7-doza-efekt

KVANTITATIVNI ASPEKTI NA DEJSTVOTO NA LEKOVITE

Farmakodinamskite dejstva na lekovite se karakteriziraat so kvantitativni promeni na fiziolo{kite funkcii :

Poja~uvawe na funkcijata (srceva frekvencija, visina na krven pritisok, diureza, gastrointestinalen motilitet i dr.)

Oslabuvawe na funkcijata (smalena produkcija na HCl, otstranuvawe na funkcionalna dijarea, usporeni refleksi)

JA^INA ili INTENZITET NA DEJSTVO e stepenot na otstapuvawe od normalnata fiziolo{ka funkcija predizvikana od lekot.

Ja~inata na dejstvoto na lekot zavisi od DOZATA koja se koristi. So prilagoduvawe na dozata do izvesen stepen mo`e da se regulira kvantitetot na farmakodinamskoto dejstvo****

FARMAKODINAMIJA


ODNOS POMEGU DOZATA I EFEKTOT NA LEKOT Vo bazi~nite predklini~ki ispituvawa (na farmako-

dinamski modeli) moè ponekoga{ idealno da se prikaè odnosot DOZA : EFEKT (in vitro) (ileum, srce, vezikula seminalis, strip od traheja, strip od aorta, skeleten muskul i dr. )

Vo eksperimenti na celo ìvotno (In vivo) organizmot gi vklu~uva site homeostatski mehanizmi da se sprotivatavi na dejstvoto na lekot:

Pr.1: Nifedipin predizvikuva hipotenzija, refleksno se javuva tahikardija - hipotenzivniot odgovor se menuva.

Pr.2: Kardiotonicite ja podobruvaat hemodinamikata, se javuva i diureza, {to go potencira nivniot sumaren efekt vrz dekompenzirani sostojbi (nespecifi~ni efekti na lekot).

Koga se eksperimentira vrz cel organizam se manifestiraat i nesakanite fekti koi smetaat na objektivniot stepen na kvantifikacija na efektot.

FARMAKODINAMIJA


STEPENEST ODNOS DOZA : EFEKT

Stepenest odnos doza : efekt postoi koga intenzitetot na efektot se zgolemuva proporcionalno so primenetata doza

Intenzitetot na odgovorot na dozata e najizrazen na po~etnite dozi a ponatamu efektot raste no nikoga{ dupla doza ne dava dupli efekt.

Koga }e se postigne maksimalno mo`en efekt zgolemuvaweto na dozata ne predizvikuva nikakov efekt.

FARMAKODINAMIJA

Kriva - stepenest odnos doza : efekt


STEPENEST ODNOS DOZA : EFEKT

Kriva - stepenest odnos doza : efekt

Soodnos lek-receptor

Metodi so RADIOLIGANDI za karakteristi~en afinitet na agonisti i antagonisti****

Stepenestiot soodnos pomegu doza-efekt nastapuva poradi STEPENESTOTO VRZUVAWE na se pogolem i pogolem broj receptori (poln agonist, poln antagonist)

FARMAKODINAMIJA


KVANTALEN ODNOS DOZA-EFEKT

Ovoj odnos postoi koga so zgolemuvawe na dozata se zgolemuva i brojot na BIOLO[KITE EDINKI KOI

REAGIRAAT NA LEKOT.

Sprotivno na toa, kaj STEPENESTIOT odnos doza : efekt so zgolemuvawe na dozata se zgolemuva INTENZITETOT na efektot na EDEN BIOLO[KI SISTEM (tkivo, organ, cel organizam)

Poradi toa:

KVANTALNIOT SOODNOS se ispituva na golem broj (populacija) na `ivotni

STEPENESTIOT SOODNOS se ispituva na edna edinka ili eden organ, eden vid kletki i dr.

FARMAKODINAMIJA


KVANTALEN ODNOS DOZA-EFEKT

Vo KVANTALNIOT odnos reakaciite prema lekot ili se javuvaat ili ne se javuvaat (terapiska, toksi~na, letalna)

PRINCIP NA SE ILI NI[TO **** (umira ili

pre`ivuva)

Pr. Distribucijata na letalniot ishod kaj odredena populacija `ivotni koga se apliciraat letalni dozi LD na lekot (Gaussova kriva)

FARMAKODINAMIJA


TERAPISKI INDEKS, FAKTOR NA SIGURNOST I

TERAPISKA [IRINA

Terapiski indeks - odnos pome|u LD50 : ED50

Va`en parametar za prakti~na primena na lekot Potencijalno korisni lekovi treba da imaat terapiski indeks

10 Prakti~no zna~i deka dozno efektnite krivi koi prika`uvaat

efekt na lekot i negova toksi~nost treba da se {to pove}e

oddale~eni edna od druga (ED50 i LD50 kvantitativno zna~ajno da se oddale~eni edna od druga)

Faktor na sigurnost: intervalot pome|u ED99 i LD1

Terapiska {irina - dozniot interval pome|u minimalnata i maksimalnata terapiska doza

FARMAKODINAMIJA


TERAPISKI INDEKS, FAKTOR NA SIGURNOST I

TERAPISKA [IRINA

FARMAKODINAMIJA

Presmetuvawe na terapiskiot indeks i terapiskata {irina na lekot


FARMAKODINAMSKI PARAMETRI

JAÎNA NA DEJSTVO

JAÎNA NA DEJSTVO (potentnost, potency) e izraz za

AFINITETOT NA LEKOT za RECEPTOROT

ja~ina = afinitet ***

JAÎNATA na dejstvo za eden lek nema prakti~no

zna~ewe.

Toa se re{ava so optimalizacija na dozata***

(Pr. potreben efekt so 5 mg , 10 mg , 50 mg i dr. ***)

Bitno e terapiskata doza da moè da se primeni so

potrebna SIGURNOST****

FARMAKODINAMIJA



JA^INA NA DEJSTVO

FARMAKODINAMIJA

Kriva koja go prika`uva odnsot doza : efekt



MAKSIMALNA EFIKASNOST (Intrinsic activity)

Sekoj lek ima posebna specifika za postignuvawe na maksimalnata efikasnost.

Maksimalnata efikasnost (vnatre{na aktivnost) e posledica na:

Odredeni svojstva na lekot

Stepenot na vrzuvawe na lekot za receptorite

MAKSIMALNATA EFIKASNOST e isklu~itelno bitna za farmakoterapijata

Kaj nekoi lekovi ne e mo`no da se koristi maksimalnata efikasnost (pojava na nesakani dejstva ****)

Sekoga{ e PODOBAR onoj lek ~ija maksimalna efikasnost e pogolema so kompatibilna sigurnost.

CODEIN -ka{lica

MORFIN - bolka *** Ja~ina na dejstvo

*** Maksimalna efikasnost

FARMAKODINAMIJA



BIOLO[KA VARIJABILNOST

Edinkite ( `ivotni , pacienti ) bitno mo`e da se razlikuvaat po biolo{kiot odgovor na isti lek i ista doza:

- Hiperreaktivnost

- Normoreaktivnost

- Hiporeaktivnost (tolerancija,tahifilaksija)

Osetlivosta zavisi od:

Vrzuvaweto na lekot za receptorot

Afinitetot na lekot

Brojot na receptorite

Nagorna (ushodna) regulacija na receptori***

Nadolna (nishodna) regulacija na receptori**

Pr. Beta-adrenergi~ni agonisti: po nivna dolgotrajna upotreba efektot se namaluva, no osetlivosta kon niv se zgolemuva po dolgotrajna primena na beta-blokatori.

FARMAKODINAMIJA



ODNOS NA EFEKTOT NA LEKOT I NEGOVOTO VREMETRAEWE NA DEJSTVO

1. Vreme na nastapuvawe na efektot (p.o.; parenteralno)

2. Vreme za postignuvawe na maksimalen efekt (so

zgolemuvawe na dozta se zgolemuva maksimalniot efekt

no ne se menuva vremeto na nastapuvawe na efektot)

3) Vreme na opagawe na dejstvoto na lekot (zavisi od

brzinata na eliminacijata na lekot)

4) Vreme na vkupno deluvawe na lekot-modifikacii

- bavna intravenska infuzija**

- lokalna vazokonstrikcija

- hemiska modifikacija (promena na farmakokinetika)

FARMAKODINAMIJA

KVANTITATIVNI ASPEKTI NA DEJSTVOTO NA

LEKOVITE


FARMAKODINAMIJA

ODNOS NA EFEKTOT NA LEKOT I NEGOVOTO VREMETRAEWE NA DEJSTVO

FAKTORI KOI VLIJAAT VRZ DEJSTVOTO

I DOZIRAWETO NA LEKOVITE

Osetlivosta ( reakcijata ) prema lekovite zavisi od golem broj

faktori:

1) vrodeni

2) steknati

3) fiziolo{ki

4) patolo{ki procesi

Ovie faktori treba da se zemat vo predvid pri doziraweto

na lekovite

FARMAKODINAMIJA

INDIVIDUALNA OSETLIVOST (vrodeni)

Site osobi ne se podednakvo osetlivi na dejstvoto na lekot

Sekoja osoba reagira razli~no na dadena ista doza od isti lek

Ako od eden lek se dade SREDNA TERAPISKA DOZA kaj slu~ajno izbrani pacienti i se meri efektot:

se zabele`uvaat zna~ajni interindividualni razliki

vo INTENZITETOT NA DEJSTVOTO

Slab efekt (vrodena neosetlivost; hiporeaktivnost)

Mnogu jak efekt - do toksi~ni reakcii

(vrodena preosetlivost; hiperreaktivnost)

O~ekuvan normalen efekt ( normoreaktivnost )

FAKTORI KOI VLIJAAT VRZ DEJSTVOTO I DOZIRAWETO NA LEKOVITE

FARMAKODINAMIJA

INDIVIDUALNA OSETLIVOST


FARMAKODINAMIJA

Kvantitativni razliki vo intenzitetot na reagirawe na poedinci na sredna terapiska doza na lekot


Pri po~etnata terapija nemoè da se predvidi kako ke reagira pacientot kon lekot. Zatoa :

se po~nuva so mala probna doza

dozata postepeno se zgolemuva

(Vaì za lekovi so jako dejstvo i mala terapiska {irina *)

êsto za takvi lekovi e potrebno monitorirawe na koncentraciite vo biolo{ki mediumi ****

Pri~ini :

Genska determinacija

Razli~na osetlivost na receptorite kon lekot

Razliki vo strukturata i aktivnosta na enzimi va`ni

za aktivacijata na lekot


FARMAKODINAMIJA


Kvantitativnite razliki vo odgovorot na nekoj

lek se normalna pojava - pravilo a ne isklu~ok

Me|utoa, potrebno e da se razlikuvaat od

nevoobi~aenite kvalitativno promeneti

reakcii na lek koi ne zavisat od goleminata na

dozata tuku:

Promenetata reaktivnost na organizmot

Alergiska preosetlivost na pacientot


FARMAKODINAMIJA

TELESNA TE@INA (steknati )

Relacija telesna te`ina- doza -koncentracija vo biolo{ki medium***

Zatoa e doziraweto na kg/tt

Vo praksa na kg/tt se doziraat samo lekovi so mnogu jako dejstvo ****

Isklu~ok se preterano gojazni i preterano kahekti~ni pacienti


FARMAKODINAMIJA

TELESNA POVR[INA (steknati )

Telesnata povr{ina e direktno proporcionalna na intenzitetot na metabolizmot ***

Presmetuvawe na dozata prema telesnata povr{ina e poprecizno***

(citostatici , nekoi imunosupresivi , nekoi anestetici i

dr.)

Ako e poznata vkunata presmetana doza na kg/tt i toa se pomnoì so 0.7 se dobiva doza za 1 m2 telesna povr{ina.

Vo praksa postojat {emi i grafikoni na koi vrz osnova na visinata i teìnata se prikaùva telesnata povr{ina.


FARMAKODINAMIJA

PRIMENA NA LEKOVI KAJ DECA

Izborot na lekot pri terapija na zaboleno dete nalaga:

Dobro poznavawe na farmakologijata na lekot

Nesakanite dejstva na lekot

Vlijanie na lekot vrz rastot i razvojot na deteto

Specifi~ni faktori od koi zavisi primenata na lekovite kaj decata (osobeno kaj novorodeni i doen~iwa)

Decata se posebno osetlivi pri elektroliten dizbalans

Kaj decata postoi pogolem procent na voda

Pomalo vrzuvawe na lekovite za proteini vo plazma

Zgolemena propustlivost na krvno-mozo~na bariera

Poslaba stabilnost na respiratoren centar

Zgolemena reaktibilnost na organi

Poslabo razvien mikrozomalen hepatalen sistem


FARMAKODINAMIJA


DETETO - ne smee da se svati kako MAL ^OVEK***

Poveke nesakani dejstva

Poremetuvawa na rast i razvoj ***

MORA posebno da se odreduvaat DOZITE ZA DECA***

Se koristat sledni elementi:

vozrast, telesna te`ina, povr{ina na telo

Novorodeni do 30 dena

Doen~iwa 1-12 meseci

Mali deca 1-5 godini

Kaj ovaa populacija se davaat lekovi kako te~ni oblici (kapki , rastvori , suspenzii) .

Kaj deca do 2 godini obi~no se davaat lekovi intravenski (veni na glava, race i noze)

Intramuskulno vo glutealnata regija otkako deteto proodi i se zajaknat muskulite ***


FARMAKODINAMIJA


Vozrasta kako kriterium za presmetuvawe na dozata

Deca od 2-12 godi{na vozrast

Youngova formula:

vozrast (godini)

Dd = Do x -----------------------

(doza za deca) (doza za vozrasni) vozrast + 12

Deca od 1-12 meseci

Friedova formula:

vozrast (meseci)

Dd = Do x -----------------------

(doza za deca) (doza za vozrasni) 150


FARMAKODINAMIJA


Telesnata masa kako kriterium za presmetuvawe na dozata

Posebno e pogodna koga terapiskata doza se izrazuva vo mg/kg

Clarckova formula:

te`ina na deteto (kg)

Dd = Do x ---------------------------------

(doza za deca) (doza za vozrasni) 75

Povr{inata na teloto kako kriterium za presmetuvawe na dozata

Posebno e zna~ajna za odreduvawe na dozta kaj novoroden~iwa i doen~iwa

povr{ina na teloto (m2)

Dd = Do x ----------------------------------

(doza za deca) (doza za vozrasni) 1.8 (m2)


FARMAKODINAMIJA

PRIMENA NA LEKOVI KAJ STARI OSOBI

Po sovremenite soznanija se smetaat luge nad 65 godini

Gerijatrijata se smeta pak od 75 godini (GERIJATRISKA FARMAKOTERAPIJA )

Faktori koi ja determiniraat gerijatriskata farmakoterapija:

Promeni vo farmakokinetikata ***

Promeni vo farmakodinamijata (pogolema osetlivost) 1/3 do 1/2½od dozata za sredove~ni pacienti

Promena vo receptornata osetlivost

Po~est morbiditet

Problemi vo ishranata

Po~esta potreba od prepi{uvawe na lekovi (12% od populacijata tro{i 30% od lekovite)


FARMAKODINAMIJA

PRIMENA NA LEKOVI KAJ STARI OSOBI

Farmakokinetika na lekovi kaj stari osobi

Smalena ~ista telesna masa

Smaluvawe na kapacitetot na fiziolo{kite funkcii

Smaleno koli~estvo na proteini

Zna~itelno promeneta distribucijata

Zabaven metabolizam (prva faza, zavisi od mikrozomalnite hepatalni enzimi)

Zabavena eliminacija (prodol`en polu`ivot na eliminacija, kumulacija** i te{ki nesakani dejstva)

Naj~esto koristeni lekovi: SEDATIVI I HIPNOTICI,

ANALGETICI, NEVROLEPTICI, ANTIDEPRESIVI,

ANTIHIPERTENZIVI, KARDIOTONICI, ANTIARITMICI,

ANTIBAKTERISKI LEKOVI


FARMAKODINAMIJA

VLIJANIETO NA PATOLO[KITE SOSTOJBI I ZABOLUVAWATA

Poja~ani fiziolo{ki funkcii

Oslabeni fiziolo{ki funkcii

Dehidratacija, testesti edemi so zastoj, hipovitaminozi, endokrinopatii, kaheksii)

O{tetuvawe na funkcii na bubrezi, crn drob

Morfin - infarkt - dupla doza

Morfin - respiratorna insuficiencija - zgolemen intrakranijalen pritisok -depresija na centarot za di{ewe

Lekovi za golema epilepsija - ne deluvaat kaj mala epilepsija -mo`at da ja vlo{at sostojbata

Antipiretici deluvaat samo na poka~ena temperatura

Antiinflamatorni lekovi samo pri vospalitelni procesi


FARMAKODINAMIJA

PRIMENA NA LEKOVI VO GRAVIDITET

Nema zna~ajni razliki vo reakcijata na lekovite pome|u maì i èni, pod uslov da se doziraat sprema telesnata masa

Terapiski problem pretstavuva upotreba na lekovi vo tek na graviditetot so ogled na:

Faktot deka lekovite koi {to se “bezopasni” moàt poradi preminot niz placenta da bidat {tetni za plodot

(teratogeno, embriotoksi~no dejstvo)

Kontraindikacija: prviot trimestar od bremenosta

Upotreba vo tekot na bremenosta samo koga potencijalnata korist za majkata e pogolema od potencijalniot rizik za plodot.


FARMAKODINAMIJA


Vo odredeni patolo{ki sostojbi kaj trudnici neophodna e terapija so lekovi:

Te{ki infekcii (penicilini, cefalosporini)

Tuberkuloza (antituberkulotici)

Hiperemezis gravidarum (antihistaminici i

fenotiazini)

Dijabetes (insulin)

Prete~ki abortus (tokolitici)


FARMAKODINAMIJA


Spored mo`nosta za predizvikuvawe na teratogeni efekti lekovite se delat vo 4 grupi:

A) ne predizvikuvaat nesakani dejstva nitu se

teratogeni

B) ne e dokaàno teratogeno dejstvo kaj eksperimentalni

ìvotni, no toa ne e potvrdeno kaj bremeni èni

C) doka`no teratogeni kaj eksperimentalni ìvotni bez

toa da bide potvrdeno kaj bremeni èni

D) sigurno teratogeni kaj ìvotni so potvrdeni podatoci

deka imaat teratogeno dejstvo i kaj bremeni èni.


FARMAKODINAMIJA

PSIHI^KI FAKTORI - PLACEBO EFEKT

Ponekoga{ efektot na lekot e predizvikan psihi~ki (placebo efekt)

Zavisi od:

Sugestibilnosta na pacientot

Optimisti~ki ili skepti~en stav na lekarot

Svesno ili nesvesno sugestivno vlijanie na lekarot vrz pacientot

Najva`na uloga-doverbata na pacientot vo lekarot

Nocebo efekt: pojava na nesakani efekti poradi psihi~kiot faktor-treba da se razlikuva od stvarnite nesakani efekti povrzani so upotrebata na lekot


FARMAKODINAMIJA

7-doza-efekt

Documents