Longitudinalni pristup lečenju cistične fibroze

CISTIČNA FIBROZACISTIČNA FIBROZA Poznata i pod nazivom mukoviscidoza je generalizovana

egzokrinopatija - zahvata multiple organe - posebno respiratorni i gastrointestinalni trakt

Specifično ispoljavanje u različitim životnim periodima - kontinuirani terapijski pristup - modifikacije terapeutskih mera usmerenih samo na simptome bolesti

Primena specifičnog medicinskog i hirurškog načina lečenja danas omogućava duži i kvalitetniji život ovih bolesnika

Nove strategije tretiranja osnovnog defekta na molekularnom nivou i terapija gena, obećavaju izlečenje u skorašnjoj budućnosti

Cilj rada je prikaz sveobuhvatnog pristupa otkrivanju i lečenju ove bolesti

GENETSKA OSNOVA Posledica primarne mutacije gena na dugom kraku

hromozoma 7, koji kodira transmembranski regulatorni (CFTR) protein (Cl- kanal na ćelijskoj membrani)

50% obolelih su homozigoti za: ΔF508 - ΔF508 40% su kombinacija: Δ F508 – druga, retka mutacija 10% su kombinacija: retka mutacija – retka mutacija Oko 1900 poznatih mutacija za CF

Polimorfizam specifičnih ‘non-CFTR’ gena, koji produkuju modifikujuće proteine u inflamatornom odgovoru, procesima ćelijske maturacije, jonskog transporta i ćelijskih signala, odgovorni su za krajnji fenotip CF

2 ili više modifikujućih gena su odgovorni za intestinalnu opstrukciju novorođenčeta

MOLEKULARNI NIVO

• 6 klasa CFTR defekata:

Klasa I - u produkciji, ribozomi Klasa II - maturaciji, ER, GA Klasa III - regulaciji otvaranja jonskog kanala, Klasa IV - prolaznosti kroz jonski kanal, Klasa V - redukovanoj sintezi u jezgru i Klasa VI - nestabilnosti na ćelijskoj površini

ClCl--

Class VI(Accelerated Turnover)

EFEKAT• Redukcija Cl- jona kroz membranu

ćelija sa egzokrinom funkcijom

• Znojne žlezde: smanjena reapsorpcija NaCl-a iz žlezdanih kanalića

• Epitel (respiratorni, intestinalni, bilijarni i pankreasni): smanjena sekrecija Cl-, povećana aktivna resorpcija Na+ i H2O iz lumena

• Dehidracija mukusa i gust sekret – opstrukcije lumena, infekcije, zapaljenja, fibroze i propadanja organa

ClCl-- NaNa++

HH22OO

ClCl-- NaNa++

ClCl--

PRENATALNA DIJAGNOZA

Karakterističan trijas:

• Hiperehogenost crevnog zida u CF 18%

• Dilatacija crevnih vijuga distalno od duodenuma (25%)

• Odsustvo žučne kese, u CF 25%

• Abdominalne kalcifikacije

• Pozitivna porodična anamneza

• Detaljan skrining eho Dppler-om

• Kariotipizacija

• Skrining na CF i

• kongenitalne infekcije

• Prekid trudnoće

CF NOVOROĐENČETA

• Mekonijum ileus • 85-90% udružen sa CF• Komplikacije: atrezija creva, volvulus,

nekroza creva, perforacija, meconium peritonitis, ascites (22 %), kalcifikacije, cistična abdominalna masa, pseudocista (16%)

• Protrahovana žutica i holestaza

• Insuficijencija pankreasa 90% – malapsorpcija masti – deficijencija liposolubilnih vitamina

Neonatalni skrining:

IRT/IRT ↑Znojni test > 60 mEq/l, 2-3 ned.(> 98%)DNK algoritam

Ileostoma, N-acetilcisteinske klizme Ursodeoksiholična kiselina (hepatogram/7 dana)

Dodatak ishrani: pankreasni enzimi (250 IU/kg /obr.) liposolubilni vitamini A, D E i K oralni elektroliti, posebno K+

CF

ODOJČETA

• 14,5 mes, nenapredovanje, kašalj, ‘wheezing’

• Recidivantne pneumonije (Staph.aureus, H.influenzae, RSV)

• GIT – nadimanje trbuha, bolni grčevi, obilne masne stolice; opstipacija, prolaps rektuma, GER

• ↓Na+,↓Cl-, dehidratacija, metabolička alkaloza -pseudo-Bartter-ov sindrom

• Deficijencija vitamina E – hemolitička anemija; vit.K – produženo krvarenje, vit A – benigna intrakranijalna hipertenzija

• Pregledi na 4-8 ned. od strane multidisciplinarnog tima, edukacija i genetsko savetovanje roditelja, testiranje braće i sestara, standardna vakcinacija obolelih, ali i profilaktički protiv RSV (guidelines of the Cystic Fibrosis Foundation)

• Hiperkalorijski unos, dodatak soli u ishrani, rehidratacija, nadoknada pankreasnih enzima i liposolubilnih vitamina

• Procena respiratorne funkcije (FEV) i postojanja infekcije, uzimanje uzoraka na bakteriološki pregled

• Inhalacije hipertonog 3% rastvora NaCl-a, bronhodilatatora, fizikalni tretman za drenažu grudnog koša

• Antibiotici izbora: cefalosporini, flukloksacilin i aminoglikozidi za oralnu odnosno parenteralnu primenu

CF DEČIJEG DOBA

• Antibiotska eradikacija P.aeruginosa, inhalacijom antibiotika (tobramycin, colistin, levofloksacin, aztreonam, amikacin), oralno (ciprofloksacin, erythromycin, azitromycin)

• Inhalatorni ili oralni brohnodilatatori (β-agonisti, antiholinergici) sa mukoliticima (dornase alpha, manitol)

• Ibuprofen, anti-inflamatornog dejstva, intenzivan fizikalni tretman

• Sistemska rehidracija, prokinetici, klizme, N-acetilcistein, hirurško lečenje

• Mesalazine, redukcija pankreasnih enzima

• Endobronhijalna kolonizacija P. aeruginosa, oslobađa proteolitičke enzime, inflamatorni odgovor, egzacerbacija zapaljenja i progresija opstruktivne bolesti pluća

• Hronični sinuzitis i nazalna polipoza

• Distalna intestinalna opstrukcija, rekurentna, parcijalna, kompletna, prethodi joj steatoreja zbog pankreasne insuficijencije

• Invaginacije i prolaps rektuma

• Fibrozirajuća kolonopatija posledica je visokih terapijskih doza pankreasnih enzima, klinička slika ulcerozne inflamacije

CF U ADOLESCENCIJI I ODRASLOM DOBU

• Bronhopulmonarna aspergiloza• Akrodermatitis, artritis, neuropatija Renalni kalkulusi, osteoporoza Kasni pubertet Diabetes mellitus• Fibroza jetre, portna hipertenzija

• Bronhiektazije i hemoptizije Opstruktivna bolest pluća Pneumotoraks Cor pulmonale, batičasti prsti• Rekurentni i hronični pankreatitis

• Amenoreja, azoospermija• Gastrointestinalne neoplazme

• Oralni kortikosteroidi, itraconazole ili amfotericin B u inhalaciji• Inhalaciona terapija, kiseonik, ibuprofen• Suplementna i simptomatska terapija, hormon rasta, insulin• Portosistemski šant. Transplantacija jetre

• Inhalaciona terapija, antibiotici, mukolitici• Neinvazivna ventilacija• Transplantacija pluća • Terapija bola, transplantacija pankreasa • IVF, donorska sperma• Hirurška i hemioterapija

TERAPIJA

CF

NOVI LEKOVI ZA CF - NADA U BUDUĆNOSTTable 2. Novel drugs in the pipeline targeting curative strategies for cystic fibrosis Drug Status Properties Target

mutationDosage

Ataluren Announced phase III study results 2012

Orphan drug status

Forces translational readthrough of class I

mutationsClass IG542X

Pills of 10-20 mg/kg3 times/day

LumacaftorPhase II

Oral drug candidate CFTR corrector Class II/VF508del

/

VX 661Phase II

Oral drug candidate CFTR corrector Class IIF508del

/

Ivacaftor Approved 2012 CFTR potentiator Class III/IV/VG551D

Pills of 150mg2 times/day

Ivacaftor / Lumacaftor Phase IIExpecting results in 2013

CFTR potentiator/corrector

combinationClass II/VF508del

/

Ivacaftor / VX 661 Phase IICFTR

potentiator/corrector combination

Class IIF508del /

HGF / Lumacaftor Phase II CFTR stabiliserClass VIF508del /

Liposomal DNA Phase IIbInhaled drug candidate

Gene transfer for epithelial

CFTR expression All /

Pluripotent stem cells / / All /

ALGORITA

M