LOKALNI ANTIINFEKTIVI I DEZINFICIJENSI

Dezinficijensi, antispetici, bakteriostatci, bactercidi, fugicidi, antimikotici, germicidi, antiparazici

•antiparazitici: antiprotozoici (amebe, giardie, leišmanije, •antiparazitici: antiprotozoici (amebe, giardie, leišmanije, tripanozome, plasmodium sp., trihomonas)

•anthemintici-višećelijski paraziti: hemintne infekcije (nematode, cestode, trematode), ektoparazitarne infekcije (pedikuloze), insketicidi

•(insekti vektori paazitarnih infekcija)

•Opšti pojmovi, definicije

Osobine idealnog antiseptika:

• Ima širok antimikrobni spektar,• Deluje brzo, efikasno, dugotrajno• Dejstvo u prisustvu telesnih tečnosti, • Ne dovodi do iritacije tkiva na mestu

aplikacje, • Nema alergenih osobina, • Ne poseduje sistemsku toksičnost, • Ne poseduje sistemsku toksičnost, • Pogodna hemijska stabilnost i rastvorljivost• Pogodan za aplikaciju,• Da se ne resorbije na mestu aplikacije,• Da ne boji kožu i tekstil,• Da je jeftin i pristupačan.

PODELA PREMA STRUKTURI I FUKCIONALNIM GRUPAMA

1. Alkoholi, aldehidi, epoksidi, fenoli, oksidacionasredstva,

2. Organska jedinjenja, halogena, srebra, žive, arsena i 2. Organska jedinjenja, halogena, srebra, žive, arsena i drugih teških metala,

3. Površinski aktivne sustance (anjonski, katjonski, amfolitni i nejonski tenzidi),

4. Boje,5. Amidini i bigvanidini,6. Derivati 5-nitrofurana i druga hetrociklična jedinjenja.

ALKOHOLI, EPOKSIDI I ALDEHIDI

Etanol (alkohol, spiritus vini rectificatus) Azeotropna smeša 96 % ključa na 78,2 oC . 70 % Etilenoksid (C2H4O), germicidMehanizam alkilovanja (dejstvo)

+ R-XH R-X-CH2-CH2OH (X = O, S) O

+ R-XH R-X-CH2-CH2OH (X = O, S)

β-pripiolakton (2-oksetanon)β-Propiolakton ili 2-oksetanon je β-lakton.

Izopropanol (2-propanol)

O

O

Formaldehid (formalin; formol) . Metanol stabilizator, germicid, kancerogeni potencijal.Ciklični trimer metaformaldehida je s-trioksan stabilan u čvrstom stanju.

Formaldehid i analozi aldehida

O

O

O

N N

N

N

OHC CHOOC

HH

Formaldehid Glutaraldehids-Trioksan

Metenamin

methenamin: 1,3,5,7-tetraazatriciklo[3.3.1.1 3,7 ]dekan

FENOL, DERIVATI I ANALOZI

Fenol (karbolna kiselina; acidum carbolicum) (pKa=9,9), Fenol je prvi, uvedeni antiseptik Lister 1867. g.

OH

�SAR�Alkilovanjem i halogenovanjem fenola višestruko se

povećava antiseptična aktivnost. �Račvanjem alkil-supstituenata se smanjuje fenolski

koeficijenat.�Uvođenjem dodatne fenolne grupe dovodi do smanjena

antiseptične aktivosti (rezorcinol ima fen. koef. 0.4).

Fenolski koeficijent

Standardni mikroorganizmi: Salmonella typhi,ATCC No. 6539, Staphylococcus aureus ili Pseudomonas aeruginosa.

Jedinjenje Fenolski

koeficijent

Fk =Razblaženje ispitivane supstance

Razblaženje fenola

koeficijent

[Fk]

Fenol

m-Krezol

p-Hlor-m-krezol

Timol

Hlorksilenol

Hlortimol

Pentahlorfenol

1

2,5

12,5

30

70

75

100

Krezol je smeša položajnih izomera (o, m i p) .

OH

CH3

OH

OH

H3C CH3

OH

Cl

Cl

DERIVATI FENOLA

CH3 H3C CH3

OH

3

Cl

3

Cl

Cl

Hlorksilenolm-Krezol TimolTrihlorfenol

o-fenilfenol

ANALOZI FENOLA

OH

Cl

OH

Cl

Cl

Cl

OH

Cl

Cl

Cl

Hlorofen HeksahlorfenAlilmetakrezol

O

Cl OH

Cl Cl

HO3S

OH CH3

SO3H

OH

SO3H

OH

CH3

CH3

n

Polikrezulen

Triklosan

REZORCINOL I ANALOZI

OH

OH

OH

HO CH3

ClRezorcinol

4-heksilrezorcinol

NH

OH

Cl

Cl

ClO

Cl

Tetrahlorsalicilanilid

Heksilrezorcinol (4-heksilrezorcinol) Fk oko 98. 3,3’,4',5-Tetrahlorsalicilanilid je 3,5-dihlor-N-(3,4-dihlorfenil)-2-hidroksibenzamid.

PARABENI I OSTALI KONZERVANSI

COORHO

Generički naziv R

1. Benzil alkohol, benzoeva kiselina, natrijum-benzoat, natrijum

propionat i fenetanol.

2. Estri p-hidroksibenzoeve kiseline

1. Metilparaben -CH3

2. Etilparaben -CH2CH3

3. Propilparaben -CH2CH2CH3

4. Butilparaben - (CH2)3CH3

Aktivnost konzervansa prema gljivicama raste, povećanjem lipofilnosti.Povećanje rastvorljivosti: Mg i Ca soli.

HN

NHN

HN

HN

HN

NH

NO

O

HO OH

O

O

O O

Imidourea

Imidurea (N,N”-metilenbis[N’-[3-(hidroksimetil)-2,5-diokso-4-imidazolidinil]urea])

Hidrolitičkom degradacijom oslobađa određenu koncenentraciji formaledhida.

H3C C

CH3

CCl3

OH

Hlorbutanol

Antikidansi i stabilizatori: terc. butil derivati 4-hidrokisitoluena i 4-hidroksianizola.

OH

C(CH 3)3(H3C)3C

OH

C(CH 3)3

CH3 OCH3

Butilovani hudroksitoluen Butilovani hidroksianizol

Butilovani hidroksitoluen je 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol (BHT) antioksidans i slaba antimikrobna aktivnost. Butilovani hidroksianizol (1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol,

ORGANSKA OKSIDACIONA SREDSTVA

Neorganska oksidaciona stredstva (hidrogenperoksid, ozon, metalni peroksidi, natrijum-perborat i drugi) Karbamidperoksid (H2NCONH2 x H2O2)

C

O

O

O

O

C

Benzoilperoksid

Benzoilperoksid, hidratizovani (Benoksil; Oksi-5, Oksi-10) sadrži oko 30% vode, koristi se u razblaženjima od 5 i 10 % kao keratolitik.

ORGANSKA HALOGENA JEDINJENJAMehanizam germicidne aktivnosti organski vezanog hlora i joda zasniva se na halogenovanju metabolita (aminokiselina i proteina) i njihovim oksidacionim osobinama (okidišu sulfhidrilne grupe).

R C

OHN CH2 R' HClO R C

O

N CH2 R'

Cl

H2O

O OI

HO CH2 C

O

NH R' HO CH2 C

O

NH R'I2

CH2 SHC

N

C

H

O

H

C O

CHN

R

H

CH2S C

N

C

H

O

H

CO

CHN

R

H

CH2 SC

N

C

H

O

H

C O

CHN

R

H

I2

ORGANSKA JEDINJENJA HLORA

1. Hlor i jedinjenja hlora dezinfekcija vode.2. Hipohlorasta kiselina (HClO) je jedan od najaktivnijih

germicida.3. Soli hipohloraste kiseline, NaOCl, Ca(OCl)24. Organska jedinjenja, N-hlor supstituisana organska

jedinjenja hlora

O - HOHO

R C

O

NH 2 + HClOHOH

R C

O

NH

Cl

R C

O

NH

R1

- HOH+ HClO R C

O

NR1

Cl

Sinteza i hidroliza organskih jedinjenja hlora

R C

O

N

H

Cl

H+, H2O

-HClR C

O

NH2 O

SO2 NCl

H 3CNa

Hloramin T

Hloramin T (tozilhloramid-natrijum) je derivat p-toluensulfonske kiseline.

SO2 NCl

H 3CCl

HOOC SO2 NCl

ClCl

Dihloramin T

Cl

Halazon

H 2N C

NCl

N N C NH 2

NCl

Hlorazodin

Hlorazodin (N,N-dihlordikarbonamidin) teško rastvorljiv, fotosenzitivan, termolabilan.

CH3(CH2)12CH2 SO3Na HClO*

Oksihlorosen

Povidon jod

Veliki broj nejonskih i katjonskih tenzida gradi molekulske komplekse sa jodom. Molekulski kompleksi su dovoljno stabilni (jod ne sublimiše), pogodni su za aplikaciju i

N

CH

O N

CH

CH2

O N

CH

O N

CH

CH2

OH+ I2

I3-

+

Polivinilpirolidon

stabilni (jod ne sublimiše), pogodni su za aplikaciju i vremenski dugotrajnije deluju.

Povidon jod (Betadin; Izodin) je molekulski kompleks sa sa polimerom polivinilpirolidinonom-5, odgovarajuće dužine niza. Iz rastvora ili prilkom aplikacije postepeno oslobađa jod. Ne iritira tkivo, nije toksičan i nije isparljiv. Deluje i kao antivirotik (HIV virus). Koristi se kao dermo-antiseptik u različitim farmaceutskim oblicima.Jodofori mestu aplikacje oslobađaju jod.

Jodoform jedinjenje joda

ORGANSKA JEDINJENJA ŽIVEFenilživa(II)borat

Fenilživa(II)nitrat

Tiomerosal

Hg OBO2H 2

Hg ONO2

COO Na Tiomerosal

Natrijum-timerfonat

COO

SHg CH3

Na

SO3

SHgH3C

Na

Tiomerosal (natrijum-etilživa(II)tiosalicilat). Dobija se iz etilživa(II)hlorida i tiosalicilne kiseline (tiomersalat).

Merbromin (dinatrijumova so [2,7-dibrom-9-(o-karboksifenil)-6-hidroksi-3-okso-

3H-ksanten-4-il]hidroksiživa(II), dibromhidroksimerkurifluorescein).

HgOH Hg

OH

CH3

NO2

Hg

O

Nitromersol

Nitromersol [2-Metil-5-nitrofenolato(2-)- C6,O1]živa(II))

O

Hg

Na O

Br

O

Br

COO Na

O

Hg

HO

I

O

I

SO3 Na

Merbromin Meralein-natrijum

Meralein-natrijum (o-[6-hidroksi-5-[hidroksiživa(II)]-2,7-dijod-3-okso-3H-ksanten-9-il]benzensulfonska kiselina).

TENZIDI

� Sapuni (anjonski tenzidi)� Katjonski tenzidi� Amfoliti� Nejonski

KATJONSKI TENZIDI – OPŠTE FORMULEKATJONSKI TENZIDI – OPŠTE FORMULE

X-+

R3

R2 P R4

R1

R2 N

R1

R4

R3

+X-

Cetrimidi (svi radikali označeni sa R su alifatični, pri čemu je jedan znatno duži (npr cetilni radikal sa C16 atoma u nizu).Zefiroli (jedan radikal sadrži aromatični sistem koji nije neposredno vezan za kvaternerni azot). Drugi radikal sadrži od C8 do C18 atoma u nizu.

KVATERNERNA AMONIJUM JEDINJENJA

NR

H3C

ClC2H5 N

CH3

Cl

R = C8H17 to C18H37

Benzalkonijum-hlorid

Benzalkonium-hlorid predstavlja smešu alkilbenzildimetil kvaternernih soli hlorida. Tri najznačajnija homologa sadrže C-12, C-14 i C-16 .

(CH2)n N

2 5

C2H5

C2H5

CH3 Cl

Lauriltrietileamonijum-hlorid

C12-niz

Femeroli sadrže i kiseonične mostove (etarske veze) u radikalu.

OO

N

(H C) C

Cl

CH3

CH3

(H3C)3C

CH3H3C

Benzetonijum-hlorid

Benzetonium-hlorid je N,N-dimetil-N-[2-[2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksi]etoksi]etil]benzenmetanamonium-hlorid

Cepakoli sardže kvaternerni azot u sastavu heterociklusa (piridin).

(CH2)14CH3NCl

Cetilpiridinijum-hlorid je 1-heksadecilpiridinijum-hlorid

Biskvaternerna amonijum jedinjenja

Dekvalinijum-hlorid

N ( C H 2 ) 1 0

C H 3

H 2 N N

H 3 C

N H 2 2 C l

Bisdekvalinjum-hlorid

Dekvalinium-hlorid (1,1'-(1,10-dekandiil)bis-[4-amino-2-metilhinolinium-hlorid])

Bisdekvalinijum-hlorid (N1,N1'–dekametilen-N4,N4'-dekametilenbis[4-aminohinolinium-hlorid]).

AMFOLITNI TENZIDIDodicin je amfolitni tenzid.Derivat je glicina.N-{2-[2-(dodecilamino)etilamino]etil}glicin

H25C12-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-CH2-COOH Dodicin

NEJONSKI TENZIDI (OCH2CH2)nOH

n = 9H3C

n = 9

(H3C)3C

O(CH2CH2O)nH

H3C CH3n = 5 to 15

Nonoksinol-9

Oktoksinol

Nonoksinol (α-(4-nonilfenil)-ω-hidroksipoli(oksi-1,2-etandiil), makrogol nonilfenil etar). Oktoksinol (α-[4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)fenil]-ω-hidroksiokta(oksi-1,2-etandiil),oktoksinol-9).

DIAMIDINI I BIGVANIDINI

Diamidini i bigvanidini su izrazito bazna jedinjenja sa liposolubilnim osobinama, deluju antiseptično i antimikotično. Inhibiraju biosintezu nukleinskih kiselina.Opšta formula diamidina je:

+NH

+

O C

NH 2n(H 2C)

NH

NH 2

CO

O O

H2N

NH

NH2

NH

Pentamidin

HN NH

H2N

HN NH

NH2

Stilbamidin

Soli hidrohloridi i izoetionati (ββββ-hidroksietilsulfonati).

Deluju kao antiseptici, antimikotici, antiprotozoici i antiparazitici (amebicidi).

HN

HN

NH NH

HN

(CH2)6

HN

HN

HN

NH NHClCl

HlorheksidinHlorheksidin: 1,1'-heksametilenbis[5-(p-hlorofenil)bigvanidin)Pikloksidin: N,N''-bis[[(4-hlorfenil)amino]iminometil]-1,4-piperazindikar-boksimidamid

NH NHCl

Cl

HN

NH

HN

NH

N

N NH

NH

NH

NH

DERIVATI HIDRAZINKARBOTIOAMIDA I HIDRIRANIH DIAZINA

NHNN

HN

HN

H2N

S

NH2

Ambazon

N NH3C CH3

H3C CH3

H3C NH2

Heksetidin

Ambazon (2-[4-[(aminoiminometil)hidrazono]-2,5-cikloheksadien-1-iliden] hidrazinkarbotioamid)

Heksetidin (1,3-bis(2-etilheksil)heksahidro-5-metil-5-pirimidinamin)

BAZNE BOJE

1. Trifenilmetanske boje2. Akridinske boje3. Fenotaizinske boje

TRIFENILMETANSKE BOJE

C

OH

NH 2

NH 2

H 2N HCl

NaOH

C

NH 2

H 2N NH 2

+Cl-

p-Rozanilin

N

H3C

CH3

N

H3C

H3C

Cl

N

H3C

CH3

Gencijanaviolet

Gencijanaviolet ( heksametil-p-rozanilin-hlorid; metilrozanilin-hlorid; C.I. Bazni violet 3, kristalviolet)

Bazni fuksin – metil derivat gencijaneviolet

N NH3C CH3

Cl

N N

CH3 CH3

Malahit zeleno

N-[4-[[4-(dimetilamino)fenil]fenilmetilen]-2,5-cikloheksadien-1-iliden]-N-metilmetanamonium- hlorid

Akridinske i fenotiazinske boje

N

NH 2

NH 2

OC2H 5

2

9

6

Etakridin

Etakridin (2-etoksi-6,9-akridindiamin). Etakridin-laktat se koristi kao 0,05 i 0,1% rastvor kao dermoantiseptik.koristi kao 0,05 i 0,1% rastvor kao dermoantiseptik.

N

S N

CH 3

CH 3N

H 3C

H 3C

+ Cl-

Metilenskoplavo

Metilenskoplavo (3,7-bis(dimetilamino)-5-fenotiazinijum-hlorid; metiltionijim hlorid)

DERIVATI 5-NITROFURANADerivati 5-nitrofurana su sa različitim supstituentima u položaju C(2).

OO2N CH N R

Generički naziv

Nifuroksim

R

- OHNifuroksimNitrofurazon

Nifuroksazid

Furazolidon

- OH

- NHCONH2

N

H

C

O

OH

N

OO

O

ŠEMA SINTEZE I OKSIDO-REDUKCIONE OSOBINE ANALOGA 5-NITROFURANA

OO2N C

H

OH2N R

OO2N CH

N R

OO

2N R

OO

2N R

e-

O2

.-.

OO

2N C

HN N

O

O

HOH

OO

2N CHO + NO

O

NH2

NH2

NH

CH

2

CH

2

OH

Biotransformacija furazolidona se odvija u prisustvu MAO enzima.

H H2

H2

•Lokalni antiinfektivi(gastrointestinalni trakt)•Uroantisetici

UROANTISEPTICI

N

N

N

N

Metenamin

Heksametilentetramin, urotropin, tetraazaadamantanHeksametilentetramin, urotropin, tetraazaadamantan

1,3,5,7-tetraazatriciklo[3.3.1.13,7 ]dekan.

Soli: mandelat, hipurat

Inhibitori ureaze: hidroksamske kiseline RCONHOH

Acetohidroksamska kiselina CH3CONHOH

OO2NN NH

O

O

N

NO

Nitrofurantoin je {1[(5-nitrofurfuliden)amino]hidantoin}

OH

N

NO2

OH

N

OH

Oksin: 8-hidroksihinolin; 5-NOK

Fosfomicin

O

H3C P

O

OHOH

O

Fosfomicin:(2R-cis)-(3-metiloksiranil)fosfonska kis u obliku fosfomicin-trometamola [so sa 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3 -propandiol (1:1)] Kofosfolaktamini (fiksne kombinacije sa beta-laktam antibioticima).

HINOLONIX1

X N

R1

CH 2CH 3

COOH

O

R

Generički naziv

Nalidiksinska kiselina

X

-N- R

-CH

X1

-CH-

R1

-H

Piromidna kiselina

Pipemidna kiselina

Enoksacin

Norfloksacin

-N-

-N-

-N-

-CH-

-CH3

-N-pirolidinil

-N-piperidinil

-N-piperidinil

-N-piperidinil

-N-

-N-

-CH-

-CH-

-H

-H

-F

-F

Hinoloni prve generacije - uroantiseptici

NO

O

CH3

O

COOH

Oksolinska kiselina

NNO

O

O

COOH

CH3

Cinoksacin

Oksolinska kiselina (5-etil-5,8-dihidro-8-okso-1,3-Oksolinska kiselina (5-etil-5,8-dihidro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5- g]hinolin-7-karboksilna kiselina)

Osobine: amfoternost, helatizirajuća sposobnost i fotosenzitivnost

NN

CO

OO

R

F

NH

H

+

-

CO

OO

F

H -

CO

OO

F

NN

RNH

H

+

NN

RNH

NN

CO

OO

R

F

NH

H

Jonizacija hinolona u zavisnosti od pH sredine

N

N N

O

C

O

O

MeO O

F

R

H

N

NO

CO

N

O

F

R

H

Helatni kompleksi: mehanizam dejstva i interakcije

VEZA IZMEĐU STRUKTURE I DEJSTVA1. Azot N1 alkilovan

2. Položaj C2 nesupstituisan

3. Prisustvo 1,4-dihidro-4-okso-3-karboksilne strukture

4. Amfoterne osobine

5. Fluor u položaju C6 - priširenje antimikrobne aktivnosti

6. Bazne grupe u položaju C7 - farmakokinetičke osobine.

NOVIJI 6-FLUOROHINOLONI

HN

N N

F

O

COOH

Ciprofloksacin

NN

COOH

HN

H3C

OCH3

F

Grepafloksacin

NN

F

NH2 O

COOH

FHN

CH3

H3C

Sparfloksacin

Ciprofloksacin

Ciprofloksacin (1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-(1-piperazinil)-3-hinolin karboksilna kiselina)

N

F

N

F

O

COOH

CH3HN

H3C

Lomefloksacin

N

N

H3C

N

F

F

O

COOH

F

Fleroksacin

N

N

F

N

OH3C

O

CH3

COOH

Ofloksacin, Levofloksacin

(±)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoksazin-6-karboksilna kiselina

N

F

F

O

COOHF

N

NH

H3C

Temafloksacin

N NN

F

O

COOH

F

FH2N

FTemafloksacinO

Tozufloksacin

N N

O

COOHF

F

F

N

H

H

H2N

Trovafloksacin

(1α,5α,6α)-7-(6-Amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilina kiselina

ANTIMIKOTICINajčešći izazivači mikoza:

� Candida spp.,

� Aspergillus spp.

� Cryptococcus spp.

Lokalizacija mikoza: lokalna i sistemska

Lokalni antimikotici – kiseline i derivati:

Sorbinska kiselina i njene soli CH3CH=CHCH=CHCOOH,

Undecilenska kiselina (so Zn2+) CH2=CH(CH2)8COOH,

Cinkove soli propionske, kaprilne (C8) kiseline,

Triacetin (gliceriltriacetat).

Mikoze: infektivne bolesti izazvane gljivicama

kvasne gljiviceu grozdovima okruglih ili ovalnih ćelija. Razmnožavaju sepupljenjem. (Candida albicans, Cryptococcus neoformans).gljivice plesnirastu u vidu micelijuma (Aspergillus, dermatofiti i vrste iz tri roda reda Mucorales i to; Rhizopus spp., Mucor spp. i Absidia spp).dimorfne gljivicedimorfne gljivicerastu u jednom obliku u zemljištu (npr. konidije, spore), a u organizmu domaćina prelaze u specijalizovane oblike npr. sferule i endospore (B.dermatitidis, P.brasiliensis, C.immitis i H.capsulatum).Rodovi Actinomyces i Nocardia su prelazni oblici između gljivica i bakterija

DERIVATI ALILAMINA i drugi tercijarni amini

N

CH3

Naftifin

CH C(CH )

Naftifin ((E)-N-metil-N-(3-fenil-2-propenil)-1-naftalenmetanamin)

Mehanizam dejstva: Inhibiraju skvalen oksidazu

N

CH3 C(CH3)3

Terbinafin

Terbinafin (N-[(2E)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil]-N-metil-1-naftalenmetanamin)

N

CH3

C(CH3)3

Butenafin

Butenafin (N-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]-N-metil-1-naftalen metanamin)

CH3

N

OCH3

CH3H3CCH3

H3CAmorolfin

metanamin)

Amorolfin (cis-4-[3-[4-(1,1-dimetilpropil)fenil]-2-metilpropil]-2,6-dimetilmorfolin)

PRIRODNI ANTIMIKOTICI – ANTIBIOTICI1. Polienski makrolidi � polienski antibiotici sa 26 atoma u makrocikličnom laktonu:

natamicin� polienski antibiotici sa 38 atoma u makrocikličnom laktonu:

nistatin, amfotericin B,

Osnovne strukturne karakteristike:

• Makrociklični lakton

• Polineska struktura• Polineska struktura

• Glizozidno vezan specifični aminošećer

• Amfoternost

• Slaba rastvorljivost, fotosenzitivnost

CH3

O

O

OH OH OH OH O

H3C

HO

H3C

OHOH

OH

COOH

ONistatin A

O CH3OH

NH2OH

Nistatin A1

•Polienski makrolid (lakton) od 38 atoma

•Specifični šećer mikozamin

•Slaba rastvorljivost, koloidni rastvor, amfoterne

osobine, forosenzitivan

•Dejstvo - Širok antimekotični spektar: Candida sp., Coccioides sp., Cryptococcus sp, Aspergilus sp

CH3

O

O

OH OH OH O

H3C

HO

H3C

OHOH

COOHH

OH

OH

O CH3OH

NH

O

NH2OHAmfotericin B

Izolovan iz Steptomyces nodosus•konujigovana heptaenska struktura•Nestabilan (termolabilan), fotosenzitivan,-Slaba rastvorljivost u polarnim rastvaraćima (suspenzije) -Potencijalne soli takođe slabi rastvorljive: 0,1 mg/ml-Parenteralni amfotericin B sa solubilizatorom natrijum-deoksiholatom -Lipozomni amfotericin B, (pulmonarna aspergiloza): manje neželjenih dejstava (nefrotoksičnost, hemolitično dejtvo)

O

OH

COOH

HOH

OHO

O O O

OHO NH2

H3C

H

H

O O

H3C

O OH

Natamicin

Natamicin sadrži makrociklus od 26 atomaTertaenski hromofor, poluacetal, nestbilan, slaba rastvorljivostLikalno: 5% suspenzija u oftalmologiji flivične infekcije oka

O

O

OCH3

H3CO

O OCH3

O

H3C

H3CO

Cl

Grizeofulvin

Grizeofulvin: (1’S-trans)-7-hloro-2’,4,6-trimetoksi-6’-metil spiro[benzofuran-2(3H),1’-[2]cikloheksen]-3,4’-dion

AZOLI DERIVATI 1H-IMIDAZOLA

NN

ClN

N

KlotrimazolBifonazol

Klotrimazol (1-[(2-hlorfenil)difenilmetil]-1H-imidazol odnosno 1-(o-hloro-αααα,αααα-difenil-benzil)imidazol)

Bifonazol (1-([1,1'-bifenil]-4-ilfenilmetil)-1H-imidazol)

AZOLI – MEHANIZAM DEJSTVA

O

Skvalen Skvalen epoksid

a bAcCoA

Enzimi: a Skvalen epoksidaza

b Skvalen epoksid ciklaza

c Lanosterol 14α-demetilaza

HO HOHO

Lanosterol 14-demetillanosterol Ergosterol

c

Veza struktura - mehanizam dejstva:•Slabo bazne osobine imidazola i 1,2,4-triazola (pKa 6.5-6.8), obavezna supstitucija u N(1)

•Pristvo amidinskog azota N(3)-imidazola ili N(4)-1,2,4-triazola ostvarije vezu sa Fe+3 hema; inhibicija aktivacijemolekulskog kiseonika enzima familije citohroma P450 (14α-demetilaze) koji učestvuju u oksidaciji steroidnogsupstrata u biosintezi ergosterola.supstrata u biosintezi ergosterola.•Antifungalna aktivnost je potencirana prisustvom lipofilnih grupa: 2,4-dihlorfenil, 2,4-difluorofenil i druge apolarne grupe.•Visoka lipofilnost i neke soli (nitrati) slabo ratvorljive u vodi.

N

N

Cl

ClO

Cl

Ekonazol

N

NCl

Cl

Ekonazol (1-[2-[(4-hlorfenil)metoksi]-2-(2,4-dihlorfenil)etil]-1H-imidazol)

O Cl

Cl

ClMikonazol

Izokonazol

Mikonazol (1-[2-(2,4-dihlorfenil)-2-[(2,4-dihlorfenil)metoksi]etil]-1H-imidazol)

Tiokonazol Sulkonazol

Tiokonazol (1-[2-[(2-hlor-3-tienil)metoksi]-

Butokonazol

Tiokonazol (1-[2-[(2-hlor-3-tienil)metoksi]--2-(2,4-dihlorfenil)etil]-1H-imidazol)

Sulkonazol (1-[2-[[(4-hlorfenil)metil]tio]--2-(2,4-dihlorfenil)etil]-1H- imidazol)

Butokonazol ((±)-1-[4-(4-hlorfenil)-2-[(2,6-dihlorfenil) tio]butil]-1H-imidazol)

NN

H3C

OO

OO

Cl

N

N

ClH

Ketokonazol

Ketokonazol (cis-1-acetil-4-[4-[[2-(2,4-dihlorfenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il] metoksi]fenil]piperazin)

Biraspoloživost ketokonazola zavisi od pH sredine-antacidi, antiholenergici i antagonisti H2 receptora smanjuju bioraspoloživost. Eliminacija: Enterohepatična cirkulacja, hepatotoksičnostBiotransformacija: N-acetilovanje, U većim koncentracija-antinadogena i antiglukortikoidna aktivnost

DERIVATI 1H-1,2,4-TRIAZOLA

O

O

ONN

H C

H3C

NN

N

H ClClH3C

Terkonazol

Terkonazol (cis-1-[4-[[2-(2,4-dihlorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazin)

NNNN

N

OCH3

H3C O

OO

Cl

N

NN

ClH

Itrakonazol

Itrakonazol (4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dihlorofenil)-2-(1H- 1,2,4-triazol-1-ilmetil)--1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on)

NN

N

F

FOH

N

N N

Flukonazol

propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on)

Flukonazol (α-(2,4-difluorofenil)-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-1,2,4-triazol-1-etanol)

ClF

FCl

FlukonazolHlorni derivat flukonazolaLogP = 0,99

LogP = 1,79Zbog nizeg Lg P flukonazol ima veću hidrofilnost. Fluorsmanjuje molekulsku zapreminu. Daje se u infuzionim rastvorima i dobro prolazi kvno-moždanu barijeru. Lek izora u lečenju mengitisa izazvanog patogenim gljivicama (širok antimikotični efekat).

RAZNE STRUKTURE

N

HN

F

NH2

O

Flucitozin

Flucitozin (4-amino-5-fluoro-2(H)-pirimidinon)

Ciklopiroks olamin(2-aminoetanol)

Ciklopiroks (cikloheksil-1-Flucitozin Ciklopiroks (cikloheksil-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridon)

OH

Br Br

Br

CH3

2,4,6-Tribrom-m-krezol

Cl

O

Cl

Cl

CC

I

Haloprogin (3-jodo-2-propinil-2,4,5-trihlorofenil etar)

ON

S

CH3

H3CTolnaftat Tolnaftat

m,N- dimetiltiokarbanilne kiseline O-2-naftil estar

Cl

N N

SS

COOH

N

N CH3

Hlormidazol

Hlormidazol (1-[(4-hlorfenil)metil]-2-metil-1H-benzimidazol)

Bensuldazinska kiselina

Bensuldazinska kiselina (5-benzildihidro-6-tiokso-2H-1,3,5-tiadiazin-3(4H)-sirćetna kiselina)