8. kemoterapevtiki 2 - učinkovine z delovanjem proti mikobakterijam 4 na stran
DESCRIPTION
jčTRANSCRIPT
-
za zdravljenje
gobavosti
tuberkulostatiki
Uinkovine z delovanjem
proti mikobakterijam
aromatske karboksilne kisline in derivati
aminoalkoholi
sulfoni
derivati fenazina
antibiotiki streptomicin, rifamicini (proti tuberkulozi)
kinoloni
-
Tuberkuloza
Mycobacterium tuberculosis (Koch, 1882) prizadene pljua, lahko tudi druge organe npr CS, limfatino tkivo, sklepe, kosti, genitalni in urinarni trakt
prenaa se s kapljino infekcijo z ljudi z aktivno obliko bolezni inficirana 1/3 svetovnega prebivalstva 9 milijonov novih primerov letno, 2 milijona smrti letno 90% infeciranih ima latentno obliko bolezni, ki se v 10% razvije v aktivno obliko bolezni
smrtnost 51% deele tretjega sveta, mesta z veliko koncentracijo ljudi imunsko oslabeli pacienti (HIV, zdravljenje z imunosupresivi) resistentna oblika tuberkuloze DOTS (directly observed treatment short course: (izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol 2 meseca, nato
izoniazid in rifampicin 4 mesece) http://www.who.int/topics/tuberculosis/en/
-
Cell wall structure in
Mycobacteria
trehaloza
dimikolat (TDM)
-
Aromatske karboksilne kisline
4-Aminosalicilna kislina (p-aminosalicilna kislina, PAS
COOH
OHNH2
antimetabolit 4-aminobenzojske kisline,
prepreuje njeno vgradnjo v dihidropteroinsko kislino
potrebni zelo visoki odmerki (4g peroralno), 10-12 g dnevno
ni uinkovita proti drugim bakterijam uinkovina drugega izbora bakteriostatino delovanje
COOH
OHNH
CH3
O
OHNH
CH3
O NH
O
COOHCOOH
OHOH
Metaboliti:
-
Mehanizem
delovanja
sulfanilamidov
inhibicija
dihidropteroat sintetaza
dihidrofolat reduktaza
dihidropteroat
sintetaza
bakteriostatiki
antimetaboliti
dihidrofolat
reduktaza
-
Aromatske karboksilne kisline
Izoniazid (INH)
N
NH
ONH
2
uinkovina 1. izbora nizke koncentracije: bakteriostatsko delovanje visoke koncentracije: baktericidno delovanje hitri presnavljalci (t1/2 = 1h) poasni presnavljalci (t1/2 = 3h) lahko povzroi pomanjkanje vitamina B6
zavira biosintezo mikolnih kislin (povzroa mutacijo v genu za enoil-ACP reduktazo,
ki reducira D2 nenasiene maobne kisline razvoj resistence
N
NH
ONH
CH3
CH3
iproniazid Inhibitor monoaminske oksidaze (MAO)
antidepresivi
pKa = 12
pKa = 3.2
pKa = 10.5
-
Cell wall structure in
Mycobacteria
trehaloza
dimikolat (TDM)
-
Mycolic acids
-
Ag85-catalyzed synthesis of
trehalose dimycolate (TDM)
trehalose
mycolic acid
-
Izoniazid
glej piridoksal !!!
Antimetabolit nikotinske kisline (moti biosintezo NAD
hidrazoni
-
Izoniazid glavni metaboliti
N-acetilhidrazin
-
Aromatske karboksilne kisline
pirazinamid uinkovina 1. izbora zavira biosintezo mikolnih kislin lahko povzroi okvaro jeter razvoj resistence
N
NNH
2
O
etionamid uinkovina 2. izbora razvoj resistence
NCH
3
NH2
S
ojaa delovanje
protionamid R = Pr
-
Aminoalkoholi
etambutol uinkovina 1. izbora S,S-diastereoizomer: tuberkulostatik R,R-diastereomer: povzroa okvare vida (nesposobnost loevanja rdee in zelene barve) zavira arabinoziltransferazo, ki sodeluje v biosintezi celine stene mikobakterij bakteriostatino delovanje poasen razvoj resistence
cikloserin uinkovina 2. izbora D-4-amino-3-izoksazolidinon strukturni analog D-alanina (zavira vgradnjo D-Ala-D-Ala
antibiotik (iz Streptococus orchidaceus)
NHO
NH2
O
S-(+)-2-aminobutanol
-
Sulfoni dapson uinkovina za zdravljenje gobavosti (lepre)
bolezen ima 6 milijonov ljudi podoben mehanizem delovanja kot sulfanilamidi (visoke doze PABA izniijo uinek) dolgotrajna (vasih doivljenjska) terapija zaradi ukrivljenosti molekule je princip fenilogije oviran ni fenilogni sulfanilamid
sulfon
S
O O
NH
NH
SO2Na SO
2Na
sulfokson, Na sol
Mycobacterium leprae
-
Derivati fenazina klofazimin uinkovina za zdravljenje gobavosti (lepre)
mehanizem delovanja: vezava na DNA mikobakterij ki je bogata z G in C
N
N
1
5
10
fenazin
-
Antiparazitiki
antiprotozoiki uinkovine proti enocelinim zajedalcem, pri katerih je
vmesni gostitelj insekt
antihelmintiki - uinkovine proti nitastim rvom
-
tripanosomi
Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen
Leishmanija razne oblike leishmanioze
Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula
trihomonasi
Trichomonas sp. kolpitis, uretritis
entamebe
Entamoeba sp. ameboze
plazmodiji
Plasmodium sp. malarija
toksoplazme
Toxoplasma sp. toksoplazmoza
Antiprotozoiki
Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni
-
Malarija
500 milijonov ljudi 1-2 milijona smrti letno, 1/3 otrok mlajih od 5 let povzroitelj: Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae
prenaalec komar Anopheles (samica) akutni febrilni napad malarije povzroi sprostitev merozoitov iz eritrocitov
veina uinkovin proti eritrocitni fazi malarije kinin, kinidin, klorokin, meflokin, artemisinin
primakin edina uinkovina proti latentni tkivni obliki malarije smrtnost 51% resistenca zdravljenje s kombinacijo veih uinkovin
-
Plasmodium falciparum
ivljenjski ciklus
merozoites
vital organs
-
ivljenjski ciklus povzroitelja malarije
-
Malarija problem resistence
-
Klasifikacija antimalarikov
uinkovine za profilakso (delujejo na plazmodij v jetrih) proguanil, primakin
uinkovine za prepreevanje ponovitve bolezni (relapsov) mesece ali leta po infekciji s P. vivax, P. Ovale primakin
uinkovine za zdravljenje akutnih napadov - s hitrim delovanjem: kinin, kinidin, klorokin, meflokin, artemizin
- s poasnejim delovanjem: proguanil, pirimetamin, sulfonamidi, sulfoni
gametocidi (delujejo proti spolnim oblikam plazmodija, prepreujejo prenos infekcije s loveka na komarja)
sporontocidi (prepeijo tvorbo oocist in sporozoitov v komarju)
-
Kinin, kinidin, meflokin, halofantrin
kinin kinidin
meflokin
halofantrin
alkaloida iz kininovca (Chinona succirubra)
skorja kininovca v uporabi ve kot 300 let
izolacija Pelletier, Caventou (1820)
za delovanje bistveni: planarni aromatski del, bazina stranska veriga,
karbinolna ali aminska skupina na mestu 4
antiaritmik
kinolin
kinuklidin
fenantren
-
4-Aminokinolini
kinin kinakrin
klorokin racemat! hidroksiklorokin
N
akridin
-
4-Aminokinolini
Mehanizem delovanja
DNA interkalacija ??? inhibicija hem-polimeraze (namesto rnega pigmenta hemozoina nastajajo toksini razgradni produkti hema, np. feriprotoporfirin IX, ki pokoduje membrane plazmodijev ali inhibirajo ivljenjsko pomembne encime hipoteza ibke baze (4-aminokinolini se nabirajo v kislem okolju lizosomov parazita, pH naraste, zmanjana sposobnost sinteze AK iz hemoglobina)
Mehanizem nastanka resistence
genska mutacija plazmodija - pospeeno izloanje (efluks) uinkovine iz celice - hitreje metaboliziranje
Terapevtska uporaba
za zdravljenje akutnih napadov (unievanje plazmodija v eritrocitni obliki) za kavzalno profilakso malarije (prepreevanje nastanka hepatinih oblik P.f.) za supresivno profilakso (popolno unienje eritrocitnih oblik parazita)
-
8-Aminokinolini uinkoviti proti latentnim tkivnim
oblikam P. vivax in P. ovale ter
hepatinim oblikam P. falciparum
primakin tvori radikalske produkte
(radikal anion na 8-amino skupini), ki
povzroijo okvaro makromolekul v
plazmodiju
ni primeren za dolgotrajno uporabo
(hemolitina anemija)
-
Inhibitorji dihidrofolne reduktaze
progvanil (predzdravilo) ciklogvanil
pirimetamin
sulfadoksin (v kombinacijah)
N
N
NH2
NH2
MeO
MeO
OMe
trimetoprim
1000-krat veja afiniteta do
THF reduktaze plazmodija
-
Mehanizem
delovanja
sulfanilamidov
inhibicija
dihidropteroat sintetaza
dihidrofolat reduktaza
dihidropteroat
sintetaza
bakteriostatiki
antimetaboliti
dihidrofolat
reduktaza
-
Artemisinin in derivati
artemisinin dihidroartemisinin
artemeter artesunat
lakton endoperoksid
izoliran iz Artemisia annua
3 polsintezni produkti
zelo uinkoviti proti
eritrocitni obliki
multiresistentne malarije
najprej cepitev endoperoksida,
intramolekularna premestitev,
nastanek C-radikalov,
pokodba proteinov plazmodija,
pokodba membrane plazmodija
quinghaoso (od 168 p.n..)
-
Atovakvon
lipofilni analog ubikinonov
deluje proti krvnim oblikam plazmodija
blokira dihalno verigo v membrani
mitohondrijev plazmodija
uporablja se v kombinaciji z bigvanidi
-
Antiparazitiki
antiprotozoiki uinkovine proti enocelinim zajedalcem protosoa = protozoji, pri katerih je
vmesni gostitelj insekt
antihelmintiki - uinkovine proti nitastim rvom
-
tripanosomi
Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen
leishmanija
Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula
trihomonasi
Trichomonas sp. kolpitis, uretritis
entamebe
Entamoeba sp. ameboze
plazmodiji
Plasmodium sp. malarija
toksoplazme
Toxoplasma sp. toksoplazmoza
Antiprotozoiki
Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni
-
Uinkovine proti tripanosomom
prenaalec spalne bolezni: cece muha (Afrika)
hemolimfatini zgodnji stadij
meningoencefalitini stadij (po raziritvi v CS)
prenaalec Chagasove bolezni: stenice Triahoma, Panstrongylu
Rhodniusb (J. Amerika)
-
Suramin
razvit 1920
mona vezava na proteine plazme, dolgotrajen uinek (3 mesece zaite)
zavira biosintezo folne kisline
ne prehaja hematoencefalne bariere, za zdravljenje zgodnjega stadija
spalne bolezni
1-aminonaftalen-4,6,8-
trisulfonska kislina
3-amino-4-metilbenzojska kislina 3-aminobenzojska kislina
senina
-
Arsanilna kislina
NH2
As
OH
O
OH
analog sulfanilne kisline
prehaja hematoencefalno bariero
v terapijo uvedel P. Ehrlich 1909
deluje proti meningoencefalitinem stadiju spalne bolezni
proti tripanosomom delujejo samo spojine As(III),
As(V) mora predhodno z biotransformacijo preiti v As(III)
-
Melarsoprol
danes najpogosteje uporabljena uinkovina za terapijo z As(III)
kondenzacijski produkt melarsenoksida in dimerkaptopropanola
(BAL; British antilewisit)
zmanjana toksinost v primerjavi z drugimi As(III) spojinami
tvori kovalentne vezi s sulfhidrilnimi (-SH) skupinami proteinov
Lewisit
-
tripanosomi
Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen
leishmanija
Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula
trihomonasi
Trichomonas sp. kolpitis, uretritis
entamebe
Entamoeba sp. ameboze
plazmodiji
Plasmodium sp. malarija
toksoplazme
Toxoplasma sp. toksoplazmoza
Antiprotozoiki
Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni
-
Uinkovine proti leishmaniozi
povzroa bikar rodu Leishmania sp.
prenaalec: dvokrile uelke Phlebotomus sp., Lutzomyia sp.
za terapijo predvsem toksine antimonove spojine
kala-azar
(visceralna
Leishmanioza) Orientalska bula
-
Uinkovine proti leishmaniozi
blokada sulfhidrilnih
skupin encimov
motnje katabolizma glukoze,
zaviranje glikolize
stiboglukonat
O O
NH
NH2
NH2
NH
pentamidin
interakcija z DNA
posega v metabolizem
folne kisline
zavira biosintezo proteinov
zavira topoizomerazo
proti visceralni obliki
benzamidin
-
tripanosomi
Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen
leishmanija
Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula
trihomonasi
Trichomonas sp. kolpitis, uretritis
entamebe
Entamoeba sp. ameboze
plazmodiji
Plasmodium sp. malarija
toksoplazme
Toxoplasma sp. toksoplazmoza
Antiprotozoiki
Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni
-
Uinkovine proti trihomonasom
Trichomonas vaginalis fluor vaginalis
uretritis N
N NO2CH3
OH
N
N NO2CH3
S
CH3
O
O
metronidazol tinidazol
5-nitroimidazoli selektivno motijo prenos elektronov v dihalni verigi bakterij,
parazitov
tako motijo procese, ki zagotavljajo energijo za biokemijske procese
motena sinteza DNA
za delovanje bistven 5-nitroimidazolski skelet, mone variacije na mestih 1 in 2
1
5
nitro radikal anion
sulfon
-
tripanosomi
Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen
leishmanija
Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula
trihomonasi
Trichomonas sp. kolpitis, uretritis
entamebe
Entamoeba sp. ameboze
plazmodiji
Plasmodium sp. malarija
toksoplazme
Toxoplasma sp. toksoplazmoza
Antiprotozoiki
Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni
-
Antiamebne uinkovine Dva stadija bolezni pri amebnih infekcijah GIT
intestinalna oblika (tvorba nekroz v steni revesa)
ekstraintestinalna oblika (povzroitelj preko obtoil dosee jetra,
druge organe)
5-nitroimidazoli
halogenirani 8-hidroksikinolini, npr. kliokinol
kliokinol
tvorba kompleksov z dvovalentnimi kov. ioni v celici parazita
7-hidroksi derivati neuinkoviti
-
NH
N
MeO
MeO
Me
OMe
OMe
NH
N
MeO
MeO
Me
OMe
OMe
dehidroemetin emetin
Antiamebne uinkovine
Ipecacuanha alkaloid emetin
proti ekstraintestinalni obliki bolezni
dehidroemetin manj toksien
zaviranje biosinteze proteinov parazita (prepreevanje vezave
aminoacil-transfer RNA oktahidrokinolizin
tetrahidroizokinolin
-
N4H-quinolizine
N
2H-quinolizine
-
tripanosomi
Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen
leishmanija
Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula
trihomonasi
Trichomonas sp. kolpitis, uretritis
entamebe
Entamoeba sp. ameboze
plazmodiji
Plasmodium sp. malarija
toksoplazme
Toxoplasma sp. toksoplazmoza
Antiprotozoiki
Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni
-
Uinkovine proti toksoplazmozi
Toxoplasma gondii
prenaa se z majimi iztrebki (nevarnost v nosenosti !!!)
pirimetamin (inhibitor dihidrofolne reduktaze)
sulfadiazin (sulfanilamid)