Ç>:

1

~OPGA2

lpGC-Isomerase

P~

l~~-

_ (03)OH

ProstaglandinaPGE.!

"""~CC>Cl-I

r COüH

~6~ bH

Prostaciclina PGI2

6~

HQ

h"""~croH~;:- =em PGF2lX 6H (12)

pH

(l"""~COOH

Hó"O~ÕH

Tromboxanas

PG~

Uma enzima chamada prostaglandina endoperóxido sintetase26,

catalisa a conversão do ácido araquidônico para PGH2, o precursor de todas as

Revisão Bibliogr4fica 14

PGs. Esta enzima tem duas atividades: a atividade ciclooxigenase e a

atividade hidroperoxidase. A atividade ciclooxigenase é responsável pela

formação do anel de cinco membros. A primeira etapa desta transformação

consiste em uma oxigenação radicalar com eliminação de um átomo de

hidrogênio, que é removido com relativa facilidade porque o radical resultante é

estabilizado por ressonância. O radical reage com o oxigênio para formar um

radical peróxido. A etapa de ciclização leva à formação da PGG2, e pode ser

explicada como sendo uma reação de ciclização concertada, iniciada pelo

ataque do radical peróxido sobre o C-9, o que leva a formação da ligação C-C

entre as posições 8 e 12. O radical peróxido se rearranja e reage com uma

segunda molécula de oxigênio. A biotransformação da PGG2 em PGH2 se dá

devido à ação de uma enzima hidroperoxidase, que usa sua atividade para

converter o grupo hidroperóxi (OOH) no grupo hidroxila (OH), formando PGH2.

A participação destes intermediários endoperóxidos foi estabelecida por

Hamberg e Samuelsson23. Estes autores constataram que a PGG2 e PGH2

possuem propriedades superiores àquelas de PGE2em testes de contração da

aorta do coelho. Foi demonstrado, também, que estes endoperóxidos

apresentam importantes propriedades indutoras da agregação plaquetária no

Homem. Na última etapa, o intermediário PGH2 rearranja-se para formar uma

prostaglandina PGE2.

Na adição para servir como um intermediário na síntese de

prostaglandinas, o PGH2 é um intermediário para a síntese de tromboxanas

(Tx) e prostaciclinas (PGI). As tromboxanas são vaso constritoras e estimulam

a agregação plaquetária, o primeiro estágio na coagulação sangüínea. As

prostaciclinas têm um efeito oposto, elas são vaso dilatadoras e inibem a


agregação plaquetária. O nível destes dois compostos é cuidadosamente

controlados para manter um equilíbrio sangüíneo.

1.4.1 a - Biotransformação dos endoperóxidos em tromboxanas,.

A investigação27 das propriedades da PGG2 e PGH2 em induzir

agregação plaquetária levou à descoberta das tromboxanas (Tx), um novo

grupo de prostanóides intimamente envolvidos com o fenômeno da agregação

plaquetária. São compostos extremamente instáveis, possuindo uma vida

média de aproximadamente 30 segundos a 37°C. A tromboxana A2 é

biotransformada em Tx82 (Esquema-9), a qual está provavelmente relacionada

com o fenômeno da inflamação. Esta substância parece estar envolvida no

processo de hipercalcemia causada por certos tumores malignos e no

fenômeno da agregação plaquetária. A pesquisa de compostos que bloqueiam

seletivamente a formação de TxA2, mas que sejam incapazes de afetar a

biossíntese de PGI, terá importante aplicação no controle das doenças

cardiovasculares, responsáveis por milhões de óbitos/ano.

Esquema-9

TxA z

"""~C0:2H

I

Ó(O)H

Tromboxana ..Sintetase

I~

/R

,0'o ~ Aro

I

OH

9HI

('r,,~

H,rO~Am CD,HI

OHTxB z

+HY<::X:)C


A reação de transesteriticaçã026 que bloqueia a biossíntese de

prostaglandinas é responsável pela atividade antiinflamatória da aspirina, esta

reação inibe a atividade ciclooxigenase da enzima prostaglandina

endoperóxido sintetase. Isto ocorre por transferência de um grupo acetil para

um grupo serina hidroxil da enzima, ou seja, acetilando a serina, inibe-se a

enzima (Esquema-10). A aspirina então inibe a síntese de PGs e desta forma

reduz o processo inflamatório produzido por estes compostos. A aspirina

também inibe a biossíntese das tromboxanas (principais agentes indutores de

agregação plaquetária no Homem), causando um pequeno decréscimo na

velocidade de coagulação sangüínea, motivo pelo qual alguns médicos

recomendam um comprimido de aspirina por dia para reduzir os riscos de um

ataque cardíaco provocado pela agregação plaquetária.

Esquema-10

Oupo Hidroxil Serina

aI11c~1 ! !mn'''torific"",o ~ !

3 - ~ I- + HOCH~ • aI3C- OCH2-~

-OOCAspirina Cic!ooxig~nase Cic!ooxige~se

enznna atIva enznna acetilada (inativa)

Em 1976 Vane e co1l28, dos laboratórios Welcome na Inglaterra,

demonstraram que os tecidos internos das artérias ou veias possuem a

propriedade de transformar os endoperóxidos em um novo prostanóide

denominado prostaciclina ( PGI2 ). Esta substância é o mais poderoso

agente conhecido com propriedades inibidoras da agregação plaquetária. O

isolamento da 6-ceto PGF2u de diferentes tecidos, evidenciou que a PGI2


também pode ser biossintetizada em diferentes órgãos, visto que a 6-ceto

PGF2U é um produto da biotransformação da PGI2. (Esquema-11). A estrutura

química da PGb foi estabelecida por Johnson e co1l29, que propuseram o nome

prostaciclina devido à natureza bicíclica deste composto. Deve-se entretanto a

Coreye coll3o, a primeira síntese de PGb .

Esquema-11

Q

COOH

rostaciclina sintetase\\\\\\~COOH

ÕOH PGG2

OHprostaglandina PGE2

OH

PGH2

1iwmcrn~", ./"00.../"00..\\,\ ~ ........,.,. "COOf

lperoxidase

'\\\"'~COOH

6~

ÕHPGF2(X,

'\\\\\\~COOH

OH~~

H!

ÕH

1

ÕH6-ceto PGF2(X,

~H \\\~COOH,- .\\'

õ~

~.

H6

Biotranstormação de Endoperóxido em PGI2 .

Revisão Bibliogreifica 18

1.4.2 - Metabolismo das Prostaglandinas

o metabolismo das prostaglandinas ocorre nos diversos tecidos do

citoplasma, onde a parede pulmonar se destaca como principal local de

inativação. As etapas de metabolização das PGs estão representadas no

Esquema-12, exemplificadas pela PGE2 6.

Esquema-12

6~

'\\\\\\~COOH

_ (03)PGE2 OH

PG-15desldrog-e-n-a-s-e~~ ..

6H

'\\\\'\~COOH

COOH

o (14)

13,14-diidro-15-ceto PGE2

.,\,\\\",-/COOH

1redutase (C-13)

,\...... ./'..../'...9 1"\\ ~ ........,.., 'COOH.. ê-oxidação

1) ro-hidroxilação~

2) (i)-oxidação

.,\\\\\",-/COOH

\\\~COOH.\'\.,

o

Õf II (15)

H o1,2-dinor-13-diidro-15-cetoPGE2

lll-oxidação

1,2,3,4-tetranor-13-diidro-15-cet<PGE21,2,3,4-tetranor-13-diidro-15-ceto-20

carboxi PGE2

o diácido (17), composto final do processo de metabolização das PGs, é

eliminado pelas vias urinárias.

Considerando-se que a primeira etapa da biometabolização das PGs

corresponde à oxidação da hidroxila em C-15, pela ação da enzima PG-15

desidrogenase (15_PGDH)25,31, vários análogos, possuindo uma hidroxila

protegida em C-15 foram sintetizados, aumentando assim a meia vida das

PGs modificadas quando comparadas com o das PGs naturais.


1.5- Ocorrências Naturais

19

As PGs estão presentes em uma grande variedade de tecidos de

diferentes espécies de mamíferos. A concentração de PG nos diferentes

tecidos foi estimada em torno de 0,3 mg/g de tecido. A PGF2a foi isolada do

tecido pulmonar do carneiro e do homem. PGs da série A têm sido encontradas

no sistema nervoso central e supõem-se que tenham participação na

transmissão de impulsos nervosos. A elevada concentração de PG encontrada

em corais Plexaura homomalla32 (cerca de 1,5% do peso seco) promoveu

esta espécie a condição de principal fonte de PG, cobiçado por laboratórios

universitários e industriais, interessados em pesquisar a possibilidade de

utilização prática da PG. Motivados pela existência de uma fonte abundante de

PG, o químico orgânico foi levado a desenvolver métodos de transformação da

PG dos corais em PGs idênticas às encontradas no homem.

Fontes Naturais de Prostaglandinas:

TECIDO OU ÓRGÃO PROSTAGLANDINAS

Glândula vesicular do carneiro E1• E2• F1<X..

Plasma seminal humano E1• E2• E3• F1<X.

Pulmão do carneiro E2• F2<X.

Cordão umbilical humano E1• E2• E3• F2<X.

Iris de carneiro E2• F2<X.

Timo de bezerro E1

Fluido menstrual E2• F2<X.

Corais P/exaura homomalla A2

Sistema nervoso central A

Intestino de coelho E


1.6 - Atividades Biológicas

20

As prostaglandinas são consideradas como moduladoras da função

celular, estando envolvidas na regulação do sistema reprodutor, digestivo,

hemostático, respiratório, cardiovascular e renal. Também estão

aparentemente relacionadas como moduladoras no metabolismo de lipídeos e

carboidratos.

POTENCIAL TERAPÊUTICO DAS PGs

SISTEMA AÇÃO APLICAÇÃO

Vasodilatadora;

Renal cardiovascular Reguladora da tensão renal; Tratamento da hipertensão;

Controladora da excreção do Reguladora da função renal

sódio.

Indução do trabalho de parto;

Estimuladora do músculo liso Controle do ciclo menstrual;

Reprodutor do útero; Luteolítica. Aborto terapêutico; Inseminação

artificial em gado.

Inibidora da agregação Tratamento e prevenção do

Sangüíneo plaquetária. trombo

Gastro-intestinal Inibidora da secreção gástrica Tratamento de úlcera gástrica

Um método de dosagem dos diferentes metabólitos permitiu evidenciar o

desaparecimento33 em 1,5 minuto de 97% da PGE injetada por via venosa no

homem. Somente 3% permaneceram presentes como PGE2, enquanto que

40% eram detectados como 15-ceto-13,14-diidro-PGE2 (Esquema-13)34.

Esquema-13

6~

\\\\\\~COOH

OHProstaglandina PGE 2

Rins ..

6~

\\\\\\~COOH

riO

15-eeto-13,14-diidro- PGE 2


A rapidez da metabolização das PGs, como visto anteriormente, deve-se

principalmente à ação da enzima 15-hidróxi-desidrogenase(15-PGDH),

responsável pela inativação destes compostos, biotransformando a função

álcool alílico (presente no C-15) em carbonila cetônica. Muitos análogos

inertes às enzimas (função álcool protegida) foram sintetizados, p. ex.

compostos metilados em C-15, o que impede a oxidação do álcool (3).

'\\\\\\~COOHAlém de apresentar maiortempo de meia vida, foicapaz de inibir a secreçãogástrica, tanto em cães31

como no homem32,37.(18)

Ação mais potente que ocomposto natural, comoagente capaz de estimular acontração do músculo lisodo útero humano.Abortivo e dilatador cervical.(19)

\\\\\\~COOH

, .~,

HO H3C OH15-Metil-PGF2u

HO\

Em 1976 foram relatadas as propriedades bronco-dilatadoras do 15

metil-11-desóxi-PGE1 (Doxaprost)36.

,\\\\\\~COOH

.~

H3C' 'OH

15-metil-11-desóxi-PGE1

Usado para tratamento decrises agudas de asma.

Algumas prostaglandinas têm sido utilizadas como agente indutor de

aborto terapêutico, bronco dilatador, inibidor da secreção gástrica, vaso


dilatador, diurético e, ainda hoje, temos a aplicação de prostaglandinas "in

loco" como tratamento alternativo para impotência sexual . Entre os

prostanóides preparados por via sintética que apresentam uma maior

seletividade de ação, temos os da série 11-desóxi PGE1, que possui importante

ação bronco-dilatadora, mesmo quando administrada oralmente sob forma de

aerossol.

Um análogo possuindo a cadeia-ú) modificada (21)1 pela introdução de

um radical ciclo-hexila possui maior eficácia e seletividade de ação como

inibidor da secreção gástrica.

\\\\\\~COOH

(21) OH

o composto abaixo (22)38, sintetizado nos laboratórios da Imperial

Chemical Industries (ICI), na Inglaterra, tem importantes propriedades

Iuteolíticas, tendo grande utilidade em medicina veterinária na inseminação

\\\\\\~ COOH

artificial do gado.

qH~

~~~

OH

(22)

OH 0"9CF 3

A importância destes análogos modificados que possam atuar no lugar

das PGs naturais é demonstrada em certos casos patológicos, exemplificado

pela síndrome de Bartter39, uma doença provocada pela produção excessiva de

Revisão Bibliogrtijica 23

PGs nos rins. A utilização deste análogo pode também ser citada no

tratamento de diarréias que acompanha o carcinoma da glândula tiróide.

A vantagem de se utilizar PGs modificadas, ao invés de inibidores da

biossíntese de PGs, reside no fato de que estes últimos, bloqueando a

biossíntese de PGs, também bloqueiam a formação de tromboxanas e

prostaciclinas, compostos essenciais no equilíbrio da pressão sangüínea.

EXEMPLOS DE OUTRAS PGs MODIFICADAS E SUAS INDICAÇÕES

TERAPÊUTICAS1

FÓRMULA ESTRUTURAL E

NOME COMERCIAL

.",,"~COOH

Ri ~~~

Arbapros til

COMPANHIA

Upjobn

INDICAÇÃO

TERAPÊUTICA

Tratamento de úlcera

6~

"",'~C()()(J-I3

OH

Misoprostol

Searle Tratamento de úlcera

.,\,\",\~ccx::x:::H 3

!CH3 OH

Trimopros til

Roche Tratamento de úlcera


6~

6~

""",~CoaH

OH

Noclos prost

""",~ CoaH

O~

OH

Dirnoxaprost

Schering AG

Hoeschst-Roussel



.ATJ()-{D>-NHC~~ ."",.

U~ s~6~ Hif """ CH3

TiprostanideMerckAG Tratamento de úlcera

e hipertensão

~

6~

HI

"",,\~~ COOCH 3

Viprostol

'\"\\~CoaCH,OH 3

/ ............ x'...-::::.

Remiprostol

Ledrele

Searle

Tratamento de hipertensão


Revisão Bibliogr4ftca

HO

>r"""~COOH

~~Hef ~H ~Cl

OoprostenolCios in

ICI

25

Uso Veterinário

HO'\

;"Hd

HeI"

6~

OHLatanoprost

'\\"\~COOH

OHMeteneprost .

"",,~COOCH3

OH

Gemepros t

Kabi Pharnrnacia

Upjohn

ONO

Tratamento de Glaucoma

Controle de fertilidade

Controle de Fertilidade


1.7- Prostaglandinas Nitrogenadas

26

As prostaglandinas nitrogenadas possuem um grande potencial

farmacológico, e existem atualmente inúmeras PGs, nitrogenadas3 em

praticamente todas as posições do esqueleto do ácido prostanóic040, sendo

mais numerosos os derivados nitrogenados no anel ciclopentânico (23).

N

N

N

L~

As mais importantes atividades dos compostos nitrogenados estão

relacionadas com a coagulação sangüínea, devido à propriedade que estes

compostos possuem de inibir a enzima tromboxana sintetase41 que é

responsável pela formação de tromboxana (Tx), principal causadora do trombo,

responsável por acidentes cardiovasculares fatais42 tais como infarto e acidente

vascular. O Esquema-14 ilustra o tipo de potencial farmacológico das PGs

nitrogenadas.

Esquema-14

N",,~COOH

OH

Abaixa ainibe agástricas42

.

pressãoformação

sangüínea ede úlceras

O

p~HOH

Inibidor da agregação plaquetária,diminui a pressão sangüínea em ratos,após administração intravenosa43

.


oOOO"II~Ccxx::H3

Apresenta propriedades broncoespasmolíticas e espasmolíticas44

OH

o

~III

H-N 00

00 ~COOH

rN~OH

O

\l "H-ti l"'"~COOH§N~

OH

Inibidor da agregação plaquetária45

14 vezes mais potentes que a PGE1

como inibidor da agregaçãoplaquetária45

.

\l ,.'H-N lO'" ~COOH

Oq-N~OH

~ .'\.J"~CXlOH

~

22 vezes mais potentes que a PGE1

como inibidor da agregaçãoplaquetária45

.

Propriedades antiinflamatórias,analgésicas e antipiréticas39

.

r~'I~COOHN

OH

I Inibidor da secreção gástrica46.

O

Inibidor da agregação plaquetária47

OH

doAumento no revestimentoovário de camundongos8

,...oll~COOH

INR-<s

~R =H, CH3 OH

REvisão Bibliográfica 28

1.8 - Prostaglandinas contendo átomos de enxofre na molécula.

48,49

Inúmeros análogos de prostaglandinas apresentando o heteroátomo

enxofre, na molécula, foram sintetizados tendo como objetivo principal o estudo

das atividades biológicas destes novos compostos. Abaixo, no Esquema-15,

são citados alguns exemplos de PGs modificadas, contendo enxofre no anel e

nas cadeias laterais (Esquema-15).

Esquema-14a

OH

OIIS/'-N~COOH

LJ.~--- --1""'"H Ri""" OH

oIIS/'-N~COOH

LJ..~-"1

H """OH

..o.,'~COOH

OH

OIIO··,"S~COOH

,..- "', ....0HO' 'I

OH

Exerceu um efeito estimulante naformação do útero de ratazanas8

.

IAtividade broncodilatadora8.

Indutor de agregação plaquetária81

Desenvolvimento do colo de umaespécie de ratazanas africanas48a

.

Inibidor de agregação plaquetária48b

Revisão Bibliogr4fica

o

"~S~COOH

o

.011IS~COOH

OH

29

Utilizado no tratamento de doençasdo fígado48c

.

Inibidor de a~egação plaquetária evasodilatador d.

I Tratamento de glaucoma49a.

I Efeito antipirético49b.

Inibe a dilatação dos vasossangüíneos49C

.

HÚ

COOCH3

'-"' o"S", ............... ,0, .........................,-.0 ~ ~ ~ 'C0

2CH

3

~

OCH3

Utilizado no tratamento de doençasrenais49d

.

t-Bu(CID)2SiÚ

Utilizado no tratamentoarteriosclerose4ge.

de

Revisão Bibliogrtifica 30

1.9- Rotas sintéticas para obtenção de PGs6.

Existem mais de 50 rotas sintéticas para obtenção de prostaglandinas

que envolvem o uso de intermediários policíclicos. As rotas sintéticas mais

antigas e também mais utilizadas são apenas duas, uma desenvolvida nos

laboratórios em Harvard50 e outra nos laboratórios Glaxo50.

Estas duas rotas sintéticas ilustradas, que incorporam o anel de

cinco membros da prostaglandina dentro de uma molécula inflexível, permitem

a introdução de substituintes periféricos de uma maneira estereoquimicamente

controlada.

As duas rotas sintéticas possuem um número de vantagens superior a

várias outras.

• Fornecem prostaglandinas de mesma configuração que a encontrada

em PGs naturais, embora uma etapa de resolução seja executada

em um estágio seguinte na seqüência sintética.

• Permitem a obtenção de maior quantidade de classes de

prostaglandinas (A,C,D,E,F).

• Apresentam reações com altos rendimentos, utilizando condições e

reagentes acessíveis.

• Podem ser facilmente adaptadas para obtenção de uma grande

quantidade de análogos de compostos naturais.

A análise retrossintética da molécula de prostaglandina sugere que as

moléculas bicíclicas (24) e (25) foram derivadas de um sistema simples de anel

de cinco membros tal como um ciclopentadieno (Esquema-15).

Revisão Bibliogr4fica

Esquema-15

31

o

QJ(/2 ~C,II"~ R"cf (24) ÔR'

OH_

!I....,,"'-=:../(CH2)3COOH

YvYCSH11 ~HeF ::

OH

~R"

~CsHII6-4 6R' (25)

O

~O

~

11.9.1 - Síntese de Harvard -

A rota sintética de Harvard foi desenvolvida pelo professor E.J. Corelo e

segue um caminho onde as prostaglandinas são obtidas a partir do

intermediário sintético (24), mais conhecido como lactona de Corey. O

Esquema-16 ilustra uma síntese total de PGs pela rota de Harvard.

Esquema-16

o KOH •nzS°4

TI

Ó CICH 20CH 2Ph

THF •

75%

CH2OCH2Ph 11

.A.- Cl/'....COCI.

V 9<Jl1o

(26)

#1"/VCH2OCH2Ph

~R (27)C\

O O

O ~ o~~A O _ , "

H~ f '%. [ P-PhC6H4COC'.. H+~ .. ,N"CIl,OCII,Ph ,..", '~CIl,OCIl2Pb. y-...rn,OCII,Pb 611 (31) õcoc,;u.Ph

011 IB,,s"H, C,H,

1/1'"'70CH2OCH2PhO, (29)

o+ ClC 6H4Cü 2H

la) NaOHb) CO2

COOH

",) K~ 12 •#/". H20

~CH2OCH2PhÕH (30)

4

Q7('~/ CH2OCH2Ph

O......-tOH

~Óe~~Cl

.. OC 6H4C03H,NaHCO 3/ CH 2CI2

la) NaN3 / DME

b)b.c)AcOH I H.20

O?\/ CH2OCH2Ph

n (28)O

Revisão BibliográJitt1 32

O

9~

~C,"UHÕ 6H

K2C03MeOH ..

~-I{Ç(~c,HU

PhH44 0CÕ A

1BU3SnH, CsHs

o o o o

?JZ o o r, ~ cr'\H$ ..MeJ1cHgcsHll

N"-Cro3 , piridina :: f .. H2, Pel, EtOAc, a="->,,

Y-\. (34) ~'H CH"" (I" BOK ..,

PhH,c,;oc6 (3,;gc,Hu I",,,c,,oc6 (33) o Ph,,,c,;Od"m,OH PhH,c,;ooJ (32)CII,OCH,Ph

1LB("""h li

~-I{

~~c,Hu +P~4OCÕ (36) ~ §

OH

Hq/I····"""-CHO •

\-\..~CSH]]

PHTO (38) 6THP

~OH

~H H20

"N ..~C;HU

PHTÕ OTHP

llJl-f'f H +,

CH 2C12

OAl(i-Bun O

~H AI(i-Bun H ~Ç\~C,HU Ç\0yC'HU

PHTÕ 6THP PHTÕ 6THP(37)

1<1>3P+CH(CHzhCOz

(39)

HQ

~~ .....,~(CHzhCOz-ACOH, H

20

40°C ~.......-:; CSH]]

aTHP (40) OTHP

1Reagentede Jones

O

g;y"....,I~(CHZ)3COzH AcOH. H20

40 °C l.......-:; CSH]J

ÕTHP OTHP

HQ

(_f"'~(CHzhCÜzH

~CSH]]

ÕH OH PGF 2(J.,

HO

h·····,~(CHz)3CÜZH

~CSH]]

ÕH OH PGE 2

Uma PGD pode ser obtida a partir do intermediário (36).

o

~~ 9 etapas- ,,' ..~CsH]]&ne6~Ph 6H (36)

QTHP

~~ ..,,'~(CHzhCOzH a) Reagente

. de Jones..I

_ ~ CsH]] b)AcOH, H20:::: 40 °COH ÕTHP

HQ!I....,,~(CHz)3COZH~CSH]]

O 6H PGD 2


COOH

Jfi"'"~CH2OCH2CCI3ÕH (42)

la) t-Burv'e~iClb) p-PhCsH4NCO,

8 3 N, TI-F

COOSiMe2 t-Bu1

~CH,OCH,m,ÕCONHQ;HtPh

moH

,) H+

fi"" ..-~CH2OCH2CCI3ÕQ)NHCJ14Ph

(43)

ÕTI--IP

OH

g--\. Dibal, CJI,;= ",- 4J---

"~0yc,H"

<D,Me <D,Me ~1 1 ~c _

~-;> NaBR3 H ~.l NaOK'THf ~~.l'I • 'I H20 • /

f 0yCsHll f 0yCsHll i 0yCsHll

OCONH ° ÕCONH ÕH 'lcONH ÕH~I-4Ph ~H4Ph (45) tJ14Ph (46)

7 o 16

n 4 DH~H+, nti'" CHP2 l'l"~0VCsHII ~~CsHII

6TI--IP (47) 6H

Uma PGA pode ser obtida a partir do intermediário (41).

O? (/l1l"7.(\/ CH2OCH2CCl3 ~CH2OCH2CCl3

r;:-.9/t OH .. o---{ ~OCOCJ14CI °

1"",g..... d. Co,;"

HQ

h·"·""'-.CHO •

~0VCsHII(48) 6THP

COOMe COOMe

1 1~ ~

<=Z'" Zn/Cu <=Z'" 4CH2N2

4 MêCR, ZnQ2

:: CH20H :: CH2OCH2CCl3ÕQ)NH4HtPh ÕCONHQ;I-4Ph

COOMe

1 ° °

<=Z"" "- 11'I' Me2PCHCC5Hll.

:: CHOÕQ)NH4I-4Ph

(44)

#1"7~CHlX:;H2CCI3

~n (41) H20 2 1 !\IaOH..

°

lÁC. S-lrifenílfosfônio·pentanolCOmetil-sulfenil-metiletode sódio, DMro

HQ O

~~ ...","'-=../(CH2)3COOH tc:::..."'~(CH2)3COOH

Oxidação ~

~ .......::: CsHII de Collins ~ .......::: CsHII

= =onw OT~

AcOH ..H20

o0··""~(CH2)3COOH

~CsHIIOH PGA 2

Uma PGC2 pode ser obtida a partir do intermediário (48)

o

~..."'~(CH2)3COOH

.--:.......::: r'H I,.ACOH= '-'5 II H20

PGC 2 6H

HQ

)-,.·"" ........CHO

~CsHII(48) 6THP

F",(CO)[2' ..DME

Hç>

<:;('........CHO

Fe(~~CsHll(49) ~

ÕT~

Ác. S-trifenilfosfônjopentanoico.met il.sülferul-metilel~de sódio, DMro

HQ

~- ..",'~(CH2)3COOH

Fe(CO)3 C H~ S II

O~ 1Oxidaçãode Collins

o

~..""~(CHz)3COOH

--- .......::: ª CsH Il

ÕTHP


1.9.2 - Síntese de Glaxo -

As principais características da síntese da Glaxo são mostradas no

Esquema-17. Pode ser visto que as lactonas do tipos (24) e (25) são

envolvidas e a PGD2 como também PGE2• PGC2 e PGF2a estão prontamente

disponíveis, partindo de uma ou ambas as rotas enantiocomplementares.

Esquema-17

~\Zn, AcOH 8 Redução enzimática ~

~ com desldrogenase

---

H:K.}fI' = =

O'(52)

+N-Bromossuccinamida,H20, Me2CO, AcOH

+

~\0 Ii\&o·..l-. L«/(CH,OH),,'"

HÕ Br

ClHO'oo~ ~;r

(51)

N-BromossuccinamidaolH20, Me2CO, AcOH

a~iMez~Bu a~HBr

... t-BuMe~iCI,

; ~ imidazol, THF ; ~

Ir IrO O

("Oo"l-~N ...K2C~, MeOH

(5~O

(50)

qsiMezt-Bu

O· o ... K{t-BuO).~ eter

)(fs3)O

oClyCl lj~CI

+ (I ~ CIo ___é)

QH

i1"/,~yHII""'J :n ãrnP

O (57, RI = HeR2 = THP:

=---./YH11

- 'osiMe,t-1lu1~B."S"H

_12 _ BU3Sn~YHll

ÓSiMe2t-Bu

..

t-BuMe~iCI,

DMF, imidazor

I~yHII~ .OSiMe2t-Bu

.. n-BuLi

(yHIl Ác. Ftálico~ (yHII

(55) OH ""OH

li~YHll

ÓSiMe2t-Bu

l

cooper pentyne

~iMezt-Bu

~"7'ÜÜJ - C3~ .. h yH11~y~1 \/:

(56) ~ n OSiMe2 t-BuÓSiMe2t-Bu O (57, RI e R2 = SiM~ t-Bu)

(53) +

H? qt-I- 0.0"'.. ./I..... "mo ~'7""~ ... hJ>re<=m"" C,H" '.{ ,C,H"

PGC2

(58) OTI-IP b OTI-IP

hU'MeO.J

.. J


4agentede/ "~Collins

~iMezl-Bu

Wittig ~ ~."",,"'-=./(CH

03COZH

~ AcOH, H20

~ ~CsHII a

ÕH ~(63) ÕSiMez l-Bu

q~iM~I-Bu

11"/ MeCü 3 H,.,~~HII MeCü 2 H

\r( 6siMez l-BuO (57, R 1 e R2 = SiMez l-Bu)

qSiMez l-Bu

/1111"7;'~~CsHII

6--{ 6siMez l-Bu

II OH

qsiMez l-Bu

~ ,,""""CHO

~~CsHII6H 6SiM~ l-Bu

qSiMez l-Bu

#'1"11171 +~~C5Hll

4. (59) 6siMez l-BuO

lw

~H ,

0Z0y~HllÃ f OH'-'"''o (61)

qsiMez l-Bu

#'1""7~~CSHll

= I '~O (ffi) 6SiMezl-Bu

O

O

~ Precursor da

• ;--( PGE

~~CSH\lHÕ (62) 6H

qSiMez l-Bu

; __(","'-=./(CHZ)3COZH

00y~H"ÕH iOSiMez l-Bu

PGFz<J.

~SiMez l-Bu

( __r,,''''-=./(CH0JCOzH

Y"~CsHll

O ~OSiM~I~Bu

foF, H20 ....MeQ\J

HQ

~. "",,"'-=./(CHzhCOzH

~CsHII

O ~ÕH PGD z

HQ

)--y""""CHO

~~CSHII

H6 6H

('OO"l-~N +~CsHll

HO (64) 6SiMez l-Bu

1OHo~CsHll

H6 (67) 6H

O\\--. (y\, = = .:

~y:::- ~C~"H6 6H HO (66) 6H

('O

O~OHOSiMez l-Bu'" CsHIIH:zS04, Hp,

1

('Oo"I--~

d(54)'6 T

JjOJC sH7~CsHII

(56) ~OSiMez l-Bu

O\\,--..

~= t hU,H,o,

MeQ\J ..

= ~. CSH\l

HÕ (65) 6H

HQ

1I"",,"'-=./(CHz)3COZH

~/.......... /CH _Wlttia: ./ ~ S II ~

HÕ ~PGFz<J. ÕH


LiCu == C H.....-:: 3 7+ ~CsHII

.0 ~ (56)

!fi6o)~ ÔSiM"t-B"

~r ~

~r

:.--"Ii (68)

O

o;;0

ç~Precursor da

1"'\- PGA 2

~CsHll

(73) OSiMe2 t-Bu

B~ Br

J-.-I OxidanteV, de Jones"HO;r

~

BJ .

~ ocHroHII"7""~"Diazobicicloundeceno li"/, ... NaH2:0:. ~a'2~CsHIl

CSH11 .. ~CSHll \/ ~- ~(~ n (70) ÕSiM~ t-BuOSiMe2 t-Bu I (71) OSiMe2 t-Bu O

8[2. 00 4NaHC0

3..Cl

HO~

(51)


1.10 - Exemplos Sintéticos de Análogos de Prostaglandinas

com Aplicações Terapêuticas

1.10.1 - Arbaprostil

A síntese total do Arbaprostil foi descrita em 197951. Esta síntese é

análoga a rota sintética original de Corel e consistiu na oxidação do benzoato

(74) (ao invés do benzoato de p-fenila, comumente conhecido como lactona de

Corey) com o reagente de Collins (Cr03-piridina), obtendo-se um aldeído

instável que reagiu na forma impura com dimetil-2-oxo-heptil-fosfonato para

formar (75). O grupo metil terciário foi introduzido por tratamento com brometo

de metil magnésio a -78°C. O ataque no benzoato ou lactona foi evitado pelo

controle das condições reacionais. A mistura resultante do álcool (76) foi

tratada com metóxido de sódio em metanol para produzir o diol (77) sob a

forma de uma mistura epimérica em C-15 inseparável. A redução da lactona

com hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) a -78°C formou o lactol que foi

tratado com a ilida do brometo de 4-carboxibutil-trifenilfosfônio, seguido por

esterificação com diazometano, originando (78) (PGF) numa mistura epimérica

em C-15 .

A designação da configuração absoluta no C-15 foi baseada

originalmente na atividade biológica, mas foi confirmada por cristalografia e

Raio-X do éster p-bromo fenacil do (158)-(78). A monosililação seletiva do

(15R)-(78) no C-11, seguida pela oxidação com reagente do Collins e

subsequente remoção do grupo protetor silil, obteve-se o éster metílico de

arbaprostil. As condições utilizadas para remover o grupo trimetilsilil (metanol,

água, traços de ácido acético e temperatura ambiente) não causou


epimerização no C-15, enquanto que o método tradicional utilizado para

remover o tetraidropirano (ácido acético, água, THF, 40°C) causa

epimerização completa .

A síntese da lactona de Corey (74) foi uma das primeiras rotas descritas

para obtenção de PGs clássicas. O processo original foi modificado e

melhorado por Corey e colaboradores*, e isto foi a base para uma preparação

em grande escala de diversos análogos da PGs.

A síntese do arbaprostil está representada no Esquema-18.

Esquema-18

o

9~ ) CrOJ ··d·= ,,~ a om ma ~a b) (MeOn~GIC(O~Hll

g aI30HPhCOg (74)

9J<- "

"

PhfP (75)o

o

o

?~- ...

(77)

le)DIBALf) Ph3P==GI(GI2hCX>OHg)GI2N2

d)aI30Na..

o

?~- ~,~

PhCÕIIo

1c)MeMgfu

(76)

OH\.

HÕ

"""'~Coorn3h) Me3SiN(Et:n ~

i)H3+0HÕ

"""'~Coorn3

OH

arbaprostil(metil ester)


1.10.2 - Misoprostol

39

o misoprostol é um 15-desóxi-16-metil-16-hidróxi, análogo da PGE1. Ele

é atualmente comercializado no mundo inteiro pela Cytotec para a prevenção

de úlcera gastroduodenal induzida pelas drogas antiinflamatórias não

esteroidais (NSAIDs) e foi o primeiro análogo de PG aceito no tratamento de

úlceras. O misoprostol foi descoberto pela observação dos efeitos ocasionados

pela mudança do grupo 15-hidróxi da PGE1 para C-16. Esta mudança não

afetou a atividade gástrica anti-secretora, mas, reduziu significantemente seus

efeitos colaterais52. A adição do grupo metil ao C-16 para bloquear a oxidação

metabólica produziu o misoprostol

O misoprostol é sintetizado via uma rota de adição conjugada52,53,

pesquisada e posteriormente aperfeiçoada por Noyori et al54,55. Estas

aproximações gerais são ilustradas no Esquema-19

Esquema-19

oo\\ "RayRa O"+ M~ • ::~(J)~/ (J)

XX

oo

b""~,y + M~ .-~/ (J)

2. cadeia-a ::~(J)

XX

X = H ou üR; R = grupo protetor


As vantagens desta estratégia são a versatilidade no preparo de

análogos e a estereosseletividade obtidos na reação de adição. Outras

variações desta rota têm sido descritas56,57.

No misoprostol preparado anteriormente, por volta dos anos 70, o

reagente organometálico incial era produto de um iodeto de vinila, obtido por

derivação do álcool homopropargílico racêmico (79), protegido com DIBAL ou

borano de catecol seguidos por tratamento com iodo (Esquema-20)

Esquema-20

~(79) üR

+ ©:>H 12 • ~I(80) üR

R~Cu (81a)CuI

n-BuLi ~YI~=COI: { }- Li+ (81b)

R~CuC=CC3H7

(80)

üCOOCH 3 »--"",,~COOCH 3

(81a) ou (81b). (~ )

j00 ~ 00

R=THPou SiEt 3Misoprostol

o iodeto de vinila (80), foi então convertido a cupreto de vinila, (81a) ou

a um reagente cuprato (81b) por tratamento com n-butillitio (b), seguido por

iodeto de cobre ou pentineto de cobre, respectivamente58. A adição conjugada

de qualquer um destes reagentes ao composto hidroxiciclopentanona

racêmico protegido (82), forneceu o misoprostol com bons rendimentos após

remoção do grupo protetor.

Revisão Bibliogr4ftca

1.10.3 - Enprostil

41

Enprostil é um análogo da C-4,5-diidro-PGE2 racêmico, desenvolvido

pela Syntex e atualmente comercializado em vários países para tratamento

de úlceras gástricas e duodenal. Contém um aleno C-4-6 que não está

resolvido. Desta forma, o enprostil é uma mistura racêmica de quatro

estereoisômeros e consiste em um par de diastereoisômeros com os

enantiômeros correspondentes59. Os grupos aleno e fenóxido da cadeia-O)

foram adicionados na molécula para diminuir a suscetibilidade metabólica6o. A

modificação nas cadeias laterais das PGE2, no caso do enprostil, ocasionou um

aumento na atividade como agente inibidor de secreção gástrica, 600 vezes

maior que a PGE2 natural (quando testados em ratos)60. O enprostil foi o

primeiro sintetizad061 via lactona racêmica de Corey Esquema-21.

Esquema-21

op ~

9~ 1) PhOCH2C(O)CH:!P(O)(OCH3h I NaH: .,: 6) DlBAL

Ç(''-: 2) Zn(BH.h ~ ~. .>L7).....L...iC""'-'-"~C(-Q-b-)2COOL----.,i'

3) Cromatografia /.: 0-04) K~03 _

.-cx::J mo 5) Diidropirano I H+ PHT6 (83) 6TIIP

AcO

(l "",c,U )-.,--"~000CH3~~

PHTd (85) &nw~

HO

.~)~ )-,······~COOH~o-OPHT6 (84) ~ OOTIIP

AcO

ÇcÇ==<B>000CH3

HO (86) OH

AcO

~.."~ ·~CXJOCH3

1Q)AcOH/I±P~ ~11) K2CO:l _ /.: _ ~

12) t-BUMe2SiCI? ? (87)

.........Si+ ......... Si+/ /

O _ _ ~3) Q~, piridina~"""'""'-../=·~coorn3/ ~~) AcOHI~(±)~~

:: Enprostll = ~HO OH


Após incorporação do grupo fenóxi na cadeia-O) por meio de uma reação

de Horner-Wadsworth-Emmons, redução e separação dos álcoois epiméricos

em C-15 e manipulação dos grupos protetores, a lactona (83) foi reduzida com

DIBAL e o lactol resultante abriu com o sal de di-lítio do ácido 4 pentinóico e

diacetilação, produzindo (85), o qual foi convertido ao aleno (86) por tratamento

com dimetilcuprato62 e subseqüente c1ivagem ácida do éter THP.

A remoção do acetato C-9 seguida pela proteção seletiva dos grupos C

11 e C-15-hidróxi com cloreto de terc-butil-dimetilsilício forneceu (87), o qual foi

oxidado e posteriormente desprotegido, obtendo-se o enprostil.

Discussão dos Resultados

11 - Discussão dos Resultados

11.1 - Síntese da prostaglandina da Série 8-aza-10-tia-11-desoxi-PGE.

43

Este trabalho tem como objetivo a obtenção das PGs modificadas (2)

pela introdução de átomos de Nitrogênio9 e Enxofre8 no anel, visto que, de

acordo com a literatura10,11,12 ocorre um aumento significativo das atividades

biológicas destas PGs modificadas, comparadas com as PGs sem a presença

de heteroátomos no anel ciclopentânico.S

S)lN~RI

(2a, b) OH

Para 2a, RI = (- CH2CH3)

para 2b, RI = C02Et

A rota sintética definida para obtenção de (2), foi escolhida em função da

disponibilidade dos reagentes, principalmente do material de partida cisteína e,

também, pela praticidade de trabalhar (na maioria das vezes) com reações

conhecidas e exaustivamente estudadas.

11.2 - Análise retrossintética do composto (2)

A análise retrossintética da rota estudada está ilustrada no Esquema-22

Esquema-22

s11S./'--N~Rl

~(2) OH

RI = CH2CH3 ; - C02Et

S

S)lN~~OH R]

ij~]

[lf]

~

~

SIIS./'--~RI

~ijH'~~ffiHO~'

S

)lS~RI

~H (89)

O

S

~N'HS'---Z..(91) CÜ:2Et

~~

HS- eH2-Cft-CÜ:2Et . HO(92)

Discussão dos Resultados 44

Analisando a estrutura (2), observa-se a presença de uma função álcool

alílico na cadeia-O) em C-15 (característica estrutural das PGs). Esta função é

proveniente de uma interconverção de grupos funcionais enona no álcool alílico

correspondente, obtida através de uma redução regiosseletiva. A cadeia-O) foi

introduzida no anel ciclopentânico da PG por meio de uma reação de Horner-

Wadsworth-Emmons, fazendo-se reagir uma fosforana estabilizada com o

aldeído correspondente (89), que por sua vez é obtido através de uma

oxidação seletiva do álcool (90). A obtenção do intermediário (90) é

possibilitada por uma seqüência de reações que envolvem redução, proteção e

posterior alquilação de (91), intermediário chave da reação, que por sua vez é

obtido a partir do cloridrato de éster etílico da cisteína (92).

11.3 - Descrição das etapas sintéticas

11.3.1 - Síntese do intermediário 4(R)-etoxicarbonil-1,3-tiazolidina-2-tiona,

intermediário (91 )63.

o intermediário (91) é obtido facilmente, utilizando-se a metodologia

descrita na literatura63, onde se faz reagir o cloridrato de éster etílico da

cisteína com dissulfeto de carbono na presença de trietilamina,. Este método

apresentou as vantagens de fornecer bons rendimentos, utilizando reagentes

comercialmente acessíveis e uma metodologia de simples execução

(Esquema-23).

Esquema-23

NH2I

HS-aI2-ÇH-C02Et .HCI

(92)

CSz / Et3 N ..CHzClz.40h

85"%

S

)l /HS N

'----"C02Et(91)

ao= -73 0


o mecanismo proposto para representar a etapa de obtenção do

intermediário (91) está ilustrado no Esquema-24.

Esquema-24

fI2HS- CH2-rn-CChEt . HCI +

*(92)

H2S +

S==~

S

)l /H

S~(91)* ma

Et3 N I CI-bCI2•

..

~fIHS-H2C-CH-ma

(91a) 1HSK

~HCÜ2a

o nitrogênio da cisteína atuou como nucleófilo, atacando o carbono do

dissulfeto e originando o intermediário (91a), não caracterizado, que sofreu um

rearranjo por meio de um ataque intramolecular do enxofre ao carbono

sulfinílico (C=S), fornecendo o intermediário-chave (91) com posterior

desprendimento de gás sulfídrico (H2S).

o produto obtido foi purificado em coluna cromatográfica, utilizando-se

clorofórmio como eluente e, após purificação, apresentou um valor de [a]

maior que o descrita na Iiteratura63(aD = -67). A atividade óptica do

intermediário (91) se mantém após a reação de formação do anel

ciclopentânico , isso deve-se ao fato do carbono assimétrico não estar

envolvido diretamente na reação.

A trietilamina é utilizada como base auxiliar na reação, ativando o

nitrogênio nucleofílico da cisteína (Esquema-25)

Esquema-25

~ ~~ NH2()fI : NEt3 I + -

HS- CH2-CH-C02Et cr • HS- CH2-CH-C02Et + [HNFt3] Cl* *(87)

Discussão CÚJs Resultados 46

11.3.2 - Reação de N-alquilação --) Introdução da cadeia-a na PG.

A reação de N-alquilação do intermediário (91) apresentou algumas

dificuldades, sendo necessária a inclusão de duas etapas intermediárias:

• Redução do éster a álcool,

• Proteção do álcool correspondente

11.3.2.1 - Redução do éster a álcool - Obtenção do derivado 4-hidroximetil-

1,3-tiazolidina-2-tiona (95)

A etapa de redução do éster a álcool teve por objetivo evitar a

competição (CxN-Alquilação). Estudos anteriores64 mostraram que as

alquilações em intermediário semelhante ocorreram, preferencialmente, no

carbono a-éster, como ilustrado no Esquema-26.

Esquema-26

JtN'HU

CÚ2Et(93)

1) NaHITH~2) R-I

o~N·/H

~mFt(94)R

Produto majoritário

Partindo-se destes estudos, chegou-se a conclusão de que a melhor

maneira de se neutralizar a acidez do hidrogênio a-éster seria através da

redução do éster ao álcool correspondente. Foram realizados ensaios com

redutores diferentes, com a finalidade de se obter um rendimento satisfatório

(Esquema-27).

Esquema-27

•[IGF]

[K]

S

S)lN/H

~OH(95)

[W] = LiAlH 4 / THF / 20% ,

LiBH 4 / THF /50%,

NaBH 4/ MeOH / t-BuOH /80%

s)l /H

S N

~C02Et


1I.3.2.1a - Redução com Hidreto de Lítio e Alumínio65~[Hl= LiAIHJTHF.

47

Por ser um forte redutor, consequentemente pouco seletivo, o LiAIH4

reduziu facilmente o éster11. Entretanto, forneceu o derivado (95) com baixos

rendimentos (20%), devido a polifuncionalização do intermediário (91), que

favorece a formação de produtos de decomposição e/ou produtos secundários

não desejáveis.

Uma das possíveis reações que explicaria o baixo rendimento, seria a

redução da sulfinila e/ou uma possível abertura do anel (91).

S

~ HS~

~CD2R3.3.2.1b - Redução com boroidreto de lítio ~[Hl = LiBHJTHF/50%.

Baseia-se na técnica empregada por Zoretic4o, testada na redução de

lactamas-ésteres, semelhantes ao substrato (93), porém com anéis de cinco

membros. Essa técnica apresentou um rendimento de 80% na literatura.

Entretanto, ao reproduzi-Ia, em nosso substrato, foi obtido um rendimento de

50%. Este baixo rendimento deve-se ao fato de o LiBH4 provavelmente ter se

decomposto em conseqüência do longo tempo de estocagem.

1I.3.2.1c - Redução com metoxiboroidreto de sódio ~[Hl = NaBHJ MeOH/

t-BuOH.

o metoxiboroidreto de sódio, obtido pela reação de boroidreto de sódio

com metanol em terc-butanol, é um redutor consideravelmente seletivo. Esta

técnica de redução foi descrita por Soai66. Ao se empregar este reagente em

nosso substrato, obteve-se um rendimento de 80%, sendo então, o redutor

escolhido e adotado na síntese da prostaglandina proposta.


11.3.2.2 - Reação de proteção do álcool -+ Obtenção do intermediário

4-tetraidropiraniloximetil-1,3-tiazolidina-2-tiona (96)

Esta proteçã068,69,7o foi realizada com objetivo de evitar a competição

NxO-Alquilação, na alquilação do substrato(95), visto que o próton hidroxílico

pode ser abstraído pela base empregada (NaH).

A escolha do grupo protetor mais apropriado é em grande parte ditado

pelas condições que podem ser toleradas na reação seguinte do composto

protegido. Neste caso deve-se utilizar como protetor um reagente que seja

inerte à ação da base (NaH), quando esta for usada na desprotonação do

nitrogênio no substrato (91).

o grupo tetraidropirano (THP), semelhante a outros acetais e cetais é

inerte a reagentes nucleofílicos71, protege as hidroxilas de oxidações e é

resistente sob condições de redução com hidretos, reações com

organometálicos e catálise básica em meio aquoso.

A proteção se efetuou com diidropirano, na presença de ácido

p-toluenossulfônico como catalisador, onde obteve-se o derivado

tetraidropiranílico (96) com bons rendimentos (Esquema-28)

Esquema-28

S

sJl.N·.......H

~OHm-IP/CH2Clz .TsOH/THF

95%

S

Jl.if'"Hs~o O

* (96) ~

Discussão rkJs Resultados

A proteção do álcool(95) com DHP seguiu alguns critérios tais como:

• Fácil obtenção do derivado tetraidropiranílico;

• Baixo custo do DHP em relação a outros reagentes alternativos;

• Por último e mais importante, como mencionado anteriomente,

estabilidade em meio básico, condição fundamental para a etapa

posterior de N-alquilação.

49

o Diidropirano foi introduzido através de uma catálise ácida, adição do álcool a

uma pequena quantidade de DHP em presença do ácido p-toluenossulfônico.

o DHP pode ser removido por uma solução aquosa ligeiramente ácida.

A química envolvida em ambos os estágios de proteção e desproteção, é a

catálise reversível, formação e hidrólise de um acetal (Esquema-29).

Esquema-29

~H

· - .~1;JR-OH ~õ+

- - ROi) + H'

A desvantagem do THP é a formação de um estereocentro no C-2 do

anel tetraidropiranílico. Esta presença não traz maiores complicações se o

álcool for aquiral, visto que resulta numa mistura racêmica. Entretanto, se o

álcool for quiral, como é o caso do substrato (95), a reação pode resultar numa

mistura de ésteres diastereoisoméricos, complicando assim a purificação e

caracterização do produto final da reação. Este fato explica a obtenção de um

espectro de RMN 1H de alta complexidade de análise do intermediário (96),

explicando também a dificuldade de purificação que o mesmo apresentou.


A próxima etapa da síntese envolveu a reação de N-alquilação72 do

intermediário (96), empregando-se o iodeto de n-heptila ou 6-bromo-hexanoato

de etila como alquilante. Esta reação ocorreu sem maiores problemas,

obtendo-se o intermediário (97) com rendimentos satisfatórios (Esquema-30).

Esquema-30

S

S~,/H~OTHP(96)

1) NaH!THFIl.a.~

2) I-(CH2)6CH390%

s

S~~\ / RI

~OTHP

Mecanismo:s ~ S ~

)l"ÁH NaH./ )l -/ ~s r"~ THF It.a.. S N: I~'------ÇOTHP '------GOTHP U

(96)S

)(~/'------GOTHP (97a)

11.3.3 - Oesproteção do intermediário (97)73

o intermediário (97) possui grupos sensíveis a ácidos fortes, não

permitindo o uso do método clássico de desproteção, que consiste numa

mistura de ácido acético, THF e água (4:2:1). Assim, a desproteção foi

efetuada, empregando-se o p-toluenossulfonato de piridina (PPTS)74 como

catalisador (Esquema-31) .

Esquema-31

S

S)lN~~OTHP I

(97)

PPTS /EtQ~

55 De, 8h75%

S

s)l~~OH RI

(90)

As características brandas do PPTS torna-o bastante versátil, podendo

ser empregado tanto na proteção como na desproteção de álcoois,


principalmente estruturas complexas, contendo grupamentos funcionais

sensíveis a ácidos, como acontece em (97).

o Esquema-32 ilustra possíveis reações sujeitas a acontecer se fosse

utilizado o método tradicional de desproteção.

Esquema-32

CH3cSOO"",-\. ~H~

HO:~~~+

rn,~s OH~ (';" .'~r~ rn3~~H

HS-"'y~ .. A _/'--/'--/'--/ Cl. (9Oc) ~~ I' ~ ~ ~ -OH ~OH

~s "'i5fS'HHS-"'y~" q~~

l. (90d) ~OHOH

~H+..j~/"-~~~OH ~F

11.3.4 - Oxidação do álcool (90a) ao seu aldeído correspondente (89a)

Foram realizados alguns ensaios que apresentaram problemas com

relação ao rendimento, conseqüência da ausência de um método oxidativo

suficientemente seletivo capaz de oxidar álcoois em presença de enxofre.

o álcool (90a) possui dois átomos de enxofre que estão sujeitos a

oxidação. Por esse motivo, foram utilizados oxidantes considerados brandos,

que proporcionassem a oxidação do álcool à aldeído sem oxidar o enxofre

(Esquema-33).

Esquema-33

(90a)

~

o


Oxidantes utilizados:

• Oxidação com dicromato de piridínio74 (PDC);

• Oxidação com c1orocromato de piridínio76 (PCC);

• Swern74,75 (COCI) I DMSO·, 2 ,

• Pfitzner-Moffatf9.71 DMSO/DCC·, ,

• Dess_Martin71,77,78, periodinana.

11.3.4.1 - Oxidação com Cromo (VI)

52

O cromo VI é um forte agente oxidante. A oxidação de um álcool pode

ser acompanhada pela redução do cromo [ Cr(VI) ~ Cr (IV) ]. O reagente de

cromo mais comum é o trióxido de cromo (Cr03)n , uma espécie polimérica.

A decomposição do éster cromato envolve a remoção do próton ligado

ao carbono a ser oxidado. Dois mecanismos clássicos foram propostos71,80

(Esquema-34) :

Esquema-34

• Ataque intermolecular pela água,

r ~R-Y3ü-Cr03H

H2~H

Éster cromato

°• II +R~R + H30 + Cr(IV)

• Reação intramolecular onde o próton é removido pelo oxigênio do

éster cromato.

of II

R-C"T~r-OHkJ II~O

Éster cromato

o• RAR+ Cr(IV)

Dirr:urrãn ckJs Resultados

1I.3.4.1a - Oxidação com PCC71 (clorocromato de piridínio)

Core/1 descobriu que a adição de piridina na solução de trióxido de

cromo em HCI aquoso permite a cristalização de um reagente sólido (PCC). O

PCC é um oxidante ativo em CH2Cb, embora espécies de c1orocromato aquoso

não sejam bons oxidantes.

Uma desvantagem do uso do PCC é sua condição ácida. Obtém-se

baixos rendimentos quando o produto final ou material de partida são sensíveis

a ácidos. Portanto, talvez seja esta a explicação para o baixo rendimento obtido

pela reação do álcool (90a) com PCC . O mecanismo da reação está ilustrado

no Esquema-35

Esquema-35

~ lO ~ CI-[-O- + R-QH • ~ lO ~ Cl-~r-00RI.2+H27J + II / II lJ'"C/H o ~ o

~ o, I ~ Cljl')<tFN II H"\L/

• R-Il + ~ O ~ cr'H ~+H

Ácido de Br4>nsted(forte doador de prótons)

A oxidação com PCC foi comprovada pelos espectros de RMN 1H do

aldeído. Estes espectros também apresentaram sinais de produtos

secundários, suspeita-se que sejam produtos de decomposição do álcool (90a).

1I.3.4.1.b - Oxidações com PDC71 ~ Dicromato de piridínio

Similar ao PCC, porém apresentou rendimentos maiores devido à sua

vantagem de poder ser utilizado em compostos que possuem grupamentos


sensíveis a ácidos (Esquema-36). Contudo, tanto o PCC como o PDC dão

baixos rendimentos quando o substrato é um álcool impedido.

Esquema-36

~ 9~~~'+s

~)l~ CH,CI;I!',..~OH - 20 hs, 20-30(90a)

s

A~s'------( ./H

(89a)ffo

11.3.4.2 - Oxidações com dimetilsulfóxido71 (DMSO)

Usadas para álcoois com grupamentos funcionais sensíveis, onde as

condições neutras são essenciais.

o mecanismo provável envolve uma substituição nucleofílica de 2a

ordem do haleto orgânico pelo DMSO, formando um sal de alcóxi-sulfoxônio,

seguido da remoção de um próton a, dando o composto carbonílico e o

dimetilsulfeto que atua como um bom grupo de partida (Esquema-37).

Esquema-37

~al aICOXI- SUITOXOnlO

R HY\_ SN2 "./~:BO~ ~-I R R O R

Me/+S,Me ?>r-/ ~ ~~ .. > O + S(Men + HBR l7' Me/ ""Me R

Sal Sulfoxônio

o DMSO exerce as funções de solvente e reagente. O oxigênio

nucleofílico pode reagir com um centro eletrofílico, formando um sal de

sulfoxônio, convertido depois a aldeídos e cetonas, sob condições neutras.


1I.3.4.2.a. - Oxidação de Pfitzner-Moffate1,79 ~ DMSO I diciclo-

hexilcarbodiimida (DCC).

Para oxidar o álcool com DMSO, o oxigênio deste deve deslocar o

grupo -OH, o qual é um fraco grupo de partida. Antes que o DMSO se

comporte como um nucleófilo numa reação de SN2 para deslocar o -OH,

Moffatt funcionalizou o DMSO, fazendo com que o oxigênio do álcool atacasse

o 5 e gerasse um intermediário do tipo (98) :

Alcóxi- sulfoxônio

RXH

R -OI

/S"Me + Me(98)

A mistura de DMSO e diciclo-hexilcarbodiimida(DCC), em presença de

um catalisador ácido (H3P04), foi provada ser um brando e eficiente reagente

oxidante para álcoois. Foi proposto um mecanismo (Esquema-38) onde a

vantagem é a formação da diciclo-hexiluréia (102) (altamente insolúvel). O

DMSO reage com DCC para formar um intermediário sulfoxônio (99), o qual

contém agora um grupo de partida uréia, que permite o álcool atacar o enxofre.

A diciclo-hexiluréia é deslocada do sal de sulfoxônio (100), que provavelmente

é um processo intermolecular e ocorre com bases fracas como o íon acetato.

Isso produz uma ilida de enxofre (101) que é estabilizada pelo orbital d do

enxofre. O próton do sal de sulfoxônio (100) primeiramente deve ser removido

por uma base, numa reação intermolecular, posteriormente o carbânion central

na ilida de enxofre remove o hidrogênio a numa reação intramolecular. Em

qualquer mecanismo o composto carbonílico e o dimetilsulfeto serão

respectivamente, o produto e subproduto final da reação.


Esquema-38

+ o-N==C==N-QDCC (ativante)

R2",-_~ ~-O + S(Meh + HB

RI

• H+ ~ o-N~ r\C-N~

(99) / 'HO

"-

MeT~~e

o-V!AJO~ 'H

\:Me1§......... Me

R2\ .(

C-OH

R/

..(100)

1R2R )RI O

~IMe/§.........-CH2

(101)

R2XHr :BRI O

I

/S.........CH-HMe + '0

QN-H

/0==C +

\

(

1°23Diciclo-hexiluréia

o11

H3C-S-C~

llida de enxofre(estabilizada pelo orbitalºdo enxofre)

1I.3.4.2.b - Oxidação de Swern71,74 ~ DMSO I Cloreto de tionila .

Como todos os métodos de oxidação que utilizam DMSO, inicialmente

se forma o intermediário sulfoxônio (103), o qual reage com um álcool para

formar (100) e, em seguida, a ilida de enxofre (101), levando então à formação

de um aldeído.

• A oxidação de Swern tem baixa sensibilidade a impedimento

estérico, resultando em reações com bons rendimentos,

• A oxidação de álcoois primários a aldeídos também é facilitada,


• Aminas geralmente são utilizadas para facilitar a decomposição do

sal de sulfoxônio, proporcionando a formação da ilida.

• Reação altamente exotérmica, explosiva a temperatura ambiente.

Esta reação de Swern utiliza o cloreto de oxalila (104) como ativador,

ocorre via um complexo intermediário, sulfoxônio (103), instável acima de

-GO°C. O aumento da temperatura pode provocar a decomposição do

intermediário (103), conseqüência do Rearranjo de Pummerer74. A reação é

então realizada a uma temperatura inferior a -GO cC, com desprendimento de

CO e CO2 , para formar o sal de c1orossulfônio (105), seguido da reação com

álcool e posterior desprotonação, geralmente fácil, com auxílio de trietilamina

(Esquema-39).

Esquema-39

~ITs

R.,C""""" .......... CH.,-' -'

HXHR ? Ç:NEt3

Me"""""~"""""C~-H

(100)1Xl

RR)H O

~IMe/r..........-C~

ilida de enxof.·e

..

..

•

oH3C\ ~.AA/Cl+S-r IíV~?/ \J O

H 1 (l03)- C02-co

CH3\~\ -~+S( 51

C-OH / V'/ H.,C

RI -' (105)

:>=0 + S(Me)2

Cl


Rearranjo de PUMMERER71,74 ----) Quando sulfóxidos contendo um hidrogênio

a são tratados com anidrido acético, o produto é um a-acetóxi-sulfeto. Este é

um exemplo de Rearranjo de Pummerer (Esquema-40), em que o enxofre é

reduzido quando um carbono adjacente é oxidado71. O produto é facilmente

hidrolisado a aldeído. Além do anidrido acético, outros anidridos e haletos de

acHa dão produtos similares.

Esquema-40

H3C\s

/H2C

+

o~CI

! o

os + _ Jl ./

H3C/ ......... CH2~ lí CI

o

oH3C\~+ s- CI

.:IL... 1~ Clivagem..

H2C o

o ~H3C/S,-- oYya

o

H3C\ oYy0s- CI

H2C/~10 o

&J11.3.4.3- Oxidação com reagente de Dess_Martin71 ,77,78.

Este reagente é baseado na hipervalência do iodo e é chamado de

oxidante de Dess-Martin periodinana.

Dess-Martin demonstrou que o ácido 2-iodobenzóico reage com KBr03

em ácido sulfúrico para formar o óxido iodinana (106), posteriormente

aquecendo a 100°C com ácido e anidrido acético, produz a

triacetoxiperiodinana(107) com 93% de rendimento, que é chamada

periodinana de Dess-Martin.

A oxidação se baseia na reação entre a periodinana (1,1,1-triacetoxi-

1,1-diidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona) (107) e o álcool, representando o


intermediário (90a), usando diclorometano como solvente, como mostra o

Esquema-41.

Esquema-41

ACO,,~~I~AC R-CH2-OH

~ CH~~~

(107) o

•

HI

AcO RHC,-

~"I/OAC AcO o~~

/" I 'X-DAc o=;"i.Y

OAC

~ O~ I '"'"=• ~ o

o 1o AcOB

AcrlhRHC~

of'fi(OAC

~~'o

OAc

+f1f~~O

o

+ 2AcOHRCHO

Esta reação tem sido muito usada na oxidação de álcoois primários e

secundários a aldeídos e cetonas, respectivamente. As condições brandas (pH

ligeiramente neutro e temperatura ambiente) fornecem uma grande

seletividade, principalmente quando se tratam de substâncias que possuem

grupos funcionais sensíveis à oxidação ( como ocorre no intermediário (90a),

em que os enxofres presentes na molécula estão sujeitos à oxidação).

A desvantagem deste método está na preparação do oxidante

(Esquema-42), que além de demorada, exige cuidados especiais e

aparelhagens adequadas, por apresentar um intermediário de natureza

explosiva (106) comparável ao trinitrotolueno (TNT) .

Esquema-42

rl(I~OH

O

KBr~.

H2S04

HO"",- -

~I/O:

I,+

~ O

O

AcOH / Aop100°C /93%·

AcO""

~I/OAC

~ I \)OAC

(107) O

periodinana


Embora a oxidação de Dess-Martin apresente bons rendimentos (em

torno de 90%) conforme descritos na literatura77.78, infelizmente os mesmos

não se repetiram experimentalmente para o nosso substrato. Acreditamos que

o baixo rendimento da reação foi conseqüência do tempo de armazenamento

do oxidante que já estava preparado há algum tempo.

A reação para preparação do oxidante não foi repetida devido à falta do

reagente de partida (ácido 2-iodobenzóico) e também de equipamentos

adequados para que se pudesse efetuar a preparação do mesmo com

segurança.

o intermediário (89a) obtido a partir da reação de Dess-Martin não foi

purificado em função da sua alta instabilidade, sendo submetido diretamente à

reação de Horner-Wadsworth-Emmons

11.3.5- Introdução da cadeia-m na prostaglandina (Reação de

Horner-Wadsworth-Emmons).

A etapa seguinte consistiu na introdução da cadeia-tu da prostaglandina

(através de uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons)81, onde foi possível

sem maiores dificuldades, a obtenção do intermediário (88a), como mostra o

Esquema-43.

Esquema-43

O

S

A~S N

S

SAN~

~1) BuLi/ll-F / O"C •

H 2) (CH:P)Z-~CH2-C-Am(89) II II

O o o


Esta reação apresentou como inconveniente o fato de o aldeído(89a)

ser muito instável, consequentemente, este teve que ser submetido à reação

de Horner-Wadsworth-Emmons imediatamente após sua obtenção e

identificação por RMN 1H. Finalizando esta reação, foi possível introduzir a

cadeia-ro, com formação da dupla ligação trans garantida por argumentos

mecanísticos ao utilizarmos uma fosforana estabilizada81 .

Reação de Horner-Wadsworth-Emmons

A reação de Horner-Wadsworth-Emmons é realizada, utilizando-se

ésteres de fosfonatos (108), facilmente obtidos a partir de um haleto de alquila

e trimetilfosfito, via um rearranjo de Arbuzov (Esquema-44).

Esquema-44 r Br-

(CH3Ü)2-r-o-CH3 [Q(-CH3 l

H- ~~C5HI1 • (CH,oh~kCll2CO:>C5HI1 Jfu 1

Ü

(CH3Üh-~CH2CÜ2C5HII(108)

A reação da fosforana com uma base apropriada forma o carbânion

correspondente que é mais nucleofílico que a respectiva fosforana. Desta

forma, a carga negativa é estabilizada pelo orbital d do átomo de fósforo. Este

carbânion reage facilmente com o grupo carbonílico de aldeídos e cetonas,

para formar uma dupla ligação82,83.

Na reação de Horner-Wadsworth-Emmons, ocorre preferencialmente a

formação da dupla de configuração E (isômero-E). Isto se deve ao fato de que


com ilidas estabilizadas, a formação da betaína é reversível, permitindo a

interconversão da mesma para o composto treo que é mais estável, formando

assim uma dupla de configuração E (Esquema-45).

Esquema-45

+ R3-~CHR

+R2CHO

[

+

"'H]RP-~

/ 30'-l';

'[ + "'H]~ R3~t~1

O=--~H

H R'........~r/-R'/ ~H

E

Além de formar preferencialmente o isômero E, um outro motivo para

optar pela reação de Horner-Wadsworth-Emmons é a facilidade de purificação

do produto final da reação, pois o fosfato como subproduto é solúvel em água,

sendo portanto, facilmente removido do meio reacional.

11.3.6 - Obtenção do n-heptil-4-(3-hidróxi-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-2-

tiona(2a)66 e seu epímero em C15 •

Na última etapa da síntese proposta, efetuou-se a reação de redução da

enona (88a) ao álcool alílico correspondente. Este ensaio foi facilmente

realizado, empregando-se como redutor o boroidreto de sódio, apresentando

um rendimento satisfatório, 90%, como demonstra o Esquema-46.

Esquema-46

(88a) O

1) NaBH4 1-40 °C •2) EtüH/HCl

90%

OH


o produto final, n-heptil-4-(3-hidroxi-trans-1-octenil)-1,3-tiazolidina-2

tiona, foi obtido sob a forma de uma mistura de dois diastereoisômeros na

proporção de 2:1, evidenciado pela análise de RMN 1H. Este foi enviado para o

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASBIO) para

realização dos ensaios de atividade biológica como agente broncodilatador ou

inibidor de agregação plaquetária, até o momento os resultados não foram

conclusivos, o que nos fez interromper provisoriamente a síntese do segundo

análogo da prostaglandina (2a) (função éster na cadeia-a), até que tenhamos

um resultado satisfatório com relação a atividade biológica do primeiro

análogo.

Parte Experimental 64

11I- Parte Experimental

1II.1-lnstrumentos utilizados

• Os espectros de RMN 1H foram registrados em espectrômetro Bruker

AC-200 operando a 200 MHz e o solvente utilizado foi clorofórmio deuterado

(COCI3) da Merck. Os sinais de absorção do clorofórmio e/ou do

tetrametilsilano (TMS) foram usados como padrões de referência interna. Os

valores de deslocamentos químicos são referidos em unidades (ppm) e as

constantes de acoplamentos (J) em Hertz (Hz). As áreas dos picos foram

obtidas por integração eletrônica e suas multiplicidades, descritas do seguinte

modo:

s-singleto; d-dubleto; t-tripleto; q-quarteto; qd-quarteto deformado; td

tripleto deformado; m-multipleto; si-sinal largo; dd-duplo dubleto; dt-duplo

tripleto; dq-duplo quarteto.

• Os espectros no infravermelho foram obtidos com espectrofotômetro da

Perkin-Elmer modelo 1750 com transformada de Fourier. Os espectros foram

registrados com amostras em CCI4.

• As análises elementares foram feitas em um aparelho Perkin-Elmer,

Elemental Analyzer modelo 2400 CHN. Os gases produzidos durante a

combustão foram separados pela coluna e detectados por TCO ( detector de

condutividade térmica).

• As análises cromatográficas foram realizadas em cromatógrafo

Hewlett-Packard modelo 5890 A.

• As rotações ópticas foram realizadas no polarímetro digital Jasco,

OIP-370.

Parte Experimental

UI.2-Reagentes e solventes

65

• Trietilamina - Refluxada sobre NaOH, posteriormente destilada a

pressão ambiente e armazenada sobre KOH.

• Diidropirano (Aldrich)- previamente destilado.

• Dissulfeto de carbono (Aldrich)- previamente destilado.

• Dimetilsulfóxido - Tratado com hidreto de cálcio (CaH2), destilado a

pressão reduzida e armazenado em frasco contendo peneiras moleculares

(previamente ativadas a 500°C).

• Cisteína (Fluka).

• Tetrahidrofurano (THF) - Tratado com fio de sódio e posteriormente

benzofenona Isódio.

• Hexano, diclorometano, clorofórmio - Destilados sobre hidreto de cálcio

e armazenados em frascos contendo peneiras moleculares ativadas.

• Benzeno e tolueno - Previamente destilados sobre fio de sódio e

armazenados em recipientes contendo fios de sódio.

• Etanol e metanol - Tratados com magnésio na presença de

quantidades catalíticas de iodo, posteriormente destilados e armazenados sob

atmosfera de nitrogênio.

• 6-Bromoexanoato de etila - (Aldrich)

• 2-0xo-heptilfosfonato de dimetila (Aldrich)

• terc-Butanol - previamente destilado.

Parte Experimental

111.3- Procedimentos

11I.3.1 - Obtenção do 4-etoxicarbonil-1 ,3-tiazolidina-2-tiona (91 )63 •

66

Em uma solução de c1oridrato do éster etílico da cisteína (8,00g; 43,08

mmols) e dissulfeto de carbono (4,91 g; 64,23 mmols) dissolvidos em

diclorometano (200 mL), adicionou-se sob agitação e banho de resfriamento,

trietilamina (8,70 g; 86,17 mmols). Agitou-se esta mistura por 44 horas, a

temperatura ambiente. Ao término deste período, lavou-se a mistura com

solução saturada de sulfato de amônio (50 mL) e secou-se a fase orgânica com

sulfato de sódio anidro. Purificou-se o produto bruto obtido em coluna

cromatográfica empregando-se clorofórmio como eluente , fornecendo (7,0 g;

85 %) do produto desejado, um óleo incolor e muito viscoso. Espectro no

Anexo I.25

a = -730 (c. 1,0; CHC13),D

25

lit.63 a = -670 (c. 1,0; CHC13)D

1 200MHzRMN H (CDC13): 8 8,43 ( si; 1H, H1 );

TMS

4,86-4,91 ( dd, 1H, H3 ; J = 6,6 e 8,5 Hz );

S

S)lN"'Hl\ I O 52-3y .......

4/

O

4,32 ( g, 2H, H4 ; J = 7 Hz )

3,73-3,91 ( dd, 2H, H2 );

1,33(1. 3H, Hs; J =7 Hz.

Análise Elementar: Calculado para C6HgN02S2 : C =37,70 %

H = 4,71 %

N = 7,33%

Encontrado: C = 37,76 %

H = 4,62 %

N = 7,26 %


111.3.2 - Obtenção de 4-hidroximetil-1,3-tiazolidina-2-tiona (95),

empregando-se hidreto de lítio e alumínio65

Em um balão contendo hidreto de lítio e alumínio (0,02 g; 0,52 mmol) e éter

etílico anidro (6,0 mL), adicionou-se a tiazolidina (91) (0,20g; 1,05 mmol)

dissolvida em éter etílico (5,0 mL), à temperatura ambiente. Após cinco minutos

de reação, adicionou-se água destilada (5,0 mL) e filtrou-se o hidróxido de

alumínio formado. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto

de sódio. Purificou-se o produto bruto obtido em coluna cromatográfica,

utilizando como eluente c1orofórmio/metanol (98:2), obtendo-se o produto

desejado (95), ( 0,037 g; 20 %), um sólido branco (P.f. 122-123 CC) .

1II.3.3-0btenção do intermediário (95), empregando-se boroidreto de Iítio40

Colocou-se em um balão 4-etoxicarbonil-1,3-tiazolidina-2-tiona (0,30g;

1,57 mmol) dissolvido em tetraidrofurano anidro (10 mL). Em seguida,

adicionou-se de uma só vez o boroidreto de lítio (0,34g; 15,70 mmols) e

agitou-se a mistura reacional por 30 minutos a temperatura ambiente. Ao

término deste tempo, adicionou-se lentamente uma solução de metanol/ácido

clorídrico (39 mU4,5 g). Evaporaram-se os solventes e diluiu-se a mistura com

água destilada (15 mL). Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio,

extraiu-se a mesma com diclorometano (3 x 20 mL), e secou-se a fase orgânica

com sulfato de sódio anidro. Purificou-se o produto bruto obtido em coluna

cromatográfica, empregando-se como eluente c1orofórmio/metanol (98 : 2).

Obteve-se 0,118g (50 %) do intermediário (95) e 0,13g (43 %) do reagente de

partida (91).


11I.3.4 - Obtenção do intermediário (95), empregando-se metoxiboroidreto

de sódio66•

A uma solução de 4-etoxicarbonil-1,3-tiazolidina-2-tiona (0,20 g; 1,05

mmol), boroidreto de sódio (0,10g; 2,90 mmols) e t-butanol (4,0 mL), adicionou-

se metanol (1,0 mL), por um período de 45 min., sobre refluxo de t-butanol.

Após a adição, refluxou-se a mistura reacional por mais 1 hora. Ao término

deste tempo, evaporou-se o solvente e diluiu-se a massa branca formada com

água destilada (10 mL). Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e

extraiu-se com diclorometano (3 x 20 mL). Secou-se a fase orgânica com

sulfato de sódio anidro e purificou-se o produto bruto obtido em coluna

cromatográfica empregando-se clorofórmio /metanol (98 2) como eluente.

Obteve-se 0,15 g (80 %) do produto desejado (95). Anexo 11.

1 200MHzRMN H (CDC1 3) : Õ 4,34-4,44 ( m; 1H, H3 );

TMS

S 3,63-3,81 ( m, 3H, 2H4 e 1H2a );

sAN H 1 3,47-3,52 ( dd, 1H2b , J =6,6 e 5,9 Hz );

2aH+f 4 0Hs 2,89 ( si, 2H, H1 e Hs ).H

2b

Análise Elementar: Calculado para C4H7NOS2 : C = 32,19 %

H = 4,73 %

N = 9,39%

Encontrado: C =32,36 %

H = 4,70 %

N = 9,52%


111.3.5 - Obtenção de 4-tetraidropiranitoximetil-1,3-tiazolidina-2-tiona

(96)68,69,70.

Em uma solução de 4-hidroximentil-1,3-tiazolidina-2-tiona (95) (0,40 g;

2,23 mmols), e diidropirano previamente destilado (0,40 g; 4,47 mmol)

dissolvidos em diclorometano (12 mL), adicionou-se 1 mL de uma solução

de ácido p-toluenossulfônico em THF anidro (5 mg/5mL). Agitou-se a mistura

reacional por aproximadamente 3 horas à temperatura ambiente. Durante este

período, acompanhou-se a reação por cromatografia em camada delgada. Ao

término deste tempo, adicionou-se piridina (3 gotas) e agitou-se a mistura por

10 mino Diluiu-se a fase orgânica com diclorometano (50mL) e lavou-se esta

fase orgânica com água destilada (20 mL) e solução saturada de cloreto de

sódio (20 mL). Purificou-se o produto bruto obtido em coluna cromatográfica,

empregando-se como eluente diclorometano/metanol (98:2), obtendo-se 0,41 g

(95 %) do produto desejado (96), um óleo viscoso e ligeiramente amarelado.

Espectro Anexo 111.

RMN lH200MHz

(CDCl3) :TMS

sÂ ,.....H 1S N

+ 1 ° /0,H 3'4/ .......5_9

6_72b '8/H 2a

Õ 8,32( si, 1H, H1 );

4,63-4,67( m, 1H, Hs ) ;

4,46-4,50( m, 2H, 1H3 e 1H2b );

3,77-3,91 ( m, 2H, 2H4* );

3,50-3,69( m, 3H, 1H2a e 2H6* );

1,25-1,85( m, 6H, H7-9 ).

* Estas atribuições podem estar invertidas.


Análise Elementar Calculado para C9H15NS202 : C = 46,35 %

H = 6,44 %

N = 6,01 %

Encontrado : C =45,97 %

H = 6,39 %

N = 5,45 %

111.3.6 - Obtenção do intermediário (97a) através de uma reação de

N-alquilação72 utilizando iodeto de n-heptila como alquilante.

Em um balão de 100 mL, sob atmosfera de nitrogênio, adicionaram-se

NaH em óleo mineral a 80% (0,25 g; 8,58 mmols) e THF anidro (10 mL). Sob

agitação, adicionou-se lentamente a esta mistura, o derivado tetraidropiranoila

(96) (1,0 g; 4,29 mmols) dissolvidos em de THF anidro (5 mL). Agitou-se a

mistura reacional por 30 minutos a temperatura ambiente e, em seguida,

adicionou-se iodeto de heptila (1,02 g; 4,38 mmols), dissolvido em THF anidro

(10 mL). Agitou-se por 24 horas a 50 °C e, ao término deste tempo, evaporou

se o solvente e diluiu-se a pasta branca residual com solução saturada de

cloreto de amônio (30 mL). Extraiu-se esta solução com diclorometano (3 x 50

mL) e secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro. Purificou-se o

produto bruto obtido em coluna cromatográfica, utilizando-se como eluente

diclorometano/metanol (98:2), obtendo-se 1.38g (90 %) do produto desejado

(97a). Espectro no Anexo IV.

Parte Experimental

200MHzRMN IH (CDCl3):

TMS8

71

4,63-4,95( m, 1H, H4 ) ;

s)l 13 ....... 159....... .....11 ...... 12..... ......14S N" 10

+ ' ° .......0,H 2......... 3/ '4_5

6_8la '7'/H

lb

3,78-3,97( m, 2H, 1H2 e 1H1b );

3,35-3,56( m, 5H, 2H6, 2H3 e 1Ha );

2,95-3,18( m, 2H, 2H9)

1,27-1,84( m, 16H, H5-8 e H1O-14)

0,88( 1. 3H, H15 ; J =6 Hz )

Análise Elementar. Calculado para C16H29N02S2: C = 58,01 %

H = 8,76 %

N = 4,23 %


H = 8,66 %

N = 4,22 %

11I.3.7 - Obtenção do intermediário (97b) através de uma reação de

N-alquilação72 utilizando-se 6-bromo-hexanoato de etila como alquilante.

o mesmo procedimento que utilizou-se para obtenção do intermediário

(97a), é adotado para obter o intermediário (97b), com exceção do alquilante

que muda para o 6-bromo-hexanoato de etila. Após purificação em coluna,

obteve-se 1,48 9 (92 %) do produto desejado (97b). Espectro no Anexo V.

Parte Experimental

200MHzRMN IH (CDC1 3) :

TMS8 4,63-4,70( m, 2H, 1H3e 1H5 );

72

4,07-4,17( g, 2H, H14; J =7 Hz);

S 3,84-3,97( m, 1H, H2a);

sJlN""'9"-1O/1l'12/13yO'14/

153,37-3,52( m, 4H, 2H, e 2H4 );

2aH+/'4/0'S...... O, ° 302-3 10( m 2H H9);-6 1_7

" -, ,H 2b '8/

2,3( 1. 2H, H13; J =6,6 Hz);

1,42-1,71( m, 12H, 6H6-se6H1O-12)

1,25( 1. 3H, H15 ; J = 7 Hz )

Análise Elementar. Calculado para C17H29N04S2: C = 54,37 %

H = 7,78 %

N = 3,73 %


H = 7,43 %

N = 3,67 %

111.3.8 - Obtenção do catalisador PPTS74-

Adicionou-se ácido p-toluenossulfônico monoidratado (5,70 g; 30 mmols)

em um balão de 100 mL contendo piridina (12,1 mL; 150 mmols). Agitou-se

esta mistura por aproximadamente 30 minutos à temperatura ambiente. Ao

término deste tempo evaporou-se a piridina residual e recristalizou-se o sólido

obtido em acetona, obtendo-se 6.50g (86 %) de um sólido branco, o qual

apresentou ponto de fusão 118-120°C (Lif4 PF = 120°C).

Parte Experimental

111.3.9 - Reação de desproteção73 do intermediário (97a).

73

Em um balão de 100 mL foram adicionados o intermediário (97a)

N-alquilado (1,0 g; 3,02 mmols), etanol (30 mL) e o catalisador PPTS (0,075 g;

0,302 mmol). Agitou-se esta mistura a 55°C e acompanhou-se a reação por

cromatografia em camada delgada (CCO). Ao término do processo, evaporou-

se o etanol e purificou-se o produto bruto obtido em coluna cromatográfica,

utilizando-se dic!orometano/metanol (9:1) como eluente, obtendo-se 0,56 9

(75 %) do produto desejado (90a), com características de um óleo viscoso e

amarelado. Espectro no Anexo VI.

200MHzRMN IH (CDCl3) :

TMSõ. 4,50-4,63( m, 1H, H3 );

s.Jl .......4, ,/6, ,/8, ,/10

S N 5 7 9

za H+ f............... OH l11

H Zb

3,67-3,79( m, 2H, 2H11 );

3,29-3,64( m, 2H, 2H2) ;

3,04-3, 14( 1, 3H, 2H4 e 1H1, J =6 Hz);

1,61-1,75( m, 2H, 2Hs );

1,20-1,50( m, 8H, 8H6-9);

0,89(1, 3H, 3H1D, J =7 Hz ).

Análise Elementar. Calculado para C11H21NOS2: C = 53,54 %

H = 8,50 %

N = 5,67 %


H = 8,43 %

N = 5,66 %

Parte Experimental

111.3.10 - Reação de desproteção73 do intermediário (97b).

74

o mesmo procedimento utilizado na desproteção do intermediário (97a),

foi adotado para desproteger o intermediário (97b). Após purificação em

coluna, obteve-se 0,61 g (78 %) do produto desejado (90b). Espectro no

Anexo VII.

1 200MHz. .RMN H (CDCl3). õ. 4,53-4,56( m, 1H, H3),

TMS

sA .... .,.......s, /7, /9~O........... 11

S 1'1 6 8 II 10

4b H+f."'-X........ OH1 O

H TI "-H4a H 2b

2a

4, 12( g, 2H, H10; J = 4,5 Hz);

3,82-3,86( dd, 1H, H2b; J = 3,4 e 7 Hz );

3,67-3,71 ( dd, 1H, H2a; J = 3,4 e 7 Hz );

3,40-3,43( dd, 1H, H4a ; J = 5 e 6 Hz );

3,28-3,31 ( dd, 1H, H4b; J =5,7 e 7 Hz );

3,08( 1. 2H, Hg; J = 4,8 Hz );

2,90( si, 1H, H1);

2,30( 1, 2H, Hs; J = 5 Hz );

1,43-1,73( m, 6H, H6-8);

1,25( 1, 3H, H11; J = 4,8 Hz ).

Análise Elementar. Calculado para C12H21 N03S2 : C = 49,46 %

H = 7,26 %

N = 4,81 %


H = 7,39 %

N = 4,61 %


111.3.11- Preparação do oxidante PCC76•

Em uma solução de HCI 6N (4,60 mL; 280 mmols), adicionou-se

trióxido de cromio (2,50 g; 250 mmols) sob intensa agitação a temperatura

ambiente. Após 10 minutos esfriou-se esta solução a O °c e adicionou-se

piridina (1,97 g; 250 mmols) gota a gota. O PCC foi obtido sob a forma de

cristais alaranjados, os quais foram secos em dessecador a vácuo sobre P20 S

, obtendo-se 4,0 9 (80 %) do produto desejado.

11.3.12- Preparação do oxidante PDC74

Em uma solução de trióxido de cromio (2,0 g; 200 mmols) em água

(2,0 mL) a O °c, adicionou-se piridina (1,58 g; 200 mmols) lentamente,

observando-se imediatamente a precipitação de cristais alaranjados.

Adicionou-se acetona (8,0 mL) e esfriou-se a solução a -20°C. Após meia

hora de agitação a -20°C, filtrou-se esta solução, lavou-se com acetona e

secou-se a vácuo sobre P20 S , obtendo-se 3,0 9 (80 %) do PDC com

P F: 148-149 °c (Lif 4 152- 153°C).

111.3.13- Oxidação do álcool (90a) empregando-se o PDC74,71

À uma suspensão de PDC (0,3 g; 0,79 mmol) em diclorometano anidro

(2,0 mL), adicionou-se o álcool (90a) (0.15 g; 0.61 mmol) e agitou-se por

aproximadamente 10 horas a temperatura ambiente. Ao término deste tempo,

filtrou-se esta mistura com éter etílico em sílica gel e carvão ativo. Após

evaporação do solvente obteve-se 0.10 9 de produto bruto (89a).

PartI! Fxperimental

11I.3.14- Oxidação do álcool (90a) empregando-se PCC71,76

A uma suspensão de PCC (0,13 g mg; 0,61 mmol) em diclorometano

anidro (2,0 mL), adicionou-se o álcool (90a) (0,1 g; 0,41 mmol) dissolvido em

diclorometano (2,0 mL) a temperatura ambiente. Agitou-se esta mistura por

mais 90 minutos a esta temperatura. Ao término deste tempo, filtrou-se a

mistura com éter etílico em uma coluna contendo sílica gel e carvão ativo.

Após evaporação do solvente, obteve-se 0.06g do produto bruto (89a), sendo

imediatamente submetido a reação de Horner-Wadsworth-Emmons.

111.3.15 - Obtenção do n-heptil-4-formil-1,3-tiazolidina-2-tiona (89a)74,71

SWERN.

Em um balão de 25 mL, sob atmosfera de nitrogênio, adicionaram-se

diclorometano anidro (2 mL) e cloreto de oxalila (0,11g; 0.84 mmol). Resfriou

se o sistema até -60°C e, em seguida adicionou-se dimetilsulfóxido anidro

(0,14 g; 1,75 mmol). Após 5 minutos de agitação, adicionou-se o álcool (90a)

correspondente (0,20g; 0,73 mmol) dissolvido em diclorometano (2,0 mL).

Agitou-se esta mistura por mais 20 minutos entre -50 e -60°C. Ao término

deste tempo, adicionou-se trietilamina anidra (0,50 mL; 1,09 mmol), mantendo

se à mesma temperatura e agitando-se por mais 5 minutos. Deixou-se a

temperatura alcançar à ambiente e adicionou-se água destilada (10 mL).

Extraiu-se a mistura com diclorometano (3 x 30 mL), lavou-se a fase orgânica

com solução saturada de cloreto de sódio (2 x 20 mL) e secou-se com sulfato

de magnésio anidro. Após evaporação do solvente, obteve-se 0,2 g do produto

bruto, o qual foi submetido à reação de Horner-Wadsworth-Emmons.


111.3.16- Obtenção do n-heptil-4-formil-1,3-tiazolidina-2-tiona (89a). Reação

de Pfitzner-Moffate1,79.

Em um balão de 100 mL, contendo DCC (1,03g; 5 mmoles) dissolvido

em DMSO anidro (5 mL) e ácido fosfórico anidro (0,5 mL da solução 1 M em

DMSO), adicionou-se o álcool (90a) (0,247 g; 1 mmol). Após 20 horas de

agitação a temperatura ambiente, evaporou-se o solvente a uma temperatura

de 40°C, utilizando-se uma bomba de alto vácuo. Adicionaram-se ao balão

25 mL de água destilada e 25 mL de éter de petróleo (P.E. 30-60 °C),

removeu-se a diciclo-hexil-uréia (formada na reação) por meio de filtração e

secou-se o produto (89), que permaneceu na fase orgânica, com sulfato de

sódio anidro. Evaporou-se o solvente e o produto bruto foi submetido à reação

de Horner-Wadsworth-Emmons, após rápida caracterização por RMN 1H e

infravermelho. Espectro no Anexo VIII.

2üOMHzRMN IH (CDCl3) :

TMS

S

.Â,.,.........4................ 6................ 8................ 10S l~ 5 7 9

3bHt-fyHI3a O

Õ 9,93 ( .§, 1H, H1 );

4,99-5,04 (dd, 1H, H2 , J = 6 e 8.8Hz);

3,65-3,77 ( m, 1H, H3b );

3,25-3,51 (m, 1H, H3a );

3,29 ( !. 2H, H4, J = 7,4Hz );

1,15-1,78 (m, 10H, H5-9);

0.88 (t, 3H, HlO, J = 6,6Hz ).

LV. (CC14): (Vc=o) 1720 em -1; (V C- H) 2850 em -1; (Vc= S) 1020 em -1.


111.3.17 - Obtenção do aldeído (89a) através da oxidação de Oess

Martin71,77,78.

Em um balão de 50 mL, contendo uma solução do álcool (90a) (0,2 g;

7 mmols) e diclorometano (2,2 mL), adicionou-se, sob agitação, o oxidante

1,1,1-triacetox-1,1-diidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (0,35 g; 8,3 mmols)

dissolvido em 3,0 mL de diclorometano. Após 2 horas de reação transferiu-se a

solução para um funil de separação contendo 16 mL de NaOH 0,1 N e

34 mL de éter. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água

destilada (2 x 20 mL) . Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio

anidro e evaporou-se o solvente, obtendo-se o aldeído desejado.

111.3.18- Reação de Emmons-Wadsworth-Horner : Obtenção de

n-heptil-4-(3-oxa-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-2-tiona (88a)81,82

A um balão de 25ml sob atmosfera de N2, adicionou-se

2-oxoheptilfosfanato de dimetila (0,20 g; 0,81mmol) dissolvido em THF anidro

(3,0 mL). Esfriou-se a mistura até O°C e, em seguida, adicionou-se uma

solução 1,2 M de n-butillítio em n-hexano (0,7 mL; 0,85 mmol). Agitou-se a

mistura por aproximadamente 30 minutos a O°C, adicionou-se o aldeído (89a)

(0,20 g; 0,81 mmol) dissolvido em THF anidro (3,0 mL) e agitou-se a mistura

por 4 horas à O oCo Ao término deste tempo adicionou-se água destilada

(10 mL) e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 x 30 mL). Lavou-se

a fase orgânica com água destilada (15 mL) e com solução saturada de

cloreto de sódio (20 mL). Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio a

após evaporação do solvente e purificação em coluna cromatográfica,

utilizando-se como eluente n-hexano/acetona (8:2), obteve-se 0.5 g (54 %) de


200MHzRMN IH (CDC1 3) :

TMS

produto, O qual apresentou os seguintes dados de RMN 1H, I.V. e análise

elementar. Espectros no Anexo IX .

Õ 7,27-7,47 ( dd, 1H, H15 );

6,82-7,14 ( dd, 1H, H16 );

S 3,25( 1. 2H, H3; J =7,3 Hz );

sAÇJ;3'1ÍI~"""'6/ 7....... 8/9 3,03-3, 10( dd, 1H, H1a, J = 7,3 e 14 Hz );

1t>H+f .....-:: 10..... ....12..... /14 2 73-2 80( dd 1H H . J =7 e 14Hz)·11 13 "-" 1b, ,

RIa H15 O 2,63( 1. 2H, H1Q; J = 7,3 Hz);

1,13-1,83( m, 16H, 10H4-8 e 6H11-13 );

0.88( 1. 6H, 3Hg e 3H14; J = 7 Hz ).

Análise Elementar. Calculado para C18H31 NOS2: C =63.29 %

H = 9.15 %

N = 4.10 %

Encontrado : C = 60.31 %

H = 8.18 %

N =3.66 %

LV. (CC14): (VC--o) 1690 em -1; (CO C-HdaduplaC=C trans) 960 em

(VC=S) 1020 em -1.


111.3.19- Obtenção de n-eptil-4-(3-hidroxi-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-2-

tiona(2a)66 e seu epímero em C15•

A uma solução de boroidreto de sódio (300 mg; 0.67 mmol) em etanol

absoluto (3.0 mL) a -40°C, adicionou-se uma solução do intermediário (88a)

(150 mg; 0.42 mmol) em etanol absoluto (2.0 mL). Agitou-se esta mistura por

aproximadamente 3 horas à -40°C. Ao final deste tempo, destruiu-se o

excesso de boroidreto de sódio com uma solução 10% de ácido clorídrico em

etanol a -40°C. Concentrou-se esta mistura em um rotaevaporador, diluiu-se o

resíduo com água destilada (10mL), extraiu-se a fase aquosa com

diclorometano (3 x 30 mL) e secou-se esta fase com sulfato de sódio anidro.

Após evaporação do solvente, purificou-se o produto bruto obtido em coluna

cromatográfica, empregando-se como eluente n-hexanolacetona (8:2),

obtendo-se 0.13 g (90%) da prostaglandina (2), que apresentou os seguintes

dados de RMN 1H e Análise Elementar. Espectro no Anexo X.

RMN lH200MHz (CDCl]) :TMS

8 6,90-6,94( m, 1H,H17 );

6,52-6,65( m, 2H, 1H3 e 1H1S);

S

.Â... .,.,...4 ........ /6........ /8........ /10S 1'yJy'll5H18 7 9

2t>H+1 h 11........ 13..... /1512 14

H2a 17H OH

5,29( si, 1H, H1 );

4,13-4,31( m, 2H, 1H2a e 1H11);

3,20( 1, 2H, H4; J =7,3 Hz);

2,05-2,11 ( m, 1H, 1H2b );

1,25-1,84( m, 18H, 10H5-9 e 8H12-15 );

0.88( 1, 6H, 3H10 e 3H16; J = 6,6 Hz).


Análise Elementar: Calculado para C18H33NOS2 C =62.97%

H= 09.62%

N= 04.08%

Encontrado: C = 63.06%

H = 09.20%

N = 03.70%

Conclusões

Conclusões

82

o trabalho teve como objetivo sintetizar dois análogos modificados de

prostaglandinas com a introdução de heteroátomos no anel ciclopentânico.

Após uma revisão bibliográfica, optou-se pela introdução de nitrogênio e

enxofre, visto que, foi observado uma melhora no perfil de atividade biológica

dos análogos modificados contendo nitrogênio no anel ciclopentânico, já

descritos em trabalhos anteriores.

A rota sintética proposta envolveu múltiplas etapas que, de uma forma

geral, apresentaram rendimentos satisfatórios.

A redução do éster a álcool e posterior proteção do álcool, na etapa de

introdução da cadeia-a na prostaglandina, por meio de uma N-Alquilação,

evitou a competição CxN-Alquilação e a competição NxO-Alquilação. Dos

reagentes redutores utilizados, o metoxiboroidreto de sódio foi o que

apresentou melhor rendimento, os demais redutores forneceram produtos de

decomposição, com provável abertura do anel.

Na tentativa de encontrar um oxidante que apresentasse boa

seletividade com um rendimento satisfatório, vários ensaios foram realizados,

adotando-se então o reagente de Swern, o qual apresentou um sucesso parcial

(com relação a seletividade). Os demais oxidantes deram produtos de

decomposição e/ou proporcionaram oxidações nos átomos de enxofre da

molécula, devido a falta de seletividade.

A escolha da reação de Horner-Wadsworth-Emmons, utilizando uma

fosforana estabilizada, para introdução da cadeia-O) no análogo da PG, nos

garantiu a formação de uma dupla ligação de configuração E e também um

Conclusões

produto de fácil purificação, comparado a mistura que obteríamos ao

utilizarmos a reação de wittig.

O análogo n-heptil-4-(3-hidroxi-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-2-tiona foi

enviado para o Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

(LASBIO) e até o momento os resultados não foram conclusivos, o que nos fez

interromper provisoriamente a síntese do segundo análogo da prostaglandina

(função éster na cadeia-a), até que tenhamos um resultado satisfatório com

relação a atividade biológica do primeiro análogo.

Referênclaf Bibliogr4ftcas

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Anexos

Anexo VIII - Espectro de I.V. do intermediário sintético (89a).

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