腎移植のレシピエントとドナーのための慢性腎疾患（CKD）戦略

相川　厚 "

東邦大学医学部腎臓学講座

第9回 IKEA-J国際シンポジウム，2014年3月1日，東京

第9回 IKEA-J国際シンポジウム

腎移植レシピエントのCKDステージ（K/DOQI = KDIGOガイドライン）

2

CKDステージ GFR1T ≧902T 60 ～ 893T 30 ～ 594T 15 ～ 29

5T または D <15

腎移植レシピエントのCKDステージ

3

レシピエント： n = 115 成人（20歳以上）

　　　　　　　　ABO血液型適合 　　　　　　　　東邦大学大森病院で実施した 生体血縁ドナーからの腎移植 （1997～2004年） "eGFR（男性） = 194 x Cr -1.094 x 年齢 -0.287 eGFR（女性） = 0.739 x 194 x Cr -1.094 x 年齢 -0.287

腎移植レシピエントのCKDステージの割合（n = 115）

4

0%

25%

50%

75%

100%

1-yr 2-yr 3-yr 4-yr 5-yr 6-yr 7-yr

12%6%5%4%3%3%2%

4%3%

1%

14%10%9%5%7%6%5%

47%51%56%58%52%58%58%

20%25%23%28%36%29%30%

4%6%8%4%3%4%4%

Stage 1T Stage 2TStage 3T Stage 4TStage 5T Stage 5TD

1年後 2年後 3年後 4年後 5年後 6年後 7年後

ステージ1T ステージ2T ステージ3T ステージ4T ステージ5T ステージ5TD

5

一般公開 調査

BMJオープン

慢性腎臓病における死亡率と腎代替療法：人口に基づくコホート研究

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CKD／腹膜透析／血液透析／腎移植患者の生存率

Neovius M, Jacobson SH, Eriksson JK, et al. BMJ Open 2014;4:e004251. doi:10.1136/bmjopen-2013-004251

CKD 腹膜透析（PD）

血液透析（HD） 腎移植

生存率 生存率

観察期間（年）リスクを有する人数（死亡）

一般集団CKD

観察期間（年）

観察期間（年） 観察期間（年）

リスクを有する人数（死亡）

一般集団腹膜透析

リスクを有する人数（死亡）

一般集団血液透析

リスクを有する人数（死亡）

一般集団腎移植

生存率 生存率

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Neovius M, Jacobson SH, Eriksson JK, et al. BMJ Open 2014;4:e004251. doi:10.1136/bmjopen-2013-004251

1000人年あたりの死亡数

血液透析自己透析

CKD腎移植

一般集団70歳以上 60～69歳50～59歳 18～49歳

8

対応する一般集団と比較した死亡ハザード比 ［95%信頼区間（CI）、対数スケール］

CKD n=3032

腹膜透析 n=724

血液透析 n=1761

腎移植 n=606

全死因 CVD 非CVD 全死因 CVD 非CVD 全死因 CVD 非CVD 全死因 CVD 非CVD

腎移植レシピエントにおける移植腎廃絶の原因（n = 771、2001年～）

9臓器移植ファクトブック2012、日本移植学会

■ 生着中死亡 ""■慢性拒絶反応 ""■ Primary Nonfunction ""■急性拒絶反応 ""■原疾患の再発 ""■拒絶反応に感染症、多臓器不全などが合併 ""■患者自身による免疫抑制剤の中止 ""■その他

腎移植レシピエントの死亡原因（n = 356、2001年～）

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InfectionCardiovascular DiseaseNeoplasmaStroke and Cerebral HemorrhageDigestive System DiseaseRespiratory DiseaseAccidentHematopoietic diseaseSuicideOthers

臓器移植ファクトブック2012、日本移植学会

■ 感染症 ""■ 心疾患 ""■ 悪性新生物 ""■ 脳血管障害 ""■ 消化器疾患 ""■ 呼吸器疾患 ""■ 事故

腎移植レシピエントにおけるCKDの要因• 免疫学的要因

ドナー特異的HLA抗体

慢性抗体関連型拒絶反応

慢性T細胞関連型拒絶反応

"• 非免疫学的要因

メタボリックシンドローム

高血圧

高血糖

脂質代謝異常

肥満

カルシニューリン（CNI）の腎毒性

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12

HLA抗体による移植腎廃絶予測：前向き試験

腎移植レシピエントにおけるDSA産生は 免疫抑制剤の影響を受ける

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免疫抑制剤 n 抗体産生率（%） p値CsA、 Aza 536 18.10% 対照CsA、MMF 533 9.80% 0.000082Tac、Aza 67 13.40% 0.34Tac、MMF 233 12.90% 0.073

腎移植レシピエントにおける抗体有無別の移植腎廃絶と死亡 （1年間のフォローアップ）

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患者数 移植腎廃絶

廃絶率 （%）

p値 死亡 死亡率 （%）

p値

全体

移植後抗体：陽性 500 33 6.6% 8 1.6%

移植後抗体：陰性 1778 58 3.3% 0.0007 26 1.5% 0.76

全体 2278 91 4.0% 34 1.5%

移植前抗体：陽性

移植後抗体：陽性 167 10 6.0% 5 3.0%

移植後抗体：陰性 190 4 2.1% 0.05 2 1.1% 0.19

全体 357 14 3.9% 7 2.0%

移植前抗体：陰性

移植後抗体：陽性 244 21 8.6% 2 0.8%

移植後抗体：陰性 1421 43 3.0% 0.00003 15 1.1% 0.80

全体 1665 64 3.8% 17 1.0%

腎移植レシピエントにおける進行CKDの病態（慢性移植腎症）

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間質性線維症と 尿細管萎縮 （III ; ct3, ci3）

動脈の内膜肥厚 （IIIb; cv3）

動脈の硝子変性（ah3）

メタボリックシンドロームはCKDの独立した危険因子である。

メタボリックシンドローム（MS）

高血圧

高血糖

脂質代謝異常

肥満 "米国*及び日本**では、MSの蔓延が慢性腎臓病（CKD）および末期腎臓病（ESRD）の急速な増加の一因となっている。

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* Ann Intern Med. 2004;140 (3):167–74. ** Am J Kidney Dis. 2006;48(3):383–91.

腎移植後内科・小児科系合併症の診療ガイドライン

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腎移植後高血圧 • CKDTを有する腎移植患者では、血圧を130/80 mmHg未満に管理すべきである（推奨グレードB）

• 降圧薬の第一選択薬は ACE-Iおよび／またはARBとすべきである（推奨グレードB）

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ガイドライン 収縮期血圧 拡張期血圧EBPG < 130 <80

K/DOQI < 130 <80

CKD

尿蛋白 陰性 <130 <80

尿蛋白 陽性 <125 <75高血圧治療ガイドライン

本） <130 <80

高血圧 患者の生存および移植片の生着

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血圧 10mmHg 上昇 移植腎廃絶に対するRR 1.12 死亡後の移植腎廃絶に対するRR 1.17 死亡に対するRR 1.18

（エビデンスIVa）

腎移植後発症糖尿病（NODAT）

"""• NODATの主な原因は、ステロイドやCNI（タクロリムスおよびシクロスポリン）などの免疫抑制剤である。

"• ステロイドの離脱症状を最小限に抑え、 CNIの血中濃度のモニタリングを行うことが極めて重要である。

"• NODATの管理はチーム医療 （腎移植医、糖尿病専門医、看護師、栄養士）で行うべきである。

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FBS < 130mg/dL食事2時間後のBS < 180mg/dL

HbA1c < 6.5%

NODATと糖尿病（DM ）

21

（エビデンスIVa）

DMを有する腎移植患者の虚血性心疾患のリスクは、非DM腎移植患者の2.78倍（男性）および5.4倍（女性）である。

NODATを有する腎移植レシピエントでは、 非NODATレシピエントよりも生存率が低い。

（エビデンスIVa）

脂質代謝異常• LDL-C＜120 mg/dL

"• LDL-C＜100mg/dL（CVDを有するレシピエント）

"• 脂質代謝異常の治療は、まず生活習慣の改善によって行い、その後に薬剤投与を開始すべきである。

"• 第一選択薬はスタチンである。

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フルバスタチン

0 1 2 3 4 5 6 7期間（年）

0

10

15

20

累積罹患率（

%）

5

主要評価項目 P = 0.036

プラセボALERTALERT

継続投与試験

ALERT継続投与試験: フルバスタチンによりMACEのリスクは有意に低下したフルバスタチンにより主要心イベント（MACE）のリスクは有意に低下し、 ALERTおよびALERT 継続投与試験の両方でフルバスタチンを投与された患者は、継続投与試験開始時にプラセボから切り替えた患者よりもMACEリスクが21%低かった。

Holdaas H et al: Am J Transplant 5:2929-2936, 2005

21%

肥満• 体重およびウエスト周囲径を確認する

"• 肥満は生活習慣から改善すべきである。

"• BMI＜25 kg/m2

"• 体重増加が体重の5％未満

24

25

腎移植における肥満の影響：死体腎のペアに関する分析

非肥満および肥満の移植レシピエントにおける移植腎の生着率

26

• 56名の患者が 28対の死亡ドナー腎移植を受けた。

"• 一対のうち片腎を肥満患者に移植

• もう片腎を非肥満患者に移植

期間（月）

非肥満

累積生着率

肥満

期間

1年生着率3年生着率5年生着率7年生着率

BMI >30 生着率

BMI <30 生着率 ブレスロー検定ログランク検定

フィッシャーの直接確率検定（片側）

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生体腎提供後の糸球体濾過量は非常に低いが安定している：腎ドナーに「慢性腎臓病」の概念は適用できるか？

原著論文

腎提供1年後のeGFR

28

eGFR（mL/分/1.73 m2）

被験者数

29

腎提供後のeGFRの経時的変化

腎提供後の期間（年）

eGFR（

mL/分

/1.7

3 m

2 ）

術前のeGFR（mL/分/1.73 m2）

ESRDを発症した生体腎ドナーの臨床経過

30

ATN

ATN

腎提供後の期間（年）

eGFR（

mL/分

/1.7

3　m

2 ）

患者1 患者2

患者3 患者4

患者5 患者6

患者7 患者8

交通事故

蛋白尿

蛋白尿

P-ANCA陽性FSGS†

CHF肺炎

ATNを伴う腎盂腎炎†

CHF§

肺炎

CHF

ドナーおよび一般集団の生存率

31

ドナー

一般集団

移植後

生存率

%

ドナー数

N Eng J Med 360;5: 459~469, 2009

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Brigham Womens 臓器移植初成功例のドナー死亡 投稿者：Elizabeth Cooney 2010年12月29日 午後12:33

1954年に自身の双子の兄弟に腎臓を提供したRonald Lee Herrick氏が 79歳で死亡した。