1

Opšta farmakologija

Ljiljana Gojovid Bukarica

1. Farmakokinetika

Oblast farmakologije u kojoj se pomodu matematičkih modela kvantitativno mogu izražavati, meriti biološki procesi resorpcije i transporta leka.

Objašnjava kako lek dospeva na mesto delovanja i kako se eliminiše. Ne bavi se načinom delovanja leka na ciljanom mestu.

Jednoprostorni model: podrazumeva čoveka kao jedan homogeni prostor – važi za mali broj lekova koji ne prolaze membrane.

o primer heparina koji se transportuje u plazmi, gde i deluje i odakle ne izlazi (barem u statistički značajnim količinama)

Dvoprostorni model: podrazumeva da je ljudsko telo podeljeno u dva prostora: centralni – plazma i periferni – ostala tkiva u koja lek ulazi iz plazme.

2. Transport leka

Kretanje molekula leka kroz ćelijske barijere

Kroz membrane, mali molekul prolazi na više načina: o difuzija kroz fosfolipidni dvosloj (pasivno, niz gradijent) o difuzija kroz akvaporine – proteinski kanali za vodu (pasivno, niz gradijent) o olakšana difuzija kroz transmembranske proteinske nosače (pasivno, niz gradijent) o prenos putem aktivnih nosača (aktivno, nasuprot gradijentu) o pinocitoza

Za farmakologiju, naročito je značajna difuzija kroz fosfolipidni dvosloj i transport posredovan nosačima.

Difuzija kroz fosfolipidni dvosloj: o Faktori koji utičnu na brzinu difuzije:

koeficijent permeabilnosti, P

particioni (deobni) koeficijent – rastvorljivost leka u membrani (liposolubilni lekovi lakše prolaze), koeficijent raspodele između lipidne membrane i vodene okoline

difuzioni koeficijent – mera pokretljivosti molekula unutar lipidnog sloja koncentracijski gradijent

o Liposolubilnost je jedan od najvažnijih faktora koji određuje farmakokinetske osobine leka, molekulska masa je manje značajna.

o pH i jonizacija – jonizovani oblici imaju nisku liposolubilnost pa ne mogu da prolaze kroz membrane bez pomodi proteinskih nosača.

Sa promenom pH okoline, menja se stepen jonizacije slabih kiselina i baza (Henderson-Hasselbach jednačina).

o pH zavisna raspodela i zadržavanje jona – ukoliko između vodenih prostora odvojenih membranom postoji razlika u pH, različita jonizacija leka u tim prostorima uzrokuje i različitu raspodelu.

Koncentracija kiselih lekova de biti veda u alkalnim sredinama i vice versa.

Zakišeljavanje urina ubrzava lučenje slabih baza, a usporava lučenje slabih kiselina. Alkalan urin ima suprotan efekat

Povedavanje pH plazme uzrokuje prelazak slabo kiselih lekova iz CNS-a u plazmu. Zakišeljavanje plazme izaziva deponovanje kiselih lekova u CNS-u.

2

Transport posredovan nosačima o Olakšana difuzija – prenos niz koncentracijski gradijent bez utroška energije o Aktivni transport – prenos uz koncentracijski gradijent uz utrošak energije o Posebno je značajan za lekove koji su slični endogenim supstancama.

Vezivanje lekova za proteine plazme

U plazmi, vedina lekova je u vezanoj frakciji (vezuje za proteine plazme, najčešde albumine).

Za albumine se vezuju uglavnom kiseli lekovi. Za beta-globulin i kiseli glikoprotein vezuju se bazni lekovi.

Jednostavno udruživanje molekula leka sa ograničenim brojem mesta za vezivanje na proteinu nosaču analogno je interakciji lek-receptor.

Samo slobodna (nevezana za nosač) frakcija leka je aktivna. Obimno vezivanje usporava eliminaciju leka.

Na brzinu vezivanja za proteinske nosače plazme utiče: o koncentracija slobodnog leka o afinitet za mesto vezivanja na nosaču o koncentracija proteina

Kompeticija među lekovima za vezivanje na nosačima može biti mesto interakcije lekova.

Raspodela u masno i ostala tkiva

Masno tkivo je veliki nepolaran prostor

Particioni koeficijent mast:voda je relativno nizak za vedinu lekova o npr. morfin je dovoljno liposolubilan da prođe hematoencefaličnu barijeru, ali ima mali particioni

koeficijent mast:voda (0.4) pa se minimalno akumulira u mastima o npr. tiopenton je sa velikim particionim koeficijentom mast:voda (preko 10) pa se lako deponuje u

masnom tkivu)

Kumulacija leka u masnom tkivu je opasna zbog toksičnog dejstva nagomilanog leka

Ksenobiotici otrovi životne sredine se kumuliraju

3. Resorpcija leka

Resorpcija je prelazak leka sa mesta primene u plazmu

Kod intravenskog davanja leka, faza resorpcije ne postoji, pošto lek direktno ulazi u plazmu.

Putevi primene

per os

tablete, kapsule, praškovi, kapi, sirupi...

Do ulaska u tanko crevo, resorpcija je uglavnom minimalna

Resorpcija iz creva: o Najčešde, per os lekovi se resorbuju u proksimalnom tankom crevu (aspirin se resorbuje ved u želucu) o Pasivan transport (jake kiseline i jake baze se slabije resorbuju). Postoje lekovi koji se prenose aktivnim

transportom (npr. levodopa) o Oko 75% per os lekova se resorbuje od 1 do 3 sata po uzimanju leka o Faktori koji utiču na resorpciju:

motilitet – staza u želucu usporava resorpciju leka, brz motilitet skraduje vreme resorpcije splanhnički protok krvi – usporen splanhički protok smanjuje brzinu resorpcije veličina čestica i formulacija leka – kod lekova koji se inače slabo resorbuju (npr. digoksan)

veličina čestice leka utiče na brzinu i obim resorpcije

ovaj princip se koristi kod lekova sa produženim ili odloženim dejstvom (mešaju se vede i manje čestice leka ili se lek namerno pakuje u vede čestice)

fizičko-hemijski faktori – interakcije lekova sa sadržajem u crevima

npr. tetraciklini se snažno vezuju za kalcijum (mleko) čime je sprečena resorpcija

3

sublingvalno

npr. nitroglicerin pod jezik ili oksitocin između desni i obraza

Daje se kada je lek nestabilan u kiseloj sredini ili se metaboliše u jetri

inhalacija

opšta anestezija, bronhodilatatori, glukokortikoidi...

parenteralno

intramuskularno, intravenski, subkutano...

primena na koži

kreme, masti, paste, transdermalni flasteri, prašak...

rektalno

vaginalno

Biološka raspoloživost!

Biološka raspoloživost je količina od ukupne unete doze leka koja dospeva u krv. To je deo per os leka koji ulazi u cirkulaciju, računajudi i resorpciju i metaboličku transformaciju.

Izražava se kao frakcija (od 0 do 1) ili procenat (od 0% do 100%) i dobija se formulom

BI – biološka raspoloživost C – koncentracija leka u krvi D – uneta doza leka

o Primer: Intravenski lek se daje bez faze resorpcije, obilazi jetru, te je BI = 100%, lek koji se delimično resorbuje, a pored toga u prvom prolazu kroz jetru metaboliše, imade manji BI. Neomicin i nistatin se ne resorbuju, pa im je BI = 0%

Cmax, tmax i PIK

Cmax – maksimalna koncentracija leka u plazmi koju određena doza može da postigne

tmax – vreme od aplikacije leka koje je potrebno da bi se postigla maksimalna koncentracija leka u plazmi (Cmax)

AVC ili PIK – površina ispod krive, pokazuje kolika je biološka raspoloživost leka

Bioekvivalencija

Biološka ekvivalentnost je dokaz da se novi preparat ponaša dovoljno slično ved postojedem, da može da bude njegova zamena u terapiji, a da pri tome ne dođe do pojave kliničkih problema.

4

4. Raspodela (distribucija) lekova u organizmu

Najznačajniji prostori u organizmu: o plazma – 5% telesne mase o intersticijalna tečnost – 16% o intracelularna tečnost – 35% o transcelularna tečnost – 2% o masno tkivo – 20%

Volumen distribucije

Volumen – distribucija (Vd) je matematička (a ne realna) veličina koja označava zapreminu telesne tečnosti koja bi bila potrebna da rastvori ukupnu količinu leka (Q) a da koncentracija leka u toj zapremini bude jednaka koncentraciji leka u plazmi (Cp)

Vd – volumen-distribucija Q – ukupna količina leka u organizmu D – koncentracija leka u plazmi

o Npr. amijodaron je vrlo lipofilni lek, pa je koncentracija leka u plazmi mala, a količina u masnom tkivu velika. Ukupna količina leka u organizmu je takođe velika, pa je Vd velik (u ovom slučaju preko 1000lit.)

Lekovi ograničeni na plazmatski prostor

Raspoređuju se u plazmi jer su preveliki da bi prošli kroz zid kapilara ili je toliko snažno vezuju za proteine plazme da slobodne frakcije koja bi napustila kapilare nema.

o npr. heparin, insulin ili Evans plava boja

Kod ovih lekova Vd je veoma mali, oko 0.05l/kgTM

Lekovi raspodeljeni ekstracelularno

Zbog niske liposolubilnosti, ne ulaze lako u delije i ne prolaze slobodno krvno-moždanu barijeru i placentu o npr. vekuronijum, gentamicin i karbenicilin

Vd je vedi od 0.2l/kgTM

Raspodela u ukupnoj telesnoj tečnosti

Relativno liposolubilni lekovi koji lako prolaze delijske membrane.

Kada Vd prelazi ukupnu telesnu masu, lek se deponuje u masnom tkivu i može biti toksičan. Ovakvi lekovi se ne uklanjaju hemolizom.

o npr. morfin i haloperidol

5. Eliminacija

Proces ireverzibilne razgradnje i/ili uklanjanja leka

Dva procesa: o metabolizam o izlučivanje

Metabolizam

Uključuje enzimsku konverziju jednog hemijskog oblika u drugi i sastoji se iz reakcija I i II faze. o Reakcije I faze su kataboličke i uključuju oksidaciju, redukciju i hidrolizu – obično nastaje hemijski

reaktivniji proizvod, ponekad farmakološki aktivan, toksičan ili kancerogen. p450 monooksigenazni sistem mikrozomalna (glatki ER) frakcija hepatocita

Inhibicija p450: kompetitivni inhibitori, nekompetitivni inhibitori i inhibitori zasnovani na mehanizmu (hinidin; ketokonazol; gestoden, furafilin)

5

Indukcija mikrozomalnih enzima može značajno ubrzati metabolizam nekih lekova u jetri o Reakcije II faze su anaboličke i uključuju proces konjugacije jedinjenja (npr. sa glukuronskom kiselinom),

čiji je proizvod manje liposolubilan i manje reaktivan, a izlučuje se putem urina ili žuči.

Metabolizam prvog prolaza (presistemski metabolizam) metabolisanje leka u jetri ili zidovima creva, pošto je unet per os, koje dovodi do smanjene biološke raspoloživosti, čak i kad je crevna resorpcija dobra (npr. nitroglicerin)

Prolekovi lekovi koji postaju farmakološki aktivni tek pošto se metabolišu (npr. enalapril i azatioprin).

Renalna ekskrecija

Zakišeljavanje urina, ubrzava ekskreciju slabih baza i usporava izlučivanje slabih kiselina. Vice versa: alkalni urin de ubrzati izlučivanje slabih kiselina, a usporiti izlučivanje slabih baza.

o Primer: Kada treba ubrzati izlučivanje morfina, koji je alkalan, daje se vitamin C (kiselina). Kada se ubrzava lučenje aspirina (kiseo), daje se bazni natrijum bikarbonat.

CNS

Neurohumoralna transmisija u CNS-u

delijska organizacija o hijerarhijski sistemi (npr. senzorni put, motorni put)

relejni neuroni, ekscitatorni – neurotransmiter glutamat neuroni lokalnog kola, inhibitorni – neurotransmiter GABA

o difuzni, nespecifični sistemi (globalne funkcije: budnost, pažnja, apetit, emocije) neurotransmiteri (biogeni amini: noradrenalin, dopamin, 5-HT) se oslobađaju difuzno i ne

deluju na jasno ograničenu topografsku strukturu, ved na sve delije koje imaju receptore za njih

jonski kanali i receptori o jonotropni kanali

voltažni kanali reaguju na promenu membranskog potencijala delije jonotropni receptori se otvaraju posle vezivanja liganda (neurotransmitera) – za brzu sinaptičku

transmisiju o metabotropni receptori su vezani za G-protein

modulišu funkciju jonskih kanala ili metabolizam delije putem sekundarnih glasnika – dominantni su u difuznim nespecifičnim sistemima

ekscitacija i inhibicija o neurohumoralno prenošenje

presinaptički potencijal otvaranje Ca++ kanala i influks kalcijuma fuzija sinaptičkih vezikula sa presinaptičkom membranom oslobađanje neurotransmitera difuzija neurotransmitera ka postsinaptičkim receptorima promena provodljivosti

o ekscitatorni postsinaptički potencijal stimulacija ekscitatornih presinaptičkih vlakana neurotransmiter povedava propustljivost za Na+ i K+

o inhibitorni postsinaptički potencijal stimulacija inhibitornih vlakana selektivno povedanje propustljivosti za Cl- hiperpolarizacija postsinaptičkog neurona

o presinaptička inhibicija postsinaptički neuron šalje akson na presinaptički akson i inhibira ga

moguda mesta delovanja lekova

6

o presinaptička propagacija akcionog potencijala u presinaptičkom vlaknu biosinteza neurohumoralnog transmitera deponovanje transmitera metabolisanje transmitera oslobađanje transmitera preuzimanje transmitera biološka degradacija transmitera

o postsinaptička dejstvo transmitera na postsinaptički receptor promena jonske provodljivosti u postsinaptičkoj membrani

neurotransmiteri, neuromodulatori, neurohormoni, neuromedijatori o definicije

neurotransmiter je svaka supstanca koja prenosi nadražaj kroz sinapsu

acetilholin, noradrenalin neurohormon je supstanca koja se sintetiše u mozgu a deluje na udaljenom organu

oksitocin neuromodulator modifikuje delovanje neurotransmitera

adenozin, prostaglandini, endorfini neuromedijator pomaže u realizovanju efekata neurotransmitera u postsinaptičkoj deliji

cAMP o acetilholin

lokalizacija: svugde, posebno u kori i bazalnim ganglijama uloga: kognitivne funkcije, posebno memorija (u Alchajmeru se gube holinergički neuroni) metabolizam: sinteza – holin-acetil-transferaza; razgradnja – holinesteraza receptori i efekti: muskarinski receptor G-protein (aktivacija neurona u kori, inhibicija u

meduli i ponsu) o kateholamini

lokalizacija: neravnomerna: locus coeruleus, ventrolateralni tegmentum, nc. tr. solitarii uloga: totalno šaroliko: od kontrole pokreta do kontrole arterijskog pritiska preko aktivacije

buđenje, pojačane pažnje... metabolizam: sinteza – l-tirozin (tirozinhidroksilaza) L-DOPA (dekarboksilaza) dopamin

(dopamin-beta-hidroksilaza) noradrenalin; inaktivacija i razgrađivanje – preuzimanje u presinaptički neuron ili O-metilovanje (katehol-O-metiltransferaza

receptori i efekti: beta-1 i beta-2 cAMP (razgrađuje se fosfodiesterazom – koja se inhibira kofeinom i aminofilinom); alfa-1 i alfa-2 (inhibišu cAMP sintezu)

o 5-HT (serotonin) lokalizacija: najviše u ncc. raphe (thalamus, hypothalamus, mesencephalon) uloga: regulatorne funkcije (spavanje, apetit, telesna temperatura, neuroendokrina kontrola...) metabolizam: sinteza – dekarboksilacija 5-hidroksitriptofana; razgradnja – MAO receptori i efekti: 5-HT-R (uglavnom metabotropni)

o GABA (aminokiselina) lokalizacija: ravnomerno u celom mozgu, lokalni inhibitorni interneuroni (skoro 1/3 sinapsi

mozga) uloga: stabilizacija potencijala mirovanja, inhibicija konvulzija metabolizam: sinteza – dekarboksilacija glutaminske kiseline (kofaktor vitamin B6; blokada

sinteze: izoniazid...) receptori i efekti: GABA-A, GABA-B (povedava se permeabilnot delijske membrane za jone Cl-)

o Glicin (aminokiselina) lokalizacija: kičmena moždina i mali inhibitorni interneuroni uloga: inhibicija razdraživanja

o Glutaminska kiselina

7

efekti: depolarizacija neurona aktivacijom membranskih Na+ kanala (sistem glutaminska kiselina – GABA)

receptori: jonotropni i metabotropni (preko G proteina)

Antipsihotički lekovi

koriste se u terapiji shizofrenije i drugih agitiranih psihoza

antagonisti dopaminskih receptora u CNSu

shizofrenija: o dopaminska hipoteza o glutamatska hipoteza o serotoninska hipoteza

mehanizam delovanja o inhibicija ili blokada dopaminskih receptora u CNSu (na 2 nivoa: sprečavaju vezivanje liganda na D

receptor i inhibiraju pokretanje adenilat ciklaze) o dopaminergički sistemi u CNSu (5 komada)

mezolimbičko-mezokortikalni put u korelaciji je sa ponašanjem delujudi na ovaj put ostvaruje se funkcija antipsihotika

nigrostrijatalni put uključen u koordinaciju pokreta tuberoinfundibularni put inhibiše sekreciju prolaktina medulo-periventrikularni put uključen je u kontrolu ishrane incertohipotalamički put nepoznate funkcije

o dopaminski receptori (D1-D5) antipsihotici ostvaruju svoju ulogu delujudi na D2 receptore

o blokada sinteze cAMP dovodi do otvaranja K+ i zatvaranja Ca++ kanala o početkom lečenja količina dopamina (tačnije, produkata njegovog metabolizma) raste, da bi potom,

negativnom spregom opala na normalu ili čak manje od normalnog

farmakološka dejstva: o antipsihotičko dejstvo – neuroleptički sindrom (emocionalno umirenje, usporavanje psihičkih i motornih

funkcija, indiferentnost prema okolini), smanjenje paranoidnih ideja, straha, neprijateljstva, agitiranosti...

o diskinezije – distonični poremedaji, bolni spazmi mišida, ekstrapiramidalni sindrom o antiholinerčičko i antiadrenergičko dejstvo – efekti slični atropinu: suva usta, opstipacija, retencija

mokrade, paraliza akomodacije o antiemetičko dejstvo – inhibicija hemioreceptornih zona u produženoj moždini o blokada centralne termoregulacije – leti hipertermija, zimi hipotermija o galaktoreja – dopamin deluje kao inhibitor lučenja prolaktina a njegov efekat je blokiran

indikacije: o psihijatrijske: shizofrenija, shizoafektivni poremedaji, manične epizode bipolarnog poremedaja, Tourett

sy, poremedaji ponašanja u senilnoj demenciji kod Alchajmera o nepsihijatrijske: povradanje, retko za pruritus, neuroleptanalgezija

neželjeni efekti: o ekstrapiramidni sy, galaktoreja, povedan apetit i gojenje, somnolencija, letargija, ortostatska hipotenzija,

opstipacija, krvne diskrazije (leukopenija, eozinofilija, agranulocitoza)...

hemijska podela: o derivati fenotiazina: hlorpromazin, flufenazin o derivati tioksantena: klopentiksol, flupentiksol o derivati butirofenona: haloperidol, droperidol o ostali derivati sa raznovrsnom strukturom: klozapin, olanzapin

lekovi za stabilizaciju raspoloženja (za bipolarni poremedaj) o litijum, antimanijsko delovanje, deluje putem različitih mehanizama (na f-ju neurotransmitera, delijske

membrane, metabolizam katjona, metabolizam vode, metabolizam inozitol-fosfata)

8

o karbamazepin, alternativa litijumu, antiepileptik o valproinska kiselina, postepeno postaje lek izbora za maniju o klonazepam, GABA-mimetički antikonvulziv, dodatni lek za maniju

Antidepresivni lekovi

hemijski raznorodni, gotovo svi utiču na deponovanje, metabolizam ili preuzimanje noradrenalina i serotonina čime se postiže: poboljšanje raspoloženja, uklanjanje straha, smanjenje ili gašenje sumornih misli

depresija o osedaj beskrajne tuge, pesimistička zabrinutost, samooptuživanje, samoubilačke tendencije, nesanica,

anoreksija, psihičko usporenje o aminska hipoteza: deficit noradrenalina na funkcionalno značajnim mestima u CNSu

podela: o triciklični antidepresivi: imipramin, amitriptilin

inhibišu preuzimanje prevashodno noradrenalina. u manjoj meri i 5-HT (off switch neuronske transmisije)

izlučeni amini se duže zadržavaju na receptorima čime se produžava njihovo dejstvo efekti nastaju tek posle 2-3 nedelje, verovatno jer tada dolazi do nishodne regulacije beta i 5-HT2

autoreceptora u CNSu neželjena dejstva:

sedacija

antiholingerhička (atropiniformna dejstva): suvoda usta, opstipacija, otežana akomodacija

adrenergička: palpitacije, tahikardija, ortostatska hipotenzija

konfuzija, hipomanija, povedanje telesne mase posle duže upotrebe kontraindikacije:

adenom prostate (zbog antiholinergičkog dejstva i retencije urina)

glaukom (zbog antiholinergičkog efekt, bez akomodacije slabije otiče očna vodica i povedava se intraokularni pritisam)

o heterociklici, antidepresivi II i III generacije: mianserin

antiserotoninska, antihistaminska i antidepresivna dejstva

blokada presinaptičkih alfa2-adrenergičkih receptora

efekti posle 10 dana maprotilin

slabije izraženo sedativno i antiholinergičko dejstvo nego kod triciklika trazodon

dubiozni efekat uz prekomernu sedaciju bupropion

o selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): fluoksetin, fluvoksamin dug latentni period zbog pojave nishodne regulacije 5-HT receptora minimalni neželjeni efekti: muka, glavobolja, dijareja, anksioznost, tremor

o MAO inhibitori: fenelzin, moklobemid MAO-A razgrađuje noradrenalin i serotonin (značaj u patologiji depresije) i tiramin (toksičan,

poreklom iz hrane, hipertenzija) MAO-B razgrađuje dopamin (nema značaj u patologiji depresije) zbog toksičnosti tiramina nije poželjno primenjivati ireverzibilne MAO inhibitore neželjeni efekti: vrtoglavica, zamor, anksioznost... indikovani su u terapiji „atipičnih depresija“

indikacije: o endogena depresija o napadi paničnog straha

9

o opsesivno kompulzivni poremedaj o bulimija (samo fluoksetin)

Anksiolitici i hipnotici

anksiolitik smanjuje anksioznost i pouzrokuje umirenje, a da pri tome ne menja mentalne i motorne funkcije CNSa

hipnotik prouzrokuje pospanost, potom san i održavanje sna

podela: o benzodiazepini

alprazolam diazepam lorazepam bromazepam

o barbiturati fenobarbiton metilfenobarbiton tiopenton

odnos između doze i efekta o barbiturati – pravolinijski: velika doza izaziva spavanje anesteziju komu smrt o benzodiazepini – velika doza izaziva spavanje, povedanje doze ne dovodi do anestezije i kome (široka

granica sigurnosti)

mehanizam delovanja o vezivanje za specifični GABAA receptor koji je vezan za hloridni kanal o menjaju se konformacija i dimenzije jonskog kanala o benzodiazepini povedavaju frekvenciju otvaranja a barbiturati dužinu trajanja otvorenosti kanala o presinaptički inhibitorni neuron luči GABA, on se vezuje za receptor (modulisan lekidem), ovaj se otvara i

propušta Cl- jone u postsinaptički neuron čime ga hiperpolariše – inhibitorni postsinaptički potencijal o ligandi za benzodiazepinske receptore:

agonisti – aktiviraju receptor i deluju anksiolitički, sedativno i antikonvulzivno antagonisti – kompetitivno se vezuju za receptor, blokiraju dejstvo benzodiazepina, ne utiču na

dejstvo barbiturata (flumazenil) inverzni agonisti – blokiraju dejstvo benzodiazepina, uz to, sami po sebi deluju anksiogeno

o farmakološka dejstva: CNS: anksiolitičko dejstvo (otklanjanje psihičke prenapregnutosti i straha), smanjena spontana

aktivnost i usporeno mišljenje, sedacija, anterogradna amnezija, san krviotok i disanje: smanjena osetljivost na parcijalni pritisak CO2 u krvi, hipotenzija (barbiturati) blaga relaksacija skeletnih mišida antikonvulzivno dejstvo

o indikacije: anksiozna stanja, panično-fobični sindrom, nesanica, apstinencijalni sindrom, konfulzije, neuroleptanalgezija

o kontraindikacije: myastenia gravis, alkohol u krvi

novi anksiolitici: o buspiron anksioselektivni, deluje na 5-HT1A receptore, ne vrši sedaciju, ne interaguje sa etanolom o ipsapiron, gepiron, zolpidem, zaleplon

Inhalacioni anestetici

opšta anestezija je dovođenje u duboko besvesno stanje u kome postoji analgezija, arefleksija i atonija skeletnih mišida

farmakokinetika: o koncentracija u mozgu koncentracija u krvi parcijalni pritisak gasa u alveolama (udahnutoj smeši) o hemijski inertne supstance: ne metabolišu se značajno

10

o resorpcija: koncentracija anestetika u mešavini – više – brže pludna ventilacija – više – brže brzina protoka gasa kroz alveolarnu membranu – više – brže pludna cirkulacija – više – brže rastvorljivost u krvi – više – sporije koncentracija anestetika u krvi – više – sporije

o difuzija u tkiva: regionalni krvotok deobni koeficijent rastvorljivosti zapremina tkiva

o eliminacija: preko pluda, kao i resorpcija ali u suprotnom smeru

mehanizam dejstva: o modifikacija jonske struje o otvaranje K+ kanala influks K+ hiperpolarizacija o smanjenje trajanja otvorenosti nikotinskog receptora smanjeno ekscitatorno dejstvo AcH o direktna aktivacija GABAA receptora influks Cl- hiperpolarizacija

farmakološki efekat: o I stadijum – analgezija

prekid senzorne transmisije u spinotalamičkom putu – najosetljivije delije u substantia gelatinosa analgezija, nema gubitka svesti, očuvan osedaj dodira

o II stadijum – ekscitacija, delirijum zahvadeni mali inhibitorni neuroni (Golgi II delije) paradoksalna facilitacija ekscitatorne neurotransmisije: prenadraženost, nepravilno disanje,

povedan tonus skeletnih mišida, midrijaza, povradanje o III stadijum – hirurška anestezija

depresija ascedentnih puteva u retikularnom aktivacijskom sistemu disanje pravilno i usporeno, ugašen konjunktivalni refleks, ugašen refleks gutanja, kružni

pokreti očnih jabučica o IV stadijum – medularna paraliza

depresija neurona respiratornog i vazomotornog centra gašenje disanja, eventualni zastoj srca neželjeni stadijum

minimalna alveolarna anestetička koncentracija je koncentracija leka u disajnoj smeši pri kojoj postoji nepokretljivost kod 50% pacijenata izloženih bolnoj draži

klasifikacija: o halogenovani uglovodonici

halotan, retko uzrokuje postop. nauzeju i vomitus, snažan anestetik, nedostaci: uzrokuje hipotenziju, srčane aritmije, nedovoljno relaksira skeletne mišide

enfluran, deprimira disanje, bolje relaksira skeletne mišide, ređi neželjeni efekti izofluran, manje rastvorljiv u krvi od izomera – brže deluje, dobro relaksira skeletne mišide

o anestetički gasovi azot suboksid, najmanje toksičan. ne ošteduje tkiva, veoma slab anestetik, u maksimalnoj

dozvoljenoj koncentraciji (85%) ne dovodi u III stadijum, koristio se za zubarsku analgeziju, nerazblažen uzrokuje cijanozu i anoksiju (ved posle nekoliko udaha)

toksičnost: o hepatotoksičnost – halotan, nekroza jetre, češda kod gojaznih bolesnika, više puta uvođenih u anesteziju o maligna hiperpireksija – retka, u 70% slučajeva letalna hiperpireksija, pojačan metabolizam i rigiditet

mišida sa povišenom temperaturom o nefotoksičnost – metoksifluran može izazvati isuficijenciju bubrega o mutagenost – stari anestetici, gotovo se ne koriste

11

o karcinogenost – statistički: veda incidenca raka među osobljem sale o rizik od abortusa – kod trudnica u opštoj anesteziji o hematotoksičnost – hronična izloženost malim dozama N2O može napraviti megaloblastnu anemiju

Intravenski anestetici i neuroleptanalgezija

prednosti: o laka za izvođenje o manje neprijatna za bolesnika o brza o bez opasnosti od eksplozije o ne iritira disajne puteve o nema komplikacija tokom buđenja

nedostaci: o teško je upravljati njome o moguda depresija disanja

primena: o kao uvodna (bazalna) opšta anestezija – kasnije se nastavlja halotanom i N2O o kao kratkotrajna opšta anestezija – za kratke hirurške intervencije i neprijatne dg procedure

podela: o benzodiazepini – spora i nikad dovoljno duboka anestezija, produžavaju postanestetički oporavak,

uzrokuju amneziju, koriste se za premedikaciju, intraoperativnu sedaciju i kao deo balansirane anestezije, neželjeni efekti se otklanjaju antagonistom – flumazenil

midazolam – hidrosolubilan, u fiziološkoj pH postaje liposolubilan diazepam, lorazepam – liposolubilni, koriste se sa rastvaračima koji mogu biti nadražajni

o etomidat – brzo uvođenje u anesteziju, minimalne promene disanja i kardiovaskularnih funkcija, liposolubilan, velika zapremina distribucije, neželjena dejstva: mioklonus, supresija adrenokortikalne funkcije

o propofol – jako dobar anestetik, manje neželjenih dejstava od barbiturata (nema vomitusa, nema kumulativnih efekata, nema usporenog buđenja), snižava krvni pritisak, može napraviti prolaznu apneju, bol na mestu uboda, alergija na rastvarač, skup je

o tiopenton-natrijum – brzo ubrizgavanje izaziva brz gubitak svesti, relativno je brz oporavak, posle velikih doza ili prebrzog ubrizgavanja može dodi do paralize respiracije

o ketamin – ometa glutaminsku transmisiju na NMDA receptorima za glutamat, tonus mišida je normalan ili povedan. disocijativna anestezija (osedaj odvojenosti od okoline, odvojenost udova od tela...), primena u dečijoj hirurgiji

neuroleptanalgezija je stanje dobre analgezije uz očuvanje svesti, to je kombinovana primena neuroleptika i analgetika (droperidol + fentanil thalamonal)

o primenjuje se kada je opšta inhalaciona ili i.v. anestezija kontraindikovana: oštedenje jetre, duboka starost, oštedenje bubrega, ponovljena opšta anestezija...

o ne uzrokuje promene na KVSu, ima antiemetičko dejstvo o fentanil može uzrokovati depresiju disanja, tada se daje OP antagonista, npr. nalorfin

neuroleptanestezija nastaje dodavanjem 65% N2O droperidolu i fentanilu, tada dolazi i do gobitka svesti

balansirana anestezija podrazumeva optimalnu preoperativnu medikaciju u cilju izazivanja sedacije i analgezije, primenu samo onoliko anestetika koliko je neophodno i intraoperativnu primenu miorelaksanasa

svesna sedacija, pomodu benzodiazepina i opioida (njihova dejstva se lako antagonizuju flumazenilom i naltreksonom) postiže se amnezija, sedacija i analgezija, korisna je za neprijatne dg procedure

duboka sedacija, koriste se tiopenton, ketamin, propofol i neki opioidni analgetici

Antiepileptici

epilepsija:

12

o paroksizmalna cerebralna disritmija sa poremedajima svesti, nenormalnim EEG-om i motornim poremedajima

o prevalencija: 1% o uzrok: snažna sinhronizacija neuronske aktivnosti koja započinje u fokusu čiji je membranski potencijal

nestabilan o lokalizacija: formatio reticularis

primarno generalizovani napad poremedaj svesti toničko-klonički grčevi vegetativni centri: poremedaji disanja i krvotoka, inkontinencija

o lokalizacija: motorna kora ograničena, fokalna epilepsija parcijalni (fokalni) napadi mogu se preneti na retikularnu formaciju – sekundarno generalizovani napadi

terapija parcijalnih i generalizovanih napada: o fenitoin

dejstvo: blokira Na+ kanale, smanjuje preuzimanje GABA, indukuje proliferaciju GABA receptora, smanjuje oslobađanje glutaminske kiseline (aminokiselinska ekscitatorna transmisija)

kinetika: 90% se vezuje za proteine plazme ali se jako lako istisne drugim lekovima što pravi neželjene efekte, pojačava aktivnost mikrozomalnih enzima jetre ubrzavajudi metabolizam drugih antiepileptika i vice versa

indikacije: parcijalni i generalizovani toničko-klonički napadi neželjena dejstva: veoma toksičan – periferna neuropatija, osteomalacija, megaloblastna

anemija o karbamazepin

dejstvo: blokira Na+ kanale, inhibiše noradrenergičku transmisiju, ne menja GABA preuzimanje kinetika: induktor mikrozomalnih enzima, tokom primene se ubrzava njegova eliminacija te

treba korigovati doze, snižava koncentracije drugih antiepileptika indikacije: parcijalni i generalizovani toničko-klonički napadi neželjena dejstva: diplopija, ataksija, GIT poremedaji, nesigurnost u hodu, pospanost, krvne

diskrazije o okskarbazepin – kao i karbamazepin ali uz manju toksičnost, manja jačina dejstva o fenobarbiton

dejstvo: blokira Na+ kanale, blokira L i N tipove Ca++ kanala, blokira nonNMDA glutamatske receptore, produžava dejstvo GABA

indikacije: parcijalni i generalizovani toničko-klonički napadi neželjena dejstva: pospanost, ataksija, indukcija mikrozomalnih enzima jetre, ubrzan

metabolizam D vitamina (rahitis/osteomalacija), megaloblastna anemija o vigabatrin – inhibitor GABA-aminotransferaze o felbamat – novi lek o gabapentin – GABA molekul sa dodatkom koji ga prevodi kroz HE barijeru o lamotrigin – inaktivira Na+ kanale i smanjuje količinu folata o topiramat – novi lek, blokira Na+ kanale, potencira GABA, inhibira glutamatske AMPA kanale o tiagabin – inhibitor preuzimanja GABA o zonisamid – inhibira Ca++ struje, produžava refraktornost Na+ kanala

terapija generalizovanih absense napada (petit mal): o etosuksimid – čisti antipetit mal i antiabsence lek

dejstvo: blokira niskopražne T-Ca++ kanale koji osiguravaju pacemaker struju u talamičkim neuronima i odgovorni su za ritmička kortikalna pražnjenja u absence napadu (šiljak-talas kompleks)

kinetika: ne vezuje se za proteine plazme

13

indikacije: absence napadi (petit mal) neželjena dejstva: bolovi u želucu, nauzeja, povradanje, letargija, glavobolja, štucanje,

povradanje o valproinska kiselina i valproati

dejstvo: inhibitor GABA-transaminaze, povedava koncentraciju EC GABA, potencira delovanje GABA na receptore, povedava propustljivost za K+, spušta pH čime stimuliše beta-oksidaciju masti i povedava glikogen u mozgu

kinetika: vezuje se za proteine plazme, istiskuje fenitoin! indikacije: absence napadi (petit mal) i mioklonički napadi neželjena dejstva: sedacija, tremor, povedanje apetita i TM, opadanje kose, oštedenje jetre,

trombocitopenija o oksazolidini – ograničena primena zbog neželjenih dejstava: fotofobija, agranulocitoza, aplastična

anemija

ostali lekovi: o benzodiazepini – diazepam, lorazepam, klonazepam (koji je najsnažniji antiepi lek, za absence,

mioklonus, infantilne spazme) o inhibitori ugljene anhidraze – nagomilavaju CO2 u glijama i neuronima, smanjuju protok Na+ kroz

membranu

terapija statusa: o diazepam – intravenski o fenitoin + lorazepam – u slanoj infuziji (nipošto u glukozi) o fenobarbiton – intravenski do uvođenja u barbituratnu komu o opšta anestezija – ako ništa ne pomogne

Antiparkinsonici

parkinsonova bolest: o dopaminergički neuroni substantiae nigrae normalno inhibiraju okidanje GABA neurona corpus

striatuma (koji kada prekomerno okidaju daju parkinsonizam) o ujedno, holinergički neuroni ekscitiraju GABA neurone corpus striatuma o parkinsonova bolest je gubitak dopaminergičkih neurona substantiae nigrae o klasičan trijas parkinsonizma: bradikinezija, rigiditet, statički tremor

D – receptori o D1

ekscitatorni receptori vezani za G protein i adenilat ciklazu aktivacijom se povedava cAMP u citoplazmi

o D2 inhibitorni receptori vezani za G protein i adenilat ciklazu aktivacijom se smanjuje cAMP u citoplazmi

farmakološki pristup: o uspostavljanje dopaminergičke inhibitorne kontrole o kočenje ekscitatornog dejstva centralnih holinergičkih neurona

14

ANS

Adrenergička transmisija

fiziologija transmisije o noradrenergički neuron

postganglijski simpatički neuron gomila varikoziteta duž razgranate terminalne mreže sa razgranatim sinaptičkim vezikulama oslobađanje NA je difuzno: malo vezikula po varikozitetu ali puno raštrkanih varikoziteta

o sinteza NA i deponovanje L-tirozin –tirozin hidroksilaza inhibitor: noradrenalin (feedback) DOPA –dopa dekarboksilaza

dopamin dopamin se pakuje u vezikulu inhibitor: rezerpin dopamin –DBH noradrenalin

o oslobađanje, metabolisanje i ponovno preuzimanje oslobađanje kao i AcH: Ca

++, fuzija vezikula...

preuzimanje u presinaptičku deliju i efektornu deliju inhibitor kokain i tricikl. antidepresivi pakovanje NA u sinaptičke vezikule ili metabolisanje

MAO – na mitohondrijama

COMT – svugde

receptori o alfa-1:

Gq + fosfolipaza C + inozitol-trifosfat (InP3), + diacilglicerol (DAG)

vaskularni glatki mišidi kontrakcija

m. dilatator pupilae midrijaza

pilomotorni mm. piloerekcija o alfa-2:

Gi - adenilat ciklaza - cAMP

presinaptička vlakna PNS-a inhibicija oslobađanja neurotransmitera

postsinaptička vlakna CNS-a multipli efekti

trombociti agregacija

lipociti inhibicija lipolize o beta-1:

Gs + adenilat ciklaza + cAMP

srce + snaga i frekvencija kontrakcije o beta-2:

Gs + adenilat ciklaza + cAMP

respiratorni mišid relaksacija

uterusni mišid relaksacija

vaskularni glatki mišid relaksacija

skeletni mišid preuzimanje K+ (tremor, povedanje mase i brzine, glikogenoliza)

jetra aktivacija glikogenolize o beta-3:

Gs + adenilat ciklaza + cAMP

masno tkivo lipoliza, termogeneza

mišidno tkivo termogeneza

15

Adrenergički agonisti

klasifikacija o kateholamini

noradrenalin, adrenalin, dopamin, dobutamin o selektivni alfa-1 agonisti: adrenergički vazokonstriktori

efedrin, fenilefrin, nafazolin o selektivni beta-2 agonisti: adrenergički bronhodilatatori

izoprenalin, terbutalin, fenoterol, salbutamol o adrenergički stimulansi CNSa

amfetamin, metamfetamin

farmakološka dejstva o srce

beta-1 agonisti: pozitivan hronotropni (frekvenca) i inotropni (snaga kontrakcije) efekat alfa-1 agonisti: hipertrofija

o glatki mišidi alfa-1 agonisti: konstrikcija vaskularne muskulature, povedanje krvnog pritiska, refleksna reakcija

baroreceptora – smanjen srčani rad beta-2 agonisti: relaksacija vedine glatkih mišida (značajno za th astme)

o nervni završeci alfa-2 agonisti: inhibicija transmisije

o metabolizam pretvaranje deponovane u slobodnu energiju beta-3: lipoliza, termogeneza alfa-1, beta-2: glikogenoliza u jetri

o mišidi beta-2: tremor, veda snaga i brzina

o oslobađanje histamina beta-2: inhibira

o oko midrijaza

o genitourinarni trakt beta-2: relaksacija uterusa alfa: ejakulacija

o pljuvačne žlezde sekrecija

indikacije o kardiovaskularni sistem

srčani zastoj adrenalin kardiogeni šok beta-1 agonist – dobutamin srčani blok beta agonisti – izoprenalin...

o anafilaktički šok adenalin – prva linija odbrane o respiratorni sistem

astma selektivni beta-2 agonisti – salbutamol, terbutalin, salmeterol... nazalna kongestija nafazolin, efedrin, oksimetazolin

o ostalo lokalna vazokonstrikcija u anesteziji adrenalin inhibicija prevremenog porođaja salbutamol

Adrenergički blokatori

alfa blokatori o klasifikacija

16

neselektivni

fenoksibenzamin, nije specifičan za alfa, antagonizuje i acetilholin, histamin i 5-HT, deluje dugotrajno

fentolamin, selektivniji ali krade traje selektivni alfa-1

prazosin, kratko traje

doksazosin, duže traje

terazosin, duže traje selektivni alfa-2

johimbin, eksperimentalni o indikacije

hipertenzija alfa-1 blokatori benigna hipertrofija prostate alfa-1 blokatori feohromacitom neselektivni alfa blokatori

o neželjeni efekti: impotencija

beta blokatori kardioselektivni (beta-1) blokatori

metoprolol, bisoprolol, atenolol, betaksolol neselektivni (beta-1 + beta-2) blokatori

propranolol, timolol, sotalol o mehanizam dejstva i farmakološka dejstva

kompetitivna blokada beta receptora srca smanjenje frekvencije srca, smanjenje min. volumena, produženje mehaničke sistole, umereno sniženje arterijskog pritiska

blokada presinaptičkih beta receptora smanjeno lučenje NA blokada beta receptora u jukstaglomerularnom aparatu smanjena sinteza angiotenzina,

antagonizovanje sinteze renina pad pritiska blokada ostalih beta-2 receptora bronhokonstrikcija, blokada glikogenolize ostali efekti: sniženje intraokularnog pritiska (mioza), povedanje VLDL, smanjenje HDL

o indikacije arterijska hipertenzija angina pectoris srčane aritmije akutni infarkt miokarda postinfarktna zaštita glaukom, tireotoksikoza, profilaksa migrene i lečenje esencijalnog tremora, portna hipertenzija,

hiperkinetički sy, hipertrofička opstruktivna kardiomiopatija, feohromacitom, anksiozna stanja o neželjeni efekti (proističu iz distribucije receptora)

bronhokonstrikcija srčana isuficijencija bradikardija hipoglikemija zamor hladni ekstremiteti

17

KVS

Inotropni lekovi – kardiotonički glikozidi

klasifikacija o kardiotonički glikozidi – digoksin o ostali:

beta-1 agonisti – dobutamin (za akutnu, potenc. reverzibilnu srčanu isuficijenciju) glukagon (povedava intracelularni cAMP) inhibitori fosfodiesteraze tip III (koja razgrađuje cAMP) – amrinon, milrinon (povedavaju

smrtnost zbog aritmogenog efekta)

mehanizam dejstva o inhibicija Na+/K+-ATPaze

smanjuje se izbacivanje Na+ iz delije povedana c Na+ i.c. smanjuje se ubacivanje K+ u deliju smanjena c K+ i.c. (osnov za interakciju sa diureticima koji

ne štede K+: kada njegova e.c. c pada, dejstvo digoksana je pojačano) smanjuje se aktivnost Na+/Ca++ pumpe (zbog promene u gradijentu Na+)

smanjuje se izbacivanje Ca++ iz delije povedana c Ca++ i.c.

povedana raspoloživost Ca++ za kontraktilne elemente kardiomiocita o pojačana vagusna aktivnost (cns efekat)

usporavanje rada srca smanjenje provođenja kroz AV čvor

farmakološki efekat o pojačana snaga srčane kontrakcije (pozitivni inotropni efekat) o usporavanje sprovođenja iz pretkomora u komore o produžen period refraktarnosti u AV čvoru o skraden period pretkomorne i komorne refraktarnosti pojava ektopičnih pejsmejkera

indikacije o nagle perzistentne atrijalne fibrilacije usporavanje rada komora o isuficijencija srca koja ne reaguje na diuretike i ACE inhibitore

kontraindikacije o aps: ozbiljne aritmije nastale prethodnom primenom glikozida digitalisa

neželjena dejstva o kardijalna

poremedaji ritma: sinusna bradikardija, SA blok, poremedaji pretkomorskog ritma, poremedaji komorskog ritma (ventr. prematurne depolarizacije – bigeminija, trigeminija; ventrikularna tahikardija; ventrikularna fibrilacija)

poremedaji u AV provođenju, uključujudi i AV blok o ekstrakardijalna

anoreksija, nauzeja, povradanje, dijareja, bolovi u trbuhu poremedaji vida (beli ili žuti halo oko predmeta) pospanost, glavobolja, toksične psihoze

farmakokinetika sa toksičnim dozama o uzak terapijski raspon: 1-2.6 nmol/l; aplikacija: per os, urgentno: i.v.; eliminacija: bubregom, poluvreme

– 36h; farmakokinetske interakcije sa lekovima koji smanjuju eliminaciju i vezivanje: amjodaron, verapamil

Antihipertenzivni lekovi

klasifikacija o diuretici

ugl. tiazidi: hidrohlortiazid, metiklotiazid može i u smeši sa diureticima koji štede K+ (amilorid – Hemopres, Lometazid)

18

o antiadrenergički lekovi centralni antiadrenergici: alfa-metil-DOPA, klonidin beta blokatori: propranolol, metoprolol alfa blokatori: prazosin, terazosin blokatori adrenergičkog neurona: gvanetidin

o direktni vazodilatatori oralni: hidralazin, minoksidil, Ca++-antagonisti parenteralni: Na-nitroprusid, Ca++-antagonisti

o blokatori produkcije ili dejstva angiotenzina II ACE inhibitori: kaptopril, enalapril, lizinopril blokatori A-II receptora (AT1-klasa): losartan, valsartan

diuretici o smanjuju reapsorpciju Na+, samim tim i vode smanjen volumen cirkulišude plazme

pada i minutni volumen hipotenzivno dejstvo posle nekoliko nedelja, volumen se vrada na predhodni ali pritisak ostaje snižen

o smanjena količina Na+ smanjena osetljivost arteriola na vazokonstriktore dilatacija arteriola smanjen periferni vaskularni otpor hipotenzivno dejstvo

o dejstvo amilorida (štedi K+): deluje na propustljivost za Ca++ u glatkim mišidima arteriola smanjena kontraktilnost smanjen periferni vaskularni otpor hipotenzija

antiadrenergički lekovi o centralni antiadrenergici

smanjuju simpatičku vazopresornu aktivnost u moždanom stablu, vaskularni refleksi ostaju očuvani (očuvana baroreceptorna kontrola centara za tenziju)

hipotenzija nije posturalnog tipa o beta blokatori – svi deluju antihipertenzivno: i kardioselektivni (beta-1) i neselektivni (beta-1 + beta-2)

deprimiraju rad srca blokada beta-1 receptora u srcu

pad minutnog volumena srca hipotenzivno dejstvo centralno dejstvo nepoznat mehanizam inhibicija renin-angiotenzin-aldosteron sistema beta blokada u bubregu

renin se sintetiše izm. ostalog i adrenergičkim dejstvom smanjen renin smanjen angiotenzin (vazokonstriktor) smanjen aldosteron (povedava volumen plazme) hipotenzija

blokada presinaptičkih beta receptora

smanjeno lučenje noradrenalina iz simpatikusa smanjen perif. vask. otpor hipotenzija

o alfa blokatori blokiraju alfa-1 receptore u arteriolama i venulama čime izazivaju njihovu dilataciju

dilatacija arteriola smanjen perif. vask. otpor hipotenzija

dilatacija venula povedan kapacitet hipotenzija je posturalnog tipa o blokatori adrenergičkog neurona

blokiraju adrenergičku transmisiju posturalna (ortostatska) hipotenzija

19

direktni vazodilatatori o relaksiraju glatke mišide arteriola smanjuju vaskularnu rezistenciju hipotenzija

očuvani simpatički refleksi nema ortostatske hipotenzije

ACE inhibitori o sprečavaju nastajanje angiotenzina II (snažni vazokonstriktor) vazodilatacija o inhibišu palzma-kinazu (koja razgrađuje bradikinin) raste bradikinin (snažan vazodilatator)

vazodilatacija ne prouzrokuju refleksnu aktivaciju simpatikusa mogu se davati i kod bolesnika sa

ishemijskom bolešdu srca

AT1-blokatori o sprečavaju vezivanje A-II za AT1 receptore nema vazokonstrikcije

Diuretici

klasifikacija o diuretici koji direktno deluju na delije nefrona

diuretici Henleove petlje – furosemid (Lasix), brumetanid... tiazidni diuretici – hidrohlortiazid (sa amiloridom: Hemopres), metiklotiazid (sa amiloridom:

Lometazid) diuretici koji štede K+ - spironolakton, amilorid

o diuretici koji deluju indirektno, promenom sastava filtrata osmotski diuretici – manitol... diuretici koji deluju na proksimalni tubul – ne koriste se

diuretici Henleove petlje najjači diuretici o mehanizam dejstva i farmakološki efekat (uklj. neželjena dejstva)

inhibiraju Na+/K+/2Cl- pumpu luminalne membrane (upumpava sva tri iz lumena) smanjen transport NaCl u intersticijum smanjuje se razlika u osmotskim pritiscima

(intersticijum/lumen) neophodna za reapsorpciju vode iz sabirnih tubula smanjuje se reapsorpcija vode pada volumen cirkulišude plazme

gube se: H+ i K+ (veda količina Na+ u lumenu povedava reapsorpciju Na+ a sekreciju K+ u sabirnom tubulu) hipokaliemija i metabolička alkaloza

gube se Mg++ i Ca++, smanjuje se lučenje mokradne kiseline problem kod gihta o indikacije

prekomerno zadržavanje vode i soli kod:

akutnog edema pluda

hronične isuficijencije srca

ascitesa kod ciroze jetre

nefrotskog sindroma

bubrežne isuficijencije

hipertenzija sa poremedajima bubr. funkcije (inače su bolji tiazidi)

tiazidi umereni diuretici o mehanizam dejstva i farmakološki efekat

blokira Na+/Cl- kotransportnu pumpu distalnog tubula (upumpava oba) smanjena reapsorpcija vode povedan volumen urina gubi se K+ (isti mehan. kao kod Lasix-a) hipokaliemija gubi se Mg++ a smanjuje se lučenje Ca++ (povoljan efekat kod osteoporoze) i mokradne kiseline

(loš efekat kod gihta) paradoks: smanjuju volumen izlučene mokrade kod diabetes insipidusa

o indikacije hipertenzija blaga isuficijencija srca izraženi refraktarni edemi

20

prevencija kalkuloze kod idiopatske hiperkalcijemije nefrogeni diabetes insipidus

diuretici koji štede K+ slabi diuretici o spironolakton antagonist aldosterona – kompetitivno se vezuje za aldosteronske receptore i na nivou

DNK ne dovodi do sinteze Na+/K+ pumpe bazalne membrane sabirnog tubula (slika 23.9 str. 359, Rang) o amilorid blokator Na+ kanala luminalne membrane sabirnog tubula – sprečava punjenje delije tubula

Na+, pa se smanjuje aktivnost Na+/K+ pumpe na bazalnoj membrani pada sekrecija K+

Centralni antihipertenzivi

predstavnici: alfa-metil-DOPA, klonidin

mehanizam dejstva o alfa-metil-DOPA

kompetitivni inhibitor DOPA dekarboksilaze

pri čemu se sam konvertuje u alfa-metil-dopamin

kao takav se pakuje u adrenergičke sinaptičke vezikule i oslobađa se pri impulsu

deluje kao neurotransmiter ali znatno slabije iako oslabljuje simpatički tonus, ne smanjuje osetljivost centra za tenziju na baroreceptorsku

kontrolu

vaskularni refleksi ostaju očuvani, nede dodi do ortostatske hipotenzije o klonidin

agonist alfa-2 receptora u CNSu

vezuje se na receptore u presinaptičkim membranama izazivajudi smanjeno lučenje noradrenalina (smanjen Sy. tonus) i povedanje Psy tonusa

farmakološki efekti o hipotenzija koja nema posturalni karakter o klonidin prvo kratkotrajno podiže pritisak delujudi na alfa receptore krvnih sudova...

indikacije: o alfa-metil-DOPA: blaga do umerena hipertenzija o klonidin: samo kada drugi antihipertenzivi ne rade

kontraindikacije: o alfa-metil-DOPA: depresija, sumnja na depresiju

neželjeni efekti: o bradikardija, dijareja, vrtoglavica, sušenje usta, impotencija, sedacija, depresija, umor o klonidin umesto dijareje daje opstipaciju, ostalo isto

Alfa blokatori

predstavnici: prazosin, terazosin, doksazosin

mehanizam dejstva o selektivna blokada alfa-1 receptora u zidovima arteriola i venula

pošto sudovi na adrenergičke agoniste reaguju povedanim tonusom, dodi de do dilatacije dilatiraju i sudovi otpora i sudovi kapaciteta pa de rezultirana hipotenzija biti posturalnog

(ortostatskog) tipa

farmakološki efekti o ortostatska hipotenzija o retencija vode i soli (zato se daju sa diuretikom)

Beta blokatori kao lekovi u hipertenziji

predstavnici: propranolol, metoprolol, nadolol, atenolol, pindolol...

mehanizam dejstva o deprimiraju rad srca blokada beta-1 receptora u srcu

pad minutnog volumena srca hipotenzivno dejstvo

21

o centralno dejstvo nepoznat mehanizam o inhibicija renin-angiotenzin-aldosteron sistema beta blokada u bubregu

renin se sintetiše izm. ostalog i adrenergičkim dejstvom smanjen renin smanjen angiotenzin (vazokonstriktor) smanjen aldosteron (povedava volumen plazme) hipotenzija

o blokada presinaptičkih beta receptora smanjeno lučenje noradrenalina iz simpatikusa smanjen perif. vask. otpor hipotenzija

farmakološki efekti, indikacije, doziranje... o pogledaj ANS – betablokatori o svi deluju antihipertenzivno: i kardioselektivni (beta-1) i neselektivni (beta-1 + beta-2) o koriste se kod srednje teških esencijalnih hipertenzija, može i u kombinaciji:

diuretik diuretik + beta blokator diuretik + beta blokator + direktni vazodilatator (ako razmisliš o načinu delovanja, ukapiradeš da

se savršeno dobro uklapaju )

Vazodilatatori (sa direktnim dejstvom)

klasifikacija o antagonisti kalcijuma: nifedipin, diltiazem, verapamil (vidi posebno pitanje) o lekovi koji aktiviraju kalijumske kanale: minoksidil, kromokalim o lekovi koji deluju putem cikličnih nukleotida: Na-nitroprusid o vazodilatatori sa nepoznatim mehanizmom delovanja: hidralazin

mehanizmi dejstva o lekovi koji aktiviraju K+ kanale

selektivno povedavaju membransku propustljivost za K+ hiperpolarizacija glatke mišidne delije isključivanje voltažno zavisnih Ca++ kanala

o lekovi koji deluju putem cikličnih nukleotida povedavaju delijski sadržaj cGMP u GMD

direktnim dejstvom na GMD

indirektno, dejstvom na delije endotela koje potom lude NO

indikacije o minoksidil: najteži oblici hipertenzije koji ne reaguju ni na šta drugo o nitroprusid: hipertenzivne krize (isključivo sporo i.v.) o hidralazin: srednje i teške hipertenzije

neželjena dejstva: o minoksidil: retencija soli i tečnosti, tahikardija, hipertrihoza o hidralazin: glavobolja (skoro uvek), nauzeja, slabost, palpitacije, crvenilo lica o nitroprusid: nagomilavanje cijanida (acidoza, aritmije, hipotenzija, smrt)

lečenje trovanja cijanidom: Na-tiosulfat

Antagonisti Ca++

koriste se i kao antiaritmici IV

klasifikacija o deluju prvenstveno na vaskularni mišid: nifedipin o deluju i na srce i na vaskularni mišid: diltiazem o deluju prvenstveno na srce: verapamil

mehanizam dejstva o blokada Ca++ L-kanala

farmakološki efekti o generalizovana dilatacija arteriola o nifedipin izaziva reaktivnu tahikardiju

22

to se ne događa kod ostalih pošto usporavaju pacemaker aktivnost SA čvora

kontraindikacije o postojedi poremedaji u SA i AV čvoru o zastojna srčana isuficijencija o kada se brzodelujudi nifedipin da osobi koja istovremeno boluje i od ishemijske bolesti srca povedava se

mogudnost da umre!!!

ACE inhibitori i A-II blokatori

renin-angiotenzin-aldosteron o renin je enzim, luči se u jukstaglomerularnom aparatu bubrega

sekreciju stimulišu:

smanjena c Na+ u distalnom tubulu

pad renalnog perfuzionog pritiska

beta adrenergički agonisti

PGI2 o renin odvaja angiotenzin I od angiotenzinogena (globulina plazme, poreklom od jetre) o angiotenzin I je slabo aktivan, pod dejstvom ACE se prerađuje u angiotenzin II

ACE je enzim vezan za površinu delijske membrane endotela (najviše u pludima) o angiotenzin II je visoko aktivan vazokonstriktor

daljim reakcijama nastaje AT III i IV – III stimuliše sekreciju aldosterona o aldosteron stimuliše reapsorpciju Na+ u distalnim tubulima čime raste volumen plazme

klasifikacija o ACE inhibitori: kaptopril, enalapril, lizinopril, fosinopril o angiotenzin II receptorni antagonisti: losartan, valsartan

mehanizam dejstva i farmakološki efekti o ACEI: inhibitor konverzije angiotenzina I na enzimu ACE, paralelno inhibira razgradnju bradikinina (koji je

vazodilatator) vazodilatacija pad perifernog vaskularnog otpora pad pritiska bez kompenzatorne tahikardije

o AT1-blokator: selektivno blokira receptore za AT II na endotelu krvnih sudova sprečavajudi vazokonstrikciju (dejstvo je jače nego ACEI jer postoje alternativni putevi sinteze AT II na koje ovi ne deluju) vazodilatacija pad vaskularnog otpora...

indikacije o hipertenzija, srčana isuficijencija, stanje posle infarkta miokarda, rizik od ishemijske bolesti srca,

progresivna renalna isuficijencija o za AT1-antagoniste: preosetljivost na ACEI

neželjeni efekti: hipotenzija, suvi kašalj, reverzibilna bubrežna isuficijencija

Organski nitrati

predstavnici o nitroglicerol o izosorbid-mononitrat o izosorbid-dinitrat o pentaeritril-tetranitrat

mehanizam dejstva o iz nitroglicerola se enzimski oslobađa NO porast cGMP aktivacija protein kinaze G kaskada

procesa koji se završavaju padom intracelularnog Ca++ relaksacija mišida

farmakološki efekti o izražena venodilatacija sa smanjenjem centralnog venskog pritiska

posturalna hipotenzija o dilatacija vedih mišidnih arterija

smanjena refleksija pulsnih talasa smanjen aortni pritisak

23

smanjeno srčano naknadno opteredenje o smanjena potrošnja kiseonika u srcu (posledica smanjenog opteredenja) o redistribucija koronarnog protoka ka ishemičnim područjima o smanjenje koronarnog spazma

indikacije o svi tipovi angine (stabilna, nestabilna, Princmetalova) o akutna i hronična srčana isuficijencija o eksperimentalno: relaksacija drugih glatkih mišida (uterus, žučni putevi)

neželjeni efekti o tolerancija

verovatno zbog smanjenja pula slobodnih –SH grupa za koje se vezuju nitrati kako bi se metabolisali, može da bude izuzetno jaka (npr. nema ni željenog ni neželjenog efekta) ali prestaje posle kratke pauze

o glavobolja, ortostatska hipotenzija

Beta blokatori i antagonisti Ca++ u ishemijskoj bolesti srca

beta-blokatori: propranolol i drugi... o mehanizam dejstva i farmakološki efekti

blokiraju beta-1 receptore u miokardu

smanjuju frekvenciju, delimično i kontraktilnost miokarda

dozvoljavaju bolesniku vedi napor pre pojave anginoznog bola o indikacije

profilaksa napada stabilne i nestabilne angine

Ca++ antagonisti: verapamil i analozi; nifedipin i analozi; diltiazem i analozi o mehanizam dejstva

blokiraju spore Ca++ kanale (L-tip)

L tip Ca++ kanala se nalazi u krvnim sudovima, miokardu i mozgu

smanjuje se količina slobodnog Ca++ u sarkoplazmi

smanjuje se kontraktilnost mišida o farmakološki efekti

vazodilatacija smanjenje kontraktilnosti miokarda usporavanje automatizma i sprovodljivosti u srcu

o indikacije angina pectoris – stabilna i Princmetalova angina (kod nestabilne ne rade!) arterijska hipertenzija supraventrikularne tahiaritmije (samo verapamil i diltiazem – nifedipim daje suprotan efekat –

kompenzatornu tahikardiju zbog pada pritiska) cerebralni vazospazam i infarkt posle subarahnoidalnog krvarenja (nimodipin)

o kontraindikacije AV blok srčana isuficijencija kardiogeni šok

o neželjeni efekti glavobolja, crvenilo lica, zujanje u ušima, vertigo, edemi članaka, hipotenzija, tahikardija

Antiaritmijski lekovi

smanjuju ektopičnu provodničku aktivnost i modifikuju sprovodljivost i refraktarnost u kružnom kretanju impulsa

mehanizmi dejstva: o stabilizacija Na kanala

24

o blokada beta-adrenergičkih receptora u srcu o produžavanje refraktarnog perioda o blokada Ca kanala

klasifikacija: o I grupa – blokatori Na kanala

koče aktivnost brzih Na kanala (0 faza – brza depolarizacija) smanjen ulaz Na u deliju, usporena (produžena) depolarizacija podela:

Ia grupa: hinidin, prokain-amid, dizopiramid o vezuju se za Na+ kanale umerenom brzinom i blokiraju ih o smanjuju brzinu ulaska Na+ u deliju, produžavaju 0 fazu i ukupno trajanje AP

(samim tim i perioda refraktarnosti) o usporavaju propagaciju AP o indikacije:

ventrikularne aritmije atrijalne fibrilacije izazvane vagusom

Ib grupa: lidokain o vezuju se za otvorene 0 kanale blokirajudi ih i ostaju vezani do dolaska slededeg

akcionog potencijala, ubrzavaju repolarizaciju uz produžetak refraktarnog perioda

o smanjuju brzinu propagacije AP o indikacije:

ventrikularna tahikardija fibrilacija kod infarkta miokarda

Ic grupa: flekainid o snažna depresija 0 faze, jako usporeno sprovođenje, neznatno dejstvo na proces

repolarizacije o indikacije:

prevencija paroksizmalne atrijalne fibrilacije, WPW sy o II grupa – beta blokatori: propranolol...

kompetitivno inhibiraju adrenergičku aktivnost (koja ubrzava ulazak Ca++ u pejsmejker delije) smanjen nagib faze 4: smanjen ulazak Ca++ u pejsmejker usporeno postizanje praga za

otvaranje Na+ kanala duži period polarizacije može zaustaviti automatizam u His-Purkinjevom sistemu

indikacije: o supraventrikularna tahikardija o uglavnom ne deluju na ventrikularne aritmije

o III grupa – blokatori K+ kanala: amjodaron, sotalol produžavaju refraktarni period blokirajdi K+ kanale paradoksalo mogu imati i proaritmijski efekat

amjodaron, iako efikasan antiaritmik, ima brojne neželjene efekte: široko se vezuje u tkivima, jako dugo poluvreme eliminacije, akumulira se u telu, izaziva flebitis kad se daje u periferne vene, fotosenzitivni osip, pločasta sivkasta diskoloracija kože, poremedaj funkcije tiroidee, pludna fibroza, depoziti u kornei, neuro i git poremedaki

indikacije:

WPW sy

supraventrikularne i ventrikularne tahiaritmije kod kojih ne deluju drugi lekovi o IV grupa – blokatori Ca++ kanala: verapamil

onemoguduju ulazak Ca++, usporavaju provodljivost u SA i AV čvoru, zaustavljaju supraventrikularnu tahikardiju, skraduju plato, smanjuju jačinu kotrakcije, smanjuju potrošnju kiseonika

indikacije:

25

supraventrikularna tahikardija

smanjenje brzine kontrakcije komora kod atrijalne fibrilacije kontraindikacije: WPW sy, ventrikularne aritmije

Lekovi protiv hiperlipoproteinemija – statini

klasifikacija o statini: lovastatin, atorvastatin, pravastatin... o smole za vezivanje žučnih kiselina: holestiramin, holestipol o niacin, gemfibrozil

statini o mehanizam dejstva

kompetitivni inhibitori HMG-CoA reduktaze

enzim HMG-CoA reduktaza posreduje u sintezi sterola

parcijalnom inhibicijom enzima smanjuju sintezu holesterola povedavaju broj LDL receptora sa visokim afinitetom

raste brzina katabolizma LDL o farmakološki efekat

sniženje LDL u plazmi, umereno sniženje triglicerida, blagi porast HDL o indikacije

hiperlipoproteinemija sa povišenim LDL zaštita od kardiovaskularnih rizika: infarkt miokarda, prevencija bolesti arterija

o neželjeni efekti: oštedenje jetre, miopatije (rabdomioliza koja bože biti letalna)

GIT

sekrecija želudačnog soka i zaštita sluznice (sl.24.1, 24.2, str.368, Rang)

H2-blokatori – ranitidin, famotidin o kompetitivno antagonizuju dejstvo histamina na svim H2 receptorima

PPI (inhibitori protonske pumpe) – omeprazol, pantoprazol, lansoprazol o ireverzibilno blokiraju PP na luminalnoj membrani parijetalne delije

antacidi – Mg-hidroksid, Al-hidroksid, Na-bikarbonat o neutralšu želudačne sokove tako što povedavaju pH vrednost želuca

mukoprotektivi – helati bizmuta, sukralfat, karbenoksolon, misoprostol o helati bizmuta – toksični za h. pylori, sprečavaju njegovo pripajanje za sluznicu, inhibiraju njegove

proteolitičke enzime; oblažu dno ulkusa, adsorbuju pepsin, povedavaju stvaranje prostaglandina, podstiču lučenje bikarbonata

o sukralfat (Al-hidroksid i sulfatisana saharoza) – u kiselini oslobađaju aluminijum koji se elektrostatski vezuje za proteine, glikoproteine... sa mukusom gradi žele, inhibira dejstvo pepsina, podstiče lučenje sluzi...

o karbenoksolon – podstiče stvaranje sluzi o misoprostol – analog PGE1

povraćanje (sl.24.5, str.374, Rang)

H1-blokatori – cinarizin, dimenhidrinat, prometazin o deluju na vestibularna jedra i centar za povradanje o indikacije: kinetoze (prometazin za jutarnju mučninu u trudnica)

muskarinski antagonisti – skopolamin o deluju na vestibularna jedra i centar za povradanje o indikacije: kinetoze

26

5-HT3-blokatori – ondansetron, granisetron, tropisetron o deluju na hemioreceptivnu zonu o indikacije: mučnine kod radioterapije i citostatika

emetici – ipekakuana o deluju nadražajno na sluznicu želuca

pokreti creva i defekacija

spazmolitici o blokatori muskarinskih receptora – propantelin, dicikloserin

spazmoliza usled inhibicije parasimpatičkog dejstva na creva o mebeverin

direktno dejstvo na glatke mišide digestivnog trakta o indikacije: iritabilno crevo, divertikuloza

prokinetici – povedavaju motilitet bez izazivanja defekacije o domperidon – blokator D2 receptora

antiemetik, povedava tonus donjeg ezofagealnog sfinktera, ubrzava pražnjenje želuca i peristaltiku duodenuma

o metoklopramid – stimuliše motilitet želuca o cisaprid – 5-HT4 agonista

povedava tonus ezofagealnog sfinktera i motilitet creva

laksansi o lekovi koji povedavaju volumen crevnog sadržaja – metilceluloza, agar, mekinje... o osmotski laksativi – Mg-hidroksid o omekšivači stolice – dokuzat-natrijum o nadražajni purgativi – Na-pikosulfat, sena

antidijaroici o opijati – kodein, difenoksilat, loperamid (i kanabis reče Rang ) o blokatori muskarinskih receptora (koriste se retko zbog sistemskih efekata)

Respiratorni sistem

Antitusici i ekspektoransi

antitusici o centralni

sa opioidnim delovanjem: kodein, morfin, metadon sintetski centralni antitusici: butamirat

o periferni antitusici: sintetski i prirodni (beli slez, crni slez...)

ekspektoransi (mukokinetici) o oni koji povedavaju dubinu sonog sloja mukocilijarnog pokrivača: voda, jodidi, nadražajna hrana i začini o oni koji menjaju konzistenciju gelnog sloja raskidajudi disulfidne veze u polisaharidnim lancima mukusa:

karboksicistein (mucodyne), acetilcistein (fluimucil) o oni koji smanjuju adhezivnost gelnog sloja: surfektanti o oni koji poboljšavaju aktivnost cilija: beta agonisti (salbutamol, terbutalin...)

Astma: Adrenergički bronhodilatatori i teofilin; inhalacioni kortikosteroidi, kromolin, antagonisti leukotriena

bronhodilatatori o beta-2 agonisti

kratkodelujudi: salbutamol, terbutalin

27

dugodelujudi: salmeterol, fenoterol efekat

relaksacija bronhijalnih glatkih mišida bez obzira na uzrok

sprečavanje oslobađanja medijatora iz mastocita i monocita (TNF-α)

povedan mukocilijarni klirens neželjena dejstva

tremor

pojava tolerancije (sprečava se pomodu KST) o metilksantini

teofilin (aminofilin, rastvor teofilina u etilendiaminu) efekat (samo bronhodilatacija je željeni)

bronhodilatacija (ne sprečava razvoj bronhijalne preosetljivosti)

stimulans CNSa – budnost, tremor, uznemirenost, stimulacija disanja

kardio – pozitivno hronotropno i inotropno dejstvo, čak i aritmije

GIT – gubitak apetita, mučnina, povradanje

bubrezi – slabi diuretik o antagonisti cisteinil-leukotrijenskih receptora

montelukast, zafirlukast dejstvo i efekat

sprečavaju dejstvo leukotrijena

blagi bronhodilatatori, sumirano dejstvo sa beta-2 agonistima

nespecifična neželjena dejstva: glavobolja, GIT smetnje indikovani u ASA trijasu

o antagonisti muskarinskih receptora ipratropijum dejstvo i efekat

blokada postsinaptičkih M3 receptora glatkih mišida bronha

deluje u nadražajnoj astmi i nekim alergijskim astmama indikovan kao pomodna terapija uz beta-2 agoniste i steroide ili kao bronhodilatator kada se

pimenjuju beta blokatori

antiinflamatorni lekovi o kortikosteroidi

beklometazon dipropionat, budesonid, flutikazon propionat dejstvo i efekti

smanjuju stvaranje citokina – posebno Th2 koji aktiviraju eozinofile čime počinje stvaranje IgE antitela i ekspresija IgE receptora

inhibiraju COX-2 – sprečena sinteza vazodilatatornih prostaglandina

indukuju lipokortin – inhibišu stvaranje spazminogena, leukocitnih hemotaksina i faktora aktivacije trombocita (PAF)

inhibiraju influks eozinofila u pluda

ushodno regulišu beta-2 receptore (povedanje broja)

smanjuju permeabilnost mikrovaskulature

smanjuju oslobađanje eozinofilnih medijatora neželjeni efekti

orofaringealna kandidijaza

disfonija

supresija nadbubrega o kromoglikat

mehanizam dejstva (nedovoljno poznat)

stabilizacija mastocita

smanjuje nervnu refleksnu aktivnost

28

inhibira oslobađanje citokina iz T delija

Hormoni

Šećer: insulin i insulinski preparati; oralni antidijabetici

fiziologija o preproinsulin proinsulin insulin + C peptid (zajedno se pakuju u vezikule) o stalni izlazak K+ kroz KATP kanale omogudava polarizaciju B insulocita o povišenje glukoze povedava sintezu ATPa u insulocitima (glikoliza) o ATP se vezuje za K kanale i zatvara ih dovodedi do depolarizacije B insulocita o otvaraju se voltažno zavisni Ca++ kanali a insulin se oslobađa analogno nervnoj transmisiji

insulin – humani, rekombinantni (ranije svinjski i goveđi dobijen ceđenjem pankreasa sveže zaklane životinje) o semilente insulini – brzo i kratko dejstvo (emulira lučenje insulina pod opteredenjem glukozom tj. kad se

jede) o lente insulini o ultralente insulini – sporo i dugotrajno dejstvo (emulira bazalno lučenje insulina)

oralni antidijabetici o metformin

mehanizam dejstva slabo poznat smanjuje glikemiju

povedava preuzimanje i upotrebu glukoze u popr. pr. mišidima

smanjuje glukoneogenezu u jetri

smanjuje nivo LDL i VLDL može da se kombinuje sa ostalim antidijabeticima (uklj. insulin) ne izaziva hipoglikemiju

o derivati sulfonilureje: tolbutamid (I gen.); glipizid, glimepirid (II gen.) II generacija deluje isto, ali pri manjim dozama stimulišu sekreciju insulina

vezivanje za KATP kanale i smanjenje propustljivosti za K

posledična depolarizacija i oslobađanje insulina trudnoda je apsolutna kontraindikacija tokom akutnog infarkta miokarda obustavljaju se (a daje se insulin) neželjena dejstva: teška hipoglikemija, stimulišu apetit

o repaglinid, natenglinid (dejstvo sulfonilureje, drugačija struktura) o tiazolidindioni: roziglitazon, pioglitazon

smanjuju oslobađanje glukoze iz jetre a povedavaju njeno preuzimanje u mišide HDL i LDL mogu malo porasti ali se njihov odnos ne menja

Glikokortikoidi: mehanizam delovanja i farmakološki efekti; prirodni i sintetski; neželjena dejstva

fiziologija o CRF (faktor oslobađanja kortikotropina) iz hipotalamusa ACTH (prednji režanj hipofize) steroidi

nadbubrega o glukokortikoidi inhibiraju lučenje CRF i ACTH o sinteza glukokortikoida

holesterol – ključna reakcija kontrolisana ACTH pregnenolon pregnenolon se dalje prerađuje jednim od 3 procesa:

mineralokortikoidni put

glukokortikoidni put

put sinteze polnih hormona

29

mehanizam dejstva o ulazak u deliju prostom difuzijom o vezivanje na specifične receptore u citoplazmi (GR-alfa i GR-beta) o receptori postaju aktivni (menja se konformacija – otkriva se mesto za vezivanje DNK) o kompleks steroid-receptor formira dimere i ulazi u jedro o vezuje se za elemente DNK i moduliše transkripciju

represija – inhibicija dejstva transkripcionih faktora za

COX-2

različite citokine i adhezivne faktore (npr indicibilna NO sintaza)

kolagenazu

osteoklacin (u osteoblastima, stvara se dejstvom vitamina D) indukcija – sinteze iRNK

cAMP zavisna kinaza

aneksin-1 (značajan za neg. povr. spregu u hipotalamusu i hipofizi, ima i antiinflamatorna dejstva za čije je ispoljavanje potrebno više sati)

o brzi efekti – posledica interakcije sa specifičnim receptorima inhibicija influksa Ca++ u hipotalamičke neurone

farmakološki efekti o opšti metabolički i sistemski efekti

hiperglikemija – smanjenje unosa i upotrebe glukoze, porast glukoneogeneze, refleksno (insulin zavisno) povedanje deponovanja glikogena

pojačana razgradnja proteina (uz smanjenu sintezu), naročito u mišidima preraspodela masti (Cushing sy) u vedim dozama: mineralokortikoidna dejstva (hipernatriemija, hipokaliemija, porast krvnog

pritiska) hipokalciemija – smanjena apsorpcija Ca++ u GITu i povedana ekskrecija u bubr.

o negativna povratna sprega u hipofizi i hipotalamusu ugašena sinteza CRF i ACTH ugašena sinteza endogenih steroida atrofija kore nadbubrega potrebno vreme da bi se uspostavila ponovna sinteza steroida (i nekoliko mes.)

o antiinflamatorni i imunosupresivni efekti – inhibiraju obe faze zapaljenja: i ranu (crvenilo, otok, toplota, bol) i kasnu (zarastanje rane, proliferacija tkiva)

dejstva na inflamatorne delije

smanjena aktivnost neutrofila i makrofaga

smanjeno dejstvo T-helper ly putem suzbijanja transkripcije IL-2 i IL-2R

smanjena funkcija fibroblasta smanjeno stvaranje kolagena...

smanjena funkcija osteoblasta; povedana funkcija osteoklasta dejstva na medijatore inflamacije i imunosti

smanjena produkcija prostanoida zbog COX-2 inhibicije

smanjeno stvaranje citokina: svi interleukini, TNF-gama, delijski adhezivni faktori, faktori stimulacije kolonija granulocita i makrofaga

smanjen komplement u plazmi

smanjena sinteza NO od inducibilne sintaze

smanjena degranulacija bazofila (oslobađanje histamina)

smanjena IgG produkcija

klasifikacija: o prirodni: hidrokortizon (kortizol) o sintetski: beklometazon dipropionat, prednizolon, deksametazon, betametazon,...

indikacije: o supstituciona th

Mb. Addisoni – hidrokortizon o antiinflamatorna th

30

astma lokalna (zapaljenja kože, oka, uha, nosa) stanja preosetljivosti autoimune bolesti i bolesti sa jakom inflamatornom komponentom prevencija odbacivanja transplantata i graft versus host desease

o terapija neoplazija u kombinaciji sa citostaticima u nekim boljkama: Hodgkin, leukemije) smanjenje edema kod tumora na mozgu deo antiemetičke terapije uz hemioterapiju

neželjena dejstva: o supresija odgovora na infekciju ili povredu o supresija kapaciteta za sintezu sopstvenih kortikosteroida o metabolička dejstva (hiperglikemija, razgradnja i.c. proteina) o poremedaj ravnoteže vode i elektrolita (hipernatriemija, hipokalcijemija, hipokaliemija) o Cushing sy o osteoporoza; avaskularna nekroza glave femura o kod dece: inhibicija rasta o euforija, depresija, psihoza o soor – kandidijaza (kod inhalacione primene)

Antimikrobna terapija

mehanizmi i tipovi dejstva

definicija o supstance koje sprečavaju razvoj patogenih bakterija i drugih mikroorganizama u organizmu čoveka, a

da pri tome ne ošteduju sam organizam

antimikrobno dejstvo o akumulacija leka na mestu dejstva o specijalno dejstvo na delijske strukture ili biohemijske procese jedinstvene za mikroorganizme –

selektivna toksičnost nekog jedinjenja za mikroorganizme peptidoglikanski delijski zid – kada antibiotik deluje na delijski zid on uglavnom napada Gram+

bakterije

svi lekovi koji deluju na bakterijski zid su baktericidni

lekovi: o betalaktami: penicilini, cefalosporini, karbapenemi, monobaktami o glikopeptidni antibiotici: vankomicin, teikoplanin o bacitracin, cikloserin, fosfomicin, izoniazid

delijska membrana – lekovi mogu da menjaju propustljivost delijske membrane, menjaju aktivni transport ili inhibiraju sintezu delijske membrane

lekovi: nistatin, polimiksini, amfotericin B, kolistin, imidazolski antimikotici ribozomi – inhibicija sinteze proteina u bakterijama zasnovana na razlici među ribozomima

prokariota i eukariota

svi lekovi koji inhibiraju sintezu proteina su bakteriostatski

lekovi (50s inhibitori): makrolidi (eritromicin...), ketolidi, linkozamini (klindamicin), hloramfenikol, streptogramini)

lekovi (30s inhibitori): tetraciklini, aminoglikozidi (gentamicin...) nukleinske kiseline – lekovi koji inhibiraju procese na nukleinskoj kiselini (sintezu NK)

lekovi: metronidazol, hinoloni, novobiocin, trimetoprim... metabolizam bakterija – inhibitori sinteze folne kiseline (pošto je čovek u svakom slučaju ne

sintetiše)

31

lekovi: sulfonamidi (inhibitor sineze folata), trimetoprim (antagonista folne kiseline), bactrim (kotrimoksazol – supraaditivni sinergizam sulfonamida i trimetoprima)

nikad ne kombinuj baktericide i bakteriostatike – to nema efekta a nema ni smisla!

apsolutno rezervni lekovi o karbapenemi o cefalosporini IV generacije o vankomicin

Inhibitori sinteze ćelijskog zida

Beta-laktamski antibiotici

osnovni element lekova – betalaktamski prsten klavulonska kiselina nije antibiotik, ali se dodaje uz njega kako bi inhibirala bakterijski enzim betalaktamazu dejstvo

o vezuju se za PBP (penicillin binding protein) o sprečavaju da se linearni peptidoglikanski lanci vežu međusobno – inhibicija transpeptidacije o inaktivacija inhibitora autolitičkih enzima i pucanje delijskog zida o baktericidi

podela o penicilini o monobaktami o karbapenemi o cefalosporini

32

penicilini

slabe organske aromatične aminokiseline u suvom stanju su postojani, rastvori su nepostojani i koriste se samo kao sveži u terapiji su u obliku alkalnih soli farmakokinetika

o primena: per os (resorpcija zavisi od tipa penicilina), intravenski i intramuskularno (intratekalno se ne preporučuje jer daje konvulzije)

o raspodela: široko po telesnim tečnostima (zglobovi, perikard, pleura, žuč, pljuvačka, mleko...) pošto je nerastvoran u lipidima, ne ulazi u delije i ne probija HE barijeru (osim kod meningitisa)

o eliminacija: renalna, tubularnom sekrecijom, jako brzo tipovi penicilina

o benzilpenicilin (penicillin G) streptokoke, pneumokok, n. meningitidis

o depo penicilini prokain benzilpenicilin – vazokonstrikcija koja produžava resorpciju penicilina na mestu

aplikacije prokain benzilpenicilin + benzilpenicilin (Jugocilin®) benzatin benzilpenicilin klemizol benzilpenicilin

o oralni penicilin fenoksimetilpenicilin (penicillin V) (Cliacil®)

o penicilini otporni na penicilinazu meticilin – opsolventan zbog izuzetne toksičnosti nafcilin oksacilin dikloksacilin flukloksacilin kloksacilin – rezistentni stafilokok

o penicilini proširenog spektra (aminopenicilini) ampicilin (Pentrexyl®) – visoka rezistencija; analozi: pivampicilin, metampicilin amoksicilin – uz klavulonsku kiselinu veoma efikasan

o karbopenicilini o ureidopenicilini – proširen spektar: pseudomonas, klebsiella, e.coli

aziocilin meziocilin piperacilin – lek izbora za pseudomonas

o inhibitori betalaktamaza – nemaju antibiotsko dejstvo ali kompetitivno se vezuju za betalaktamazu klavulonska kiselina – sa amoksicilinom (Panklav®, Amoksiklav®) sulbaktam tazobaktam – sa piperacilinom

indikacije o bakterijski meningitis (n. meningitidis, s. pneumoniae)

benzilpenicilin u visokim dozama, i.v. o infekcije kostiju i zglobova (s. aureus)

fluksoksacilin o infekcije kože i mekih tkiva (s. pyogenes, s. aureus)

benzilpenicilin flukloksacilin ujed životinje: amoksicilin + klavulonska kiselina

o faringitis (s. pyogenes) fenoskimetilpenicilin, per os

o otitis media (s. pyogenes, h. influenzae), bronhitis, pneumonija, infekcija urinarnog trakta (e. coli)

33

amoksicilin o gonorrhea

amoksicilin je opsolventan o syphilis

prokain benzilpenicilin neželjena dejstva

o nemaju direktno toksično dejstvo osim konvulzija kada se daju intratekalno o reakcije preosetljivosti

ospa po koži, povišena temperatura (groznica) - uobičajena kasni tip (serumska bolest) – nije čest akutni anafilaktički šok – veoma redak, potencijalno fatalan

o per os penicilini širokog spektra menjaju bakterijsku floru creva – superinfekcija neosetljivim mikroorganizmima

monobaktami

aztreonam o vezuje se za PBP3 o otporan na vedinu betalaktamaza o deluje samo na Gram- bacile, na Gram+ i anaerobe ne deluje

pseudomonas, n. meningitidis, h. influenzae o neželjena dejstva slična drugim betalaktamima o nema ukrštene imunske reakcije sa penicilinima

isključivo kao rezervna terapija

karbapenemi

najširi spentar: G+ i G-, aerobi i anaerobi čuvati ih za visokorezistentne sojeve imipenem sa cilastinom koji blokira njegvu razgradnju u bubrezima

o MRSA su manje osetljive, p. aerginosa u toku terapije može da razvije rezistenciju o prvobitno je bio rezistentan na sve betalaktamaze, danas postoje bakterije sa betalaktamazom za

hidrolizu imipenema meropenem ertapenem neželjena dejstva: kao kod drugih betalaktama, najčešde nauzeja i vomitus, izuzetno neurotoksični

cefalosporini

betalaktamski inhibitori transpeptidacije 4 klase cefalosporina: I deluje na G+, umereno i na G-; novije generacije potentnije deluju na G- a umerenije na

G+ bakterije I grupa

o cefazolin (Galacef®) o cefaleksin (Palitrex®) o cefadroksil (Galadrox®)

II grupa o cefaklor (Alfacet®) – deluje na anaerobe (h. influenzae) o cefprozil (Primacef®) o cefuroksim (Nilacef®) – za meningitise o cefoksitin (Mefoxin®) – deluje na anaerobe

III grupa o ceftriakson (Longaceph®) – gonoreja (nema snagu koju je imao pre 5 godina) o cefoperazon (Cefobid®, Pfizer) – rezistentni s. aureus, pseudomonas

34

o ceftazidim (Forcas®) – pseudomonas o cefotaksim o cefiksim (Pancef®) – jednom dnevno! o ceftibuten (Cedax®) – per os

IV grupa o cefepin (Maxicef®) – čuvaj kao zlato za multirezistentne forme o cefpirom (Cefprom®) – čuvaj kao zlato za multirezistentne forme

cefalosporini III i IV generacije su rezervni antibiotici penicilini i cefalosporini su idealni antibiotici jer su bezbedni po domadina (ako se izuzme alergija) klinička primena

o septikemija o pneumonija o h. influenzae o meningitisi o infekcije bilijarnog trakta o infekcije urinarnog trakta – posebno u trudnodi o sinuzitisi

neželjena dejstva o 10-15% osetljivih na peniciline ima ukrštenu alergijsku reakciju i na cefalosporine – alternativno se daju

makrolidi (eritromicin...) o dijareja, nefrotoksičnost (cefradim)

Glikopeptidni antibiotici

dejstvo o inhibicija sinteze delijskog zida putem sprečavanja oslobađanja gradivnog bloka od prenosioca –

poslednja faza sinteze peptidoglikana o baktericidno dejstvo

farmakokinetika o primena: per os samo kod pseudomembranoznog kolitisa (c. difficile) jer resorpcija u crevu nije moguda;

parenteralno i.v. o poluvreme eliminacije: 8h

tipovi o vankomicin (Vancocin®, Lilly) – rezervni antibiotik o teikoplanin (Targocid®)

Neželjena dejstva o groznica, osip, lokalni flebitis na mestu primene

35

Inhibitori sinteze proteina

ključni momenti u sintezi proteina o očitavanje veze kodon-antikodon o transpeptidacija – premeštanje inicijalnog kompleksa PA, tj. vezivanje aminokiseline za inicijalni

kompleks o translacija PA

30s inhibitori o aminoglikozidi o tetraciklini

50s inhibitori o makrolidi o ketolidiNEW o hloramfenikol o streptogramini o linkozamidi – zaobiđi ovu grupu!

aminoglikozidi

lekovi o streptomicin – prvi lek, bio je efikasan protiv TBC,

danas je opsolventan zbog rezistencije – politerapija je danas jedini vid terapije TBC

o amikacin – lek izbora protiv TBC o neomicin o kanamicin o gentamicin – najčešde prepisivan, značajna rezistencija o spektinomicin o netilmicin – odličan o tobramicin

dejstvo o inhibicija sinteze proteina o vezivanje za 30s subjedinicu ribozoma o sprečavanje aktivnosti inicijalnog kompleksa o sprečavanje vezivanja tRNK o distorzija iRNK i stvaranje pogrešnih proteina o neophodan O2 za transport leka u deliju – zato ne deluju na anaerobe o baktericidi – što je kontroverzno – očekuje se da budu bakteriostatici jer su inhibitori sinteze proteina o mehanizam rezistencije – acetilacija leka

antibakterijski spektar o uskospektralni antibiotici – isključivo Gram- bakterije (što je jako dobro kada se zna uzročnik bolesti) o ne deluju na anaerobe o podložni razvoju rezistencije

farmakokinetika o primena: sistemski – isključivo parenteralno; može i lokalno (npr. gentamicin mast i neomicin prašak) o resorpcija: nema resorpcije kroz GIT o raspodela: prolaze kroz placentu, ne prolaze kroz HE barijeru, koncentrišu se u bubrezima i kohlearnim

epitelnim delijama o eliminacija: brza, putem bubrega

vreme polueliminacije: 1,5-2h primena 1-2 puta dnevno velikim delom se izlučuju nepromenjeni, što je dobro za urinarne infekcije

kombinovanje sa betalaktamima – sinergističko dejstvo na enterokoke i stafilokoke

36

postantibiotski efekat – kad koncentracija leka u krvi padne na nulu, i dalje je vidljiva supresija bakterija koja može trajati i nekoliko dana – ovo nije dobro jer postoji opasnost od mutacije i razvoja rezistencije

neželjena dejstva o zavise od doza o nefrotoksičnost – 10-15% o ototoksinčnost – 1-5% o neuromuskularni blok

kontraindikacije o trudnice, neonatusi, stare osobe o gentamicin u trudnodi ošteden sluh u detetu

tetraciklini

lekovi o tetraciklin – opsolventan o hlortetraciklin – opsolventan o doksiciklin – udarni, 12-24h između doza, eliminiše se u jetri o metaciklin o tigeciklin (Tygacil®, Wyeth) – lek bududnosti, semisintetski tetraciklin otporan na sve do sada poznate

mehanizme rezistencije, onemogudava vezivanje tRNA

dejstvo o vezuju se za 30s subjedinicu ribozoma o kompetitori za tRNK, onemoguduju ulazak aminokiseline na mesto A (dejstvo slično aminoglikozidima) o heliraju jone neophodne za sintezu proteina (Mg++) o visok stepen rezistencije

antibakterijski spektar o širok spektar dejstva

G+: mikoplazme, hlamidije G-: rikecije, brucele, treponema palidum

farmakokinetika o primena: obično per os, može i parenteralno

nikada sa Ca++, Mg++ i Fe3+ jer gradi nerastvorljive helate u digestivnom traktu o resorpcija: nepravilna, često nepotpuna

neželjena dejstva o GIT: nauzeja, vomitus, dijareja o fotosenzibilizacija o taloženje u kostima ili zubima (sivi zubi) o hepatotoksičnost, nefrotoksičnost, oštedenje kostne srži

kontraindikacije o deca, trudnice, dojilje

makrolidi

lekovi o eritromicin – 6h, per os o klaritromicin – 12h o azitromicin – najefikasniji, 1 a day, vodedi makrolid o roksitromicin – 12h, per os o mideksamicin – novi lek

dejstvo o vezivanje za 50s subjedinicu ribozoma o blokada elongacije peptidnog lanca putem sprečavanja translokacije (progresije na slededi kodon na

iRNK)

37

spektar o alternativa kod pacijenata alergičnih na peniciline o G+ o G- (osim gonokoka) o pojava rezistencije: promena vezivnog mesta za eritromicin na ribozomu

farmakokinetika o primena: per os (eritromicin može parenteralno, ali pravi lokalni tromboflebitis) o raspodela: koncentrisanje unutar fagocita što amplificira njihovo dejstvo o eliminacija: u jetri, citohrom P450

inhibicija CYP3A4 povedava biološku raspoloživost (kortikosteroidi, digoksan, ergot alkaloidi, teofilin, triazolam, varfarin)

neželjena dejstva o nauzeja, povradanje, alergija o holestazna žutica o prolazna ototoksičnost o može se dati trudnicama

kontraindikacije o nikada sa antihistaminicima – veoma teške, potencijalno letalne, maligne aritmije o dojilje

ketolidiNEW

telitromicin (Ketek®, tbl.)

isti mehanizam dejstva kao makrolidi

hemijska modifikacija tako da rade tamo gde makrolidi ne rade

hloramfenikol

sprečava vezivanje inicijalnih aminokiselina za mesto A – jedini sprečava transpeptidaciju

spektar: o širok: G+, enterobacteriaceae, rikecije

toksičan

sistemski opsolventan, lokalno se primenjuje

dobro prodire u CNS (zato se daje samo kod multirezistentnih meningitisa)

eliminiše se bubregom u neaktivnom obliku

neželjena dejstva: o toksična anemija o aplastična anemija (50% ireverzibilna) o superinfekcije rezistentnim sojevima o sindrom sive bebe o alergije

streptogramini

kvinupristin

dalfopristin

nova klasa antibiotika

širokospektralni inhibitori sinteze proteina

dejstvo na multirezistentne bakterije

kratak poluživot, zato se daju intravenskom infuzijom

zajedno se daju kod MRSA infekcija i vankomicin rezistentnog enterococcus faeciuma

linkozamidi

38

linkomicin – ne koristi se u civilizovanom svetu

klindamicin – lokalno se daje za acnae vulgares

za G+ i anaerobe

neželjena dejstva: pseudomembranozni kolitis, hepatitis, neutropenija

zaobidi ovu grupu lekova

Antituberkulozni lekovi

dugotrajna kombinovana terapija

početna faza: 2 meseca intenzivne terapije, lekovi: izonijazid, rifampicin, pirazinamid. U slučaju sumnje na rezistentni oblik daje se i etambutol

faza nastavka: 4 ili više meseca pulsne terapije, lekovi: izonijazid, rifampicin

Lekovi prvog izbora o izonijazid: ubija mikobakterije koje se dele unutar delija nepoznatim mehanizmom, bakteristatski deluje

na delije koje se ne dele, dobro prodire kroz delijsku membranu, ulazi u nekrotične delije i cerebrospinalnu tečnost

o rifampicin: snažan, per os lek, ihnibira RNK polimerazu kod prokariota, efikasan kod mikobakterija, G+ i vedine G- bakterija, rezistencija se javlja brzo, induktor je metaboličkih enzima u jetri

o etambutol: inhibira rast mikobakterija nepoznatim mehanizmom, per os, brza rezistencija, prodire u CST o pirazimanid: tuberkulostatik, nepoznat mehanizam dejstva, prodire u CST, per os, brza rezistencija

lekovi drugog izbora o kapreomicin: intramuskularno, ošteduje bubreg i CN VIII o cikloserin: AB širokog spektra dejstva, inhibira sintezu peptidoglikana, per os, prodire u CST o streptomicin: aminoglikozid, inhibira sintezu proteina, i.m. lek, retko se danas primenjuje, ototoksičan

Antivirusni lekovi

pošto virusi koriste gro zajedničkih metaboličkih puteva sa delijama domadina, teško je napraviti dovoljno selektivan lek

Anti-HIV lekovi

inhibitori reverzne transkriptaze o nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

zidovudin (AZT) didanozin (ddI) zalcitabin (ddC) lamivudin (3TC) stavudin (d4T) abakavir (ABC)

o nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze nevirapin (NVP) efavirenz (EFZ)

inhibitori proteaza o sakvinavir o nelfinavir o indinavir o ritonavir o amprenavir

Koristi se najmanje 3 leka u terapiji HIVa o npr 2 inhibitora reverzne transkriptaze + 1 inhibitor proteaze

39

Drugi antivirusni lekovi

inhibitori DNK polimeraze o aciklovir o ganciklovir o tribavirin o foskarnet

inhibitori vezivanja ili penetracije u deliju o amantadin o rimantadin o zanamivir

imunomodulatori o imunoglobulini o interferoni