นิ�พนิธ์�ต้�นิฉบับั

การศึ�กษาพฒนิาต้�ารบั PARACETAMOL SUSPENSION

อโณทัย ต้�งสำ�าราญจิ�ต้, สำ�ปราณ ประดับัพงษา และศึ�ร�ศึกดั�% ดั�ารงพ�ศึ�ทัธ์�ก�ล

ภาควิ�ชาเภสำชอ�ต้สำาหกรรม คณะเภสำชศึาสำต้ร� จิ�ฬาลงกรณ�มหาวิ�ทัยาลย

บัทัคดัย.อ : การศึ�กษาถึ�งควิามคงต้วิของต้�ารบั Paracetamol Suspension ซึ่�2งม ป3ญหาเก 2ยวิกบัการเก�ดั Recrystallization หร4อ การเก�ดั Crystal growth ซึ่�2งจิะถึ5กสำ.งเสำร�มโดัยการเปล 2ยนิแปลงอ�ณหภ5ม�ในิระหวิ.างการเก7บั โดันิเฉพาะอย.างย�2งถึ�าการละลายของยาข��นิกบัอ�ณหภ5ม� ต้วิยาทั 2ต้กผล�กอาจิจิะละลายไดั�อ กถึ�าเพ�2มอ�ณหภ5ม�ข��นิ และจิะเก�ดัการต้กผล�กใหม. ผล�กทั 2เก�ดัข��นิจิะต้กต้ะกอนิอย.างรวิดัเร7วิ และไม.สำามารถึเขย.าให�กระจิายต้วิไดั�อ ก ดังนิ�นิในิการศึ�กษาวิ�จิยนิ �โดัยการคดัเล4อกหา suspending agent ทั 2เหมาะสำมสำ�าหรบัต้วิยาและทัดัลองพฒนิาต้�ารบั โดัยใช�สำารเพ42อเพ�2มควิามหนิ4ดัของต้�ารบัทั�าให�การต้กต้ะกอนิของผงยาช�าลง นิอกจิากนิ �ยงม การทัดัลองใช� PEG 400 มาละลายต้วิยาบัางสำ.วินิเพ42อลดัปร�มาณของผงยาลง และทัดัสำอบัควิามคงต้วิโดัยทั�าการแยกเก7บัต้�ารบัยาไวิ�ทั 2อ�ณหภ5ม�ต้.างๆ ดังนิ �ค4อ ในิต้5�เย7นิ (4C) อ�ณหภ5ม�ห�อง (25C) และในิต้5�อบั (45C) เป;นิเวิลา 1 สำปดัาห�แล�วินิ�ามาประเม�นิผล ไดั�ต้�ารบัทั 2นิ.าสำนิใจิค4อให� suspension ทั 2ม ลกษณะทั 2ดั และผงยาไม.ต้กต้ะกอนิลงมา ไม.เก�ดั recrystallization ค4อต้�ารบัทั 2ม สำ5ต้รต้�ารบัประกอบัดั�วิย ต้วิยา , PEG 400 , Propylene glycol, Glycerin, Sorbitol และ Xanthan gum ในิปร�มาณ 25, 10, 7, 7 และ 0.5 เปอร�เซึ่7นิต้� ซึ่�2งจิากต้�ารบันิ �ควิรใช�เป;นิแนิวิทัางในิการพฒนิาต้.อไป

ก�ญแจิค�า: Paracetamol Suspension, Recrystallization, Crystal growth, suspending agent, PEG 400 , Propylene glycol, Glycerin, Sorbitol, Xanthan gum

1

บทนำ�� ยานิ��าแขวินิต้ะกอนิเป;นิระบับั

heterogenous ซึ่�2 ง ม dispersed phase ห ร4 อต้วิกลางของเหลวิ ต้วิกลางทั 2ใช�อาจิเ ป; นิ นิ��า organic solvent เป;นิต้�นิ dispersed phase ม ขนิาดัต้.างๆกนิ จิากขนิาดัทั 2มองเห7นิไดั�ดั�วิยต้าเปล.าลงไปถึ�งขนิาดัของคอลลอยดั�(1 ม�ลล� เมต้ร – 0.5 ไมโครเมต้ร)

ประโยชนิ�ของการเต้ร ยมยาในิร5ปยานิ��าแขวินิต้ะกอนิ เช.นิ ยาบัางชนิ�ดัทั 2เม42อเต้ร ยมในิร5ปแบับัยานิ��าแล�วิม ควิามคงต้วิไม.ดั ควิรเต้ร ยมในิร5ปแบับัยาแขวินิต้ะกอนิ ซึ่�2 งม ควิามคงต้วิดั กวิ.า และยงเหมาะสำ�า หรบัคนิไข�ทั 2ร บัประทัานิยาเม7ดัไม.ไดั� เช.นิ เดั7ก ทัารก คนิชรา นิอกจิากนิ �ยาแขวินิต้ะกอนิยง เป;นิร5ปแบับัยาเต้ร ยมทั 2เหมาะสำ�าหรบัยาซึ่�2งม ขนิาดัการใช�สำ5ง, ยาทั 2ม รสำไม.ดั และยาซึ่�2งไม.ละลายนิ��าแต้.ต้�องการเต้ร ยมในิร5ปยานิ��า เป;นิต้�นิ ซึ่�2งค�ณสำมบัต้�ของยานิ��าแขวินิต้ะกอนิทั 2ดั ม ดังนิ � ค4อ

1. ข นิ า ดั ข อ ง ผ ง ย า ต้� อ ง เ ล7 กสำม�2าเสำมอ ม ขนิาดัพอเหมาะกบัชนิ�ดัของยานิ��าแขวินิต้ะกอนินิ�นิ และขนิาดัของผงยาไม.เปล 2ยนิแปลงเม42อต้�งทั��งไวิ�นิานิๆ

2. ผงยากระจิายต้วิในินิ��ากระสำายยาอย.างสำม�2าเสำมอ และไม.ต้กต้ะกอนิแยกช�นิเร7วิเก�นิไป

3. เม42อต้�งทั��งไวิ�ผงยาต้กต้ะกอนิอย.างช�าๆ และต้ะกอนินิ�นิต้�องไม.รวิมต้วิกนิหร4อจิบักนิเป;นิก�อนิแข7งอย5.ก�นิขวิดั เม42 อ เขย. า เบัาๆผงย สำทั 2 ต้กต้ะกอนิต้�องกลบักระจิายต้วิไดั�ดั เหม4อนิเดั�ม

4. ม ลกษณะการไหลหร4อควิามหนิ4ดัเหมาะสำมกบัชนิ�ดัหร4อวิ�ธ์ บัร�หารยาของยานิ��าแขวินิต้ะกอนินิ�นิ เช.นิสำามารถึร�นิออกจิากขวิดัไดั�ง.าย ไม.ข�นิเก�นิไป

5. ม ควิามคงต้วิดั 6. ม ลกษณะดั นิ.าใช�และนิ.ารบั

ประทัานิเป;นิทั 2ยอมรบัของผ5�ป<วิย

ป3ญหาในิการเต้ร ยมและต้�งต้�ารบัยานิ��าแขวินิต้ะกอนิ

1. ป3ญหาเก 2ยวิกบัการกระจิายต้วิของผงยาในินิ��ากระสำายยา ผงยาบัางชนิ�ดัไม.กระจิายต้วิในินิ��า เพราะไม.เป=ยกนิ��าหร4อเป=ยกนิ��ายาก เช.นิยากล�.มซึ่ลฟา การทั�า ให�ผงยาเหล.านิ�นิกระจิายต้วิในินิ��า ไดั�โดัยใช�สำารทั�า ให�เป=ยก (wetting agent) ซึ่�2งจิะทั�าหนิ�าทั 2 ลดัม�มสำมผสำ และแรงต้�งระหวิ.างผ�วิของผงยาและนิ��า แทันิทั 2อากาศึทั 2พ4� นิผ�วิของผงยา ทั�งยง

2

ทั�าให�นิ��าสำามารถึแทัรกซึ่�มเข�าสำ5.พ4�นิผ�วิของผงยาไดั� สำารทั�าให�เป=ยกทั 2ใช�ไดั�แก. sodium lauryl sulfate, tween 80 เป;นิต้�นิ

2. ป3ญหาเก 2ยวิกบัการต้กต้ะกอนิของผงยา ผงยาไม.ควิรต้กต้ะกอนิเร7วิเก�นิไปการต้กต้ะกอนิของผงยาอาจิแก�ไขไดั�โดัยการลดัขนิาดัของผงยา, ลดัควิามแต้กต้.างระหวิ.างควิามหนิาแนิ.นิของผงยาและควิามหนิาแนิ.นิของนิ��ากระสำายยา หร4อการเพ�2มควิามหนิ4ดัของนิ��ากระสำายยาโดัยใช�สำารแขวินิต้ะกอนิ

3. ป3ญหาเก 2ยวิกบัผงยาเก�ดัการร วิ ม ต้ วิ เ ป; นิ ก ล�. ม ก� อ นิ (aggregation) ทั�า ให�ผงยาม ขนิาดัใหญ.ข��นิจินิไม.สำามารถึกระจิายต้วิไดั�เม42อเขย.า หร4อกระจิายต้วิไดั�แต้.อย5.ในิลกษณะเกาะกนิเป;นิก�อนิเม42อรบัประทัานิทั�าให�ยาม การดั5ดัซึ่�มนิ�อยลง การรวิมต้วิกนิเป;นิก�อนิของผงยาอาจิเก�ดัจิาก เก�ดัการเจิร�ญของผล�ก หร4อเก�ดัต้ะกอนิแข7ง (caking) ซึ่�2งอาจิเก�ดัจิากผงยาเล7กๆต้กไปแทัรกอย5.ระหวิ.างช.องวิ.างของผงยาขนิาดัใหญ.ทั 2ต้กอย5.ก.อนิ ทั�าให�ต้ะกอนิอดักนิแนิ.นิเม42 อเขย.าจิ�งไม.สำามารถึกลบักระจิายต้วิไดั� การแก�ไขป3ญหานิ �ทั�าไดั�โดัยการเก7บัยาแขวินิต้ะกอนิไวิ�ในิสำถึานิทั 2ทั 2ม อ�ณหภ5ม�คงทั 2 ผงยาทั 2ใช�ต้�องม ขนิาดัสำม�2าเสำมอ ควิรทั�าให�ผง

ยาอย5.ในิร5ปของ floccule และการทั�าให�ผงยาผลกกนิดั�วิยประจิ�ไฟฟ?า

สำ�าหรบัการศึ�กษาวิ�จิยนิ �เหต้�ผลทั 2ต้�องเต้ร ยมยา Paracetamol ให�อย5. ในิร5ป suspension ก7ค4อ ต้วิยาละลายนิ��าไดั�นิ�อย ถึ�าจิะเต้ร ยมใ นิ ร5 ป ย า นิ��า ใ สำ จิ ะ ต้� อ ง ใ ช� cosolvent เ ข� า ม า ช. วิ ย เ ช. นิ alcohol ซึ่�2งไม.ปลอดัภยสำ�า หรบัการใช�ยาในิเดั7ก อ กทั�งพบัวิ.าถึ�าต้วิยาละลายแล�วิจิะม รสำขมมาก ซึ่�2งกลบัรสำไดั�ยาก ถึ�าเต้ร ยมให�อย5.ในิร5ปยานิ��าแขวินิต้ะกอนินิ�นิจิะม โพล�เมอร�ทั 2ใช�เป;นิ suspending agent บัางสำ.วินิไปห��มไวิ�รอบัๆอนิ�ภาคของผงยาจิะช.วิยกลบัรสำขมของยาไวิ� และยงช.วิยให�กล4นิยาไดั�ง.ายข��นิดั�วิย สำ.วินิป3 ญ ห า ข อ ง ต้�า ร บั ย า Paracetamol suspension ก7 ค4 อ ก า ร เ ก� ดั crystal growth โดัยขบัวินิการ crystallization ซึ่�2งเป;นิหนิ�2งในิขบัวินิการทั 2ทั�าลายควิามคงต้วิของยานิ��าแขวินิต้ะกอนิ และขบัวินิการนิ �จิะถึ5กสำ.งเสำร�มโดัยการเปล 2ยนิแปลงอ� ณหภ5ม� ในิระหวิ.างการเก7บั โดัยเฉพาะอย.างย�2งถึ�าการละลายของยาข��นิกบัอ� ณหภ5ม� ในิกรณ นิ �ต้วิยาทั 2ต้กผล�กอาจิจิะละลายไดั�อ กถึ�าเพ�2มอ�ณหภ5ม�ข��นิ และจิะเก�ดัการต้กผล�กใ ห ม. (recrystallization)

3

ผล�กทั 2 เก�ดัข��นิจิะต้กต้ะกอนิอย.างรวิดั เร7วิและ ไ ม. สำ ามาร ถึ เ ข ย. า ใ ห�ก ร ะ จิ า ย ต้ วิ ไ ดั� อ ก แ ล ะ อ า จิ เ ก� ดั caking ต้ามมา

วิ�ธีดำ��เนำ�นำก�รวิ�จั�ย1.ศึ�กษาข�อม5ลเก 2ยวิกบัต้วิยา

Paracetamol 2.ศึ�กษาข�อม5ลเก 2ยวิกบัยานิ��า

แขวินิต้ะกอนิโดัยทั2วิไป รวิมทั�งสำารเต้�มแต้.งต้.างๆ

3.ศึ�กษาข�อม5ลเก 2ยวิกบัยานิ��าแขวินิต้ะกอนิ Paracetamol

4. ทัดัลองหา suspending agent ทั 2เหมาะสำมสำ�าหรบัต้วิยา paracetamol ซึ่�2ง suspending agent ทั 2นิ�ามาศึ�กษาไดั�แก.Xanthan gum 0.3% 0.5% และ 1.0%

Tragacanth 0.3% 0.5% และ 1.0%PVP K90 3.0% 5.0% และ 7.0%Sodium CMC 0.3% 0.5% และ 0.7%MC 0.5% 1.0% และ 1.5%

โดำยมีส่�วินำประกอบในำตำ��ร�บและวิ�ธีเตำรยมีดำ�งนำ�

Paracetamol 1.25 g.

1% Sod. lauryl sulfate qs.

1% Aluminium chloride 6 ml.

Suspending agent

Purified water qs. To 50.0 ml.

4.1 เต้ร ยม mucilage ข อ ง suspending agent (Xanthan gum, Tragacanth) โดัยนิ�ามาบัดักบั glycerin จิ�า นิวินิเล7กนิ�อยและค.อยๆเต้�มนิ��า ลงไปประมาณ 30 มล. หร4อเต้ร ยมเป;นิ solution (PVP K90, sod. CMC, MC) โ ดั ย นิ�า ม า โ ป ร ย ล ง ใ นิ นิ��า

4.2 บั ดั ผ ง ย า Paracetamol ก บั 1% Sod. lauryl sulfate จิ นิเ ป= ย ก ทั2 วิ ใ นิ โ ก ร. ง ก ร ะ เ บั4� อ ง

4

4.3 เ ต้� ม 1% Aluminium chloride(AlCl3) ล ง ไ ป บั ดัผสำมกบัผงยาเบัาๆ ประมาณ 10 นิ า ทั

4.4 ค. อ ย ๆ เ ต้� ม mucilage/solution ข อ ง suspending agent ล ง ไ ป ค นิ ผ สำ ม จิ นิ เ ข� า ก นิ

4.5 ปรบัปร�มาต้รให�ครบัดั� วิ ย นิ��า

สำงเกต้ลกษณะทัางกายภาพของ suspension ทั 2 เต้ร ยมไดั� เช.นิ ควิามหนิ4ดั สำ และการแขวินิลอยของต้ ะ ก อ นิ ร วิ ม ทั� ง บั นิ ทั� ก ผ ล ต้� ง suspension ทั�� ง ไ วิ� 1 สำปดัาห� ทั 2อ�ณหภ5ม�ห�อง แล�วิทั�าการสำงเกต้ลกษณะ โดัยดั5การแขวินิลอยข อ ง ต้ ะ ก อ นิ ร วิ ม ทั� ง บั นิ ทั� ก ผ ล ประ เ ม�นิผลและ ทั�า การ เ ล4 อก suspending agent ทั 2 เหมาะสำ ม สำ�า ห รบั ย า Paracetamol โดัยดั5จิากการแขวินิลอยของต้ะกอนิ ซึ่�2งจิะต้�องทั�า ให�ต้วิยาแขวินิลอยไดั�ม า ก ทั 2 สำ� ดั ร วิ ม ทั� ง ป ร�ม า ณ ข อ ง suspending agent ต้� อง ใช�ดั� วิ ย

5.พ ฒ นิ า ต้�า รบั ย า นิ��า แ ข วิ นิต้ ะ ก อ นิ Paracetamol เนิ42องจิากในิการทัดัลองนิ �ม�.งเนิ�นิพฒนิาต้�า รบัยานิ��า แขวินิต้ะกอนิ

Paracetamol เพ42 อ ให�ม ควิามค ง ต้ วิ ล ดั ก า ร เ ก� ดั recrystallization และพฒนิาให�ไดั�ต้�ารบัทั 2ม ควิามหนิ4ดัเหมาะสำม จิ�งไม.ไดั�ม การแต้.งสำ หร4อแต้.งรสำ และไม.ไดั�ปรบั pH รวิมทั�งไม.ไดั�ใสำ.สำารกนิเ สำ ย ม ก า ร ใ ช� propylene glycol, glycerin, sorbitol ร วิ ม ทั� ง sucrose syrup (67% w/w) เพ42อเพ�2มควิามหนิ4ดัข อ ง ต้�า ร บั ม การใช� PEG 400, 6000 ช.วิยในิการละลายต้วิยา เพ42อให�ต้วิยาบัางสำ.วินิถึ5กละลายไปเหล4อปร�มาณทั 2ต้�องทั�า การแขวินิเพ ยงเล7กนิ�อยก�รพั�ฒนำ�ตำ��ร�บวิ�ธีก�รมีดำ�งนำ�

5.1 ป ร บั เ ป ล 2 ย นิ suspending agent ทั 2ใช� (ดังแ สำ ดั ง ใ นิ ต้ า ร า ง ทั 2 1)

5.2 ปรบั เปล 2 ยนิปร�มาณ PEG 400 ทั 2 ใ ช� (ดั ง แ สำ ดั ง ใ นิต้ า ร า ง ทั 2 2)

5.3 การพฒนิาต้�า รบัให�ม ควิามหนิ4ดัเพ�2มข��นิ และการทัดัลองใช� PEG 6000 (ดังแสำดังในิต้ารางทั 2 3)วิ� ธ์ เ ต้ ร ย ม

1. นิ�า ต้ วิยา Paracetamol มาละลายในิ PEG 400 อาจิใช�ควิามร�อนิช.วิย จินิไดั�สำารละลายใสำ

5

(ถึ� า เ ป; นิ PEG 6000 ใ ห� นิ�า ไ ปหลอมก.อนิแล�วิค.อยนิ�าต้วิยาลงไปละลาย สำ.วินิต้�า รบัยาทั 2 เป;นิ PVP K90 ให� เอาผงยามากระจิายในิ PVP K90 Solution)

2. เ ต้ ร ย ม mucilage ข อ ง suspending agent (Xanthan gum, Tragacanth) โดัยนิ�ามาบัดักบั glycerin จิ�านิวินิเล7กนิ�อยในิโกร.งกระเบั4� องค.อยๆเต้�มนิ��า ลงไป 10 มล. หร4อเต้ร ยม solution ของ suspending agent (Sod. CMC, PVP K90, MC) โ ดั ยค.อยๆโปรยลงในินิ��าอย.างช�าๆ พร�อมทั�งคนิจินิไดั�สำารละลายใสำ ในิต้�ารบัทั 2ใช� suspending agent 2 ต้วิร.วิมกนิ ก7 ให�นิ�า suspending agent ทั 2เต้ร ยมไวิ�แต้.ละต้วิมาผสำมให� เข� ากนิก.อนิ ผสำมจินิเป;นิ เนิ4� อเ ดั ย วิ ก นิ

3. ค.อยๆเทัสำารละลายของต้วิยา Paracetamol ในิ PEG 400 ลงในิโกร.งกระเบั4�องทั 2ม suspending agent อย5.อย.างช�าๆ พร�อมทั�งบัดัผสำมไปดั�วิย

4. เต้�ม Propylene glycol, glycerin และ Sorbitol ลงไปผสำมจินิเข�ากนิ

5. เต้�ม syrup ลงไป6. ปรบัปร�มาต้รโดัยใช�syrup

หร4อนิ��า6.ศึ�กษาควิามคงต้วิของต้�ารบัยานิ��าแขวินิต้ะกอนิ Paracetamol ดังนิ �

6.1 เก7บัทั 2อ�ณหภ5ม�ห�อง เป;นิเวิลา 1 สำปดัาห�

6.2 เก7บัทั 2อ�ณหภ5ม� 45 C (ในิต้5�อบั) เป;นิเวิลา 1 สำปดัาห�

6.3 เก7บัทั 2อ�ณหภ5ม� 4C (ในิต้5�เย7นิ)เป;นิเวิลา 1 สำปดัาห�สำงเกต้การต้กต้ะกอนิของผงยา, การเก�ดั recrystallization รวิมทั�งควิามหนิ4ดัของต้�ารบั7.ประเม�นิผลการเต้ร ยมต้�ารบัยานิ��าแขวินิต้ะกอนิ Paracetamol โดัยพ�จิารณาจิากควิามคงต้วิของต้�ารบัยาดังนิ �

- การต้กต้ะกอนิของผงยา

- การเขย.าให�ผงยาทั 2ต้กต้ะกอนิการะจิายต้วิอ กคร�ง

- การเก�ดั

recrystallization

- ควิามหนิ4ดัของต้�ารบั

6

การปรบัเปล 2ยนิ Suspending agent

ต้ารางทั 2 1 แสำดังสำ.วินิประกอบัในิต้�ารบัทั 2 -15

ต้�ารบัทั 2

1 2 3 4 5

สำารParacetamol (g) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5PEG 400 (ml) 25 25 25 25 25Propylene glycol

(ml) 10 10 10 10 10

Glycerin (ml) 7 7 7 7 7Sorbitol (ml) 7 7 7 7 7Xanthan gum (g) 0.5 - - - 0.25Sodium CMC (g) - 0.7 - 02 0.7

Tragacanth (g) - - 1 0.3 -Syrup (67% w/w)

(ml) qs to 100

qs to 100

qs to 100

qs to 100

qs to 100

การปรบัเปล 2ยนิ PEG 400 ทั 2ใช�ต้ารางทั 2 2 แสำดังสำ.วินิประกอบัทั 2 6-10

ต้�ารบัทั 2

6 7 8 9 10

สำารParacetamol (g) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5

7

PEG 400 (ml) 3 (3%)

3 (3%)

5 (5%)

10 (10%)

15 (15%

)Propylene glycol

(ml) 8 8 8 8 8

Glycerin (ml) 5 5 5 5 5Sorbitol (ml) 6 6 6 6 6Sodium CMC (g) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2Tragacanth (g) 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4Syrup (67% w/w)

(ml) 60 30 30 30 30

Purified water (ml) qs to 100

qs to 100

qs to 100

qs to 100

qs to 100

ก�รพั�ฒนำ�ตำ��ร�บเพ�2มปร�มาณ suspending agent ทั 2ใช�เพ42อเพ�2มควิามหนิ4ดัของ

ต้�ารบัให�เหมาะสำม และทัดัลองใช� PEG 6000

ตำ�ร�งท" 3 แส่ดำงส่�วินำประกอบในำตำ��ร�บท" -1113

ต้�ารบัทั 2

11 12 13 14

สำารParacetamol (g) 2.5 2.5 2.5 2.5PEG 400 (ml) 3 5 - -PEG 6000 (g) - - 3 -PVP K90 (g) - - - 3Propylene glycol

(ml) 8 8 8 10

Glycerin (ml) 5 5 5 7Sorbitol (ml) 6 6 6 7Sodium CMC (g) 0.4 0.4 0.4 0.7Tragacanth (g) 0.8 0.8 0.8 -

8

Syrup (67% w/w)

(ml) 50 50 50 50

Purified water (ml) qs to 100

qs to 100

qs to 100

qs to 100

ผลก�รทดำลอง1. การหา Suspending agent ทั 2เหมาะสำมสำ�าหรบัต้วิยา

Paracetamol ต้ารางทั 2 4 ผลของการใช� suspending agent ชนิ�ดัต้.างๆ ต้.อลกษณะของ Paracetamol suspension

Suspending agent

ควิามหนิ4ดัของ

Suspension

สำ การแขวินิลอยของต้ะกอนิ

วินิทั 2เต้ร ยม วินิทั 2 7Xanthan gum 0.3%

++ ขาวิข�.นิ +++ ต้ะกอนิลอยอย5.ดั�านิบันิ

9

05 %

+++ ขาวิข�.นิ +++ +++

1.0%

++++ ขาวิข�.นิ +++ +++

Tragacanth 0.3%

+ ทั�ง soln และต้ะกอนิเหล4อง

+++ +

05 %

++ ทั�ง soln และต้ะกอนิเหล4อง

+++ +

1.0%

++ ทั�ง soln และต้ะกอนิเหล4อง

+++ ต้ะกอนิลอยอย5.ดั�านิบันิ

Sodium CMC 0.3%

+ soln ใสำ ต้ะกอนิขาวิ

+++ +

05 %

++ soln ใสำ ต้ะกอนิขาวิ

+++ ++

0.7%

++ soln ใสำ ต้ะกอนิขาวิ

+++ +++

Methycellulose 0.5%

+ soln ใสำ ต้ะกอนิขาวิ

* -

1.0% 1.5%

++

soln ใสำ ต้ะกอนิขาวิ

soln ใสำ ต้ะกอนิขาวิ

**

--

PVP K90 3.0%

+ สำ ออกเหล4อง ม ต้วิยาบัางสำ.วินิละลาย

5.0%

+ สำ ออกเหล4อง ม ต้วิยาบัางสำ.วินิละลาย

7.0%

+ สำ ออกเหล4อง ม ต้วิยาบัางสำ.วินิละลาย

หมายเหต้� การประเม�นิควิามหนิ4ดั : + ค.อนิข�างเหลวิ ++ ควิามหนิ4ดันิ�อย

10

+++ ควิามหนิ4ดัปานิกลาง ++++ ควิามหนิ4ดัมาก เทัออกจิากขวิดัไม.ไดั� การประเม�นิควิามสำ5งของต้ะกอนิ : - วิดัไม.ไดั�เนิ42องจิากต้กต้ะกอนิลงมาทั 2ก�นิขวิดัหมดั * ต้กต้ะกอนิต้�งแต้.วินิทั 2เต้ร ยม + ต้ะกอนิแขวินิลอยนิ�อย ++ ต้ะกอนิแขวินิลอยปานิกลาง +++ ต้ะกอนิแขวินิลอยไดั�มาก

จิากต้ารางทั 2 4 พบัวิ.า Xanthan gum, tragacanth และ Sodium CMC สำามารถึทั�าให�ผงยาเก�ดัเป;นิ “floccules” และแขวินิลอยอย5.ไดั�สำ.วินิ methyl cellulose ไม.สำามารถึแขวินิลอยต้วิยาไวิ�ไดั�จิะเห7นิไดั�จิากผงยาเร�2มต้กต้ะกอนิต้�งแต้.วินิแรกทั 2เต้ร ยม และ PVP K90 ทั�าให�ผงยาละลายไดั�บัางสำ.วินิจิ�งเหล4อผงยาทั 2ต้กต้ะกอนิอย5.เพ ยงเล7กนิ�อย การใช� Xanthan gum ควิรจิะลดัควิามเข�มข�นิให�ต้�2ากวิ.า 03. % เนิ42องจิากทั�าให�ไดั� suspension

ทั 2ม ควิามหนิ4ดัมาก ถึ�าใช� 1% จิะไม.สำามารถึเทั suspension ออกจิากขวิดัไดั� การใช� tragacanth

เป;นิ suspending agent เดั 2ยวิๆ เพ ยงต้วิเดั ยวิควิรเพ�2มควิามเข�มข�นิไปอ กเนิ42องจิาก suspension ม ควิามหนิ4ดันิ�อยเก�นิไป และการใช� tragacanth ทั�าให� suspension ม สำ ออกเหล4องๆ สำ�าหรบั Sodium CMC ควิามเข�มข�นิทั 2เหมาะสำมอย5.ในิช.วิง

-0510. . % จิะไดั� suspension ทั 2ม ควิามหนิ4ดัเหมาะสำม ดังนิ�นิ suspending agent ทั 2เล4อกใช�เพ42อพฒนิาต้�ารบัต้.อไป ค4อ Xanthan gum, tragacanth และ Sodium CMC

11

ต้ารางทั 2 5 ผลของการปรบัเปล 2ยนิ Suspending agent

ต้�ารบัทั 2 1 2 3 4 5

ลกษณะ 4

cRT

45c

4

cRT

45c

4c RT 45c 4c RT 45c 4

cRT

45

cควิามหนิ4ดัของต้�ารบั +

3+3

+3

+4

+3

+3

+2 +2 +2 +2 +2 +2 +4

+4

+4

การเก�ดั recrystallization

- - - - - - - - - - - - - - -

การต้กต้ะกอนิทั 2ก�นิขวิดั - - - - - - +1 ผงเล7กละเอ ย

ดั

+1 ผงเล7กละเอ ย

ดั

+1 ผงเล7กละเอ ย

ดั

+1 ผงเล7กละเอ ย

ดั

+1 ผงเล7กละเอ ย

ดั

+1 ผงเล7กละเอ ย

ดั

- - -

การเขย.าให�ต้ะกอนิกระจิายต้วิ

0 0 0 0 0 0 +1 +1 +1 +1 +1 +1 0 0 0

ต้ารางทั 2 6 ผลของการปรบัเปล 2ยนิปร�มาณ PEG ทั 2ใช�

ต้�ารบัทั 2 6 7 8 9 10

ลกษณะ 4

cRT

45c

4

cRT

45c

4c RT 45c 4c RT 45c 4c RT 45

c

ควิามหนิ4ดัของต้�ารบั +2

+2

+2

+2

+2

+2

+2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2

การเก�ดั recrystallization

crystal

เล7กๆ

crystal

เล7กๆ

-

crystal

เล7กๆ

crystal

เล7กๆรวิมต้วิกนิ

-

crystal

เล7กๆ รวิม

ต้วิกนิ

crystal

เล7กละเอ ย

ดั

-

crystal

ขนิาดัใหญ.

-

-

cryst

al

ขนิาดั

ใหญ.

-

-

การต้กต้ะกอนิทั 2ก�นิขวิดั (ต้ะกอนิ +crystal)

+

4

+

3

+

2

+

4

+

3

+

2

+3 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2

การเขย.าให�ต้ะกอนิกระจิายต้วิ

+

2

+

2

+

1

+

2

+

2

+

1

+2 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1

ตำ�ร�งท" 7 ผลของก�รพั�ฒนำ�ตำ��ร�บ

ต้�ารบัทั 2 11 12 13 14

ล�กษณะ 4c RT 45c

4c RT 45c 4c RT 45c 4c RT 45c

ควิามหนิ4ดัของต้�ารบั +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2การเก�ดั recrystallization

crystal

เล7กๆ

crystal

เล7กละเอ ย

ดั

-

crystal

เล7ก

crystal

เล7กละเอ ย

ดั

-

crystal

ขนิาดักลาง

crystal

เล7ก

-

crystal

เล7กๆ

crystal

เล7กๆ

-

การต้กต้ะกอนิทั 2ก�นิขวิดั(ต้ะกอนิ +crystal)

+4 +3 +2 +3 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +1 -

การเขย.าให�ต้ะกอนิกระจิายต้วิ

+2 +2 +1 +2 +2 +1 +2 +1 +1 +3 +1 0

การประเม�นิผล ควิามหนิ4ดัของต้�ารบั

+1 หมายถึ�ง ค.อนิข�างเหลวิ +2 หมายถึ�ง ควิามหนิ4ดั +3 หมายถึ�ง ควิามหนิ4ดัปานิ

กลาง(เหมาะสำม 4)+ หมายถึ�ง ควิามหนิ4ดัมาก

การเก�ดั recrystallization หมายถึ�งเก�ดั recrystallization(ผล�กของผงยาจิะใสำ)

- หมายถึ�ง ไม.เก�ดั recrystallization

การต้กต้ะกอนิทั 2ก�นิขวิดั - หมายถึ�ง ไม.ม ต้ะกอนิ

1 หมายถึ�ง ม ต้ะกอนินิ�อยมาก 2 หมายถึ�ง ม ต้ะกอนินิ�อย 3 หมายถึ�ง ม ต้ะกอนิปานิกลาง 4 หมายถึ�ง ม ต้ะกอนิมาก

การเขย.าให�ต้ะกอนิกระจิายต้วิ 0 หมายถึ�ง ไม.ต้�องเขย.าเพราะไม.ม ต้ะกอนิ

1 หมายถึ�ง เขย.า - 15 คร�ง 2 หมายถึ�ง เขย.า > 5 คร�ง+3 หมายถึ�ง เขย.าอย.างแรง

จิากผลการทัดัลองในิต้ารางทั 2 5 การใช� PEG 400 ในิปร�มาณ 25% v/v ช.วิยในิการละลายต้วิยา

Paracetamol ในิบัางสำ.วินินิ�นิ ทั�าให�ผงยาสำามารถึแขวินิลอยอย5.ไดั� ม ผงยาเพ ยงเล7กนิ�อยเทั.านิ�นิทั 2ต้กต้ะกอนิลงมา จิะเห7นิไดั�วิ.า ต้�ารบัทั 2 1 (ใช� Xanthan gum เป;นิ suspending agent) ต้�ารบัทั 2 2 (ใช� sod. CMC)และต้�ารบัทั 2 5 (ใช� Xanthan gum ร.วิมกบั sod. CMC) ไม.ม ต้ะกอนิอย5.ทั 2ก�นิขวิดัเลย สำ.วินิต้�ารบัทั 2 3 (ใช� Tragacanth)กบัต้�ารบัทั 2 4(ใช� Tragacanth ร.วิมกบั sod. CMC) ม ต้ะกอนิของผงยาอย5.ทั 2ก�นิขวิดัจิ�านิวินิเล7กนิ�อย แต้.ก7สำามารถึเขย.าให�กระจิายต้วิไดั�โดัยง.าย นิอกจิากนิ�นิพบัวิ.า ทั�ง 5 ต้�ารบัไม.ม การเก�ดั Recrystallization เลย

จิากผลการทัดัลองในิต้ารางทั 2 6 ซึ่�2งม การเปล 2ยนิแปลงปร�มาณ PEG 400 ทั 2ใช� ต้�ารบัทั 2 6 และ 7 (ใช� PEG 400 5%) จิะเก�ดั recrystallization เม42อเก7บัไวิ�ในิอ�ณหภ5ม� 4C (ต้5�เย7นิ) และอ�ณหภ5ม�ห�อง โดัยถึ�าเก7บัในิต้5�เย7นิจิะทั�าให�เก�ดัผล�กจิ�านิวินิมากกวิ.าการเก7บัทั 2อ�ณหภ5ม�ห�อง และพบัวิ.าม ต้ะกอนิและผล�กจิ�านิวินิมากอย5.ทั 2ก�นิขวิดั ย�2งถึ�าเก7บัในิอ�ณหภ5ม�ต้�2า จิ�านิวินิต้ะกอนิก7จิะเพ�2มข��นิ แต้.ก7สำามารถึเขย.าให�กระจิายต้วิไดั� โดัยไม.เก�ดั

caking สำ.วินิต้�ารบัทั 2 9(ใช� PEG 400 10%) และต้�ารบัทั 2 10 (ใช� PEG 400 15%) จิะทั�าให�เก�ดั recrystallization เม42อเก7บัไวิ�ในิอ�ณหภ5ม� 4C (ต้5�เย7นิ) แต้.สำ.วินิทั 2เก7บัไวิ�ทั 2อ�ณหภ5ม�ห�อง ไม.เก�ดั recrystallization และการต้กต้ะกอนิทั 2ก�นิขวิดัก7ลดัปร�มาณและเม42อเปร ยบัเทั ยบักบัต้�ารบัทั 2 6, 7 และ 8 และสำามารถึเขย.าให�กระจิายต้วิไดั�ง.าย

จิากผลการทัดัลองในิต้ารางทั 2 7 โดัยต้�ารบัทั 2 11 ซึ่�2งพฒนิามาจิากต้�ารบัทั 2 6 และต้�ารบัทั 2 12 พฒนิาม า จิ า ก ต้�า รบั ทั 2 8 โ ดั ย ก า ร เ พ�2 มป ร� ม า ณ suspending agent ทั 2ใช�ดังนิ � ค4อ Sod.CMC จิ า ก 0.2 เ ป; นิ 0.4 % แ ล ะ tragacanth จิ า ก 0.4 เ ป; นิ 0.8 % แ ต้. ใ ช� PEG 400 ใ นิปร�มาณเทั.าเดั�ม พบัวิ.าผลทั 2ไดั�จิากการทัดัลอง ทั�งในิดั�านิควิามหนิ4ดัข อ ง ต้�า ร บั ก า ร เ ก� ดั recrystallization ป ร� ม า ณต้ะกอนิ ก7ไม.ไดั�แต้กต้.างกนิเลย สำ.วินิต้�า รบัทั 2 13 ม การทัดัลองเปล 2ยนิก า ร ใ ช� PEG 400 เ ป; นิ PEG 6000 โดัยใช�ในิเปอร�เซึ่7นิต้�ทั 2เทั.ากบัต้�า รบัทั 2 11 ค4อ 3% พบัวิ.าควิามหนิ4ดัก7ไม.ไดั�เพ�2มข��นิ และยงคงเก�ดั recrystallization แต้.ปร�มาณ

ต้ะกอนินิ�อยกวิ.า สำ.วินิในิต้�ารบัทั 2 14 ม ก า ร ใ ช� PVP K90 3% เ ป; นิ suspending agent ร.วิมกบั Sod. CMC พ บั วิ. า เ ก� ดั recrystallization เม42 อเก7บัไวิ�ในิต้5�เย7นิและอ�ณหภ5ม�ห�อง โดัยในิต้5�เย7นิจิะเก�ดัมากกวิ.า แต้.เม42 อเก7บัไวิ�ทั 2 45C (ต้5� อ บั ) ไ ม. เ ก� ดั recrystallization และไม.พบัต้ ะ ก อ นิ ทั 2 ก� นิ ข วิ ดั

ห ม า ย เ ห ต้� เม42อทัดัลองนิ�าเอายานิ��าแขวินิ

ต้ ะ ก อ นิ ต้�า ร บั ทั 2 ม ก า ร ต้ ก ผ ล� ก (recrystallization ) ม า ใ ห�ควิามร�อนิอ ก พบัวิ.าผล�กก7สำามารถึทั 2จิะละลายไดั�อ ก แสำดังวิ.าเป;นิผล�กของ paracetamol จิ ร� ง

อภิ�ปร�ย และส่ร(ปผลก�รวิ�จั�ย

1. ในิการทัดัลองนิ �ม การใช� PEG 400 เพ42อช.วิยในิการละลายผงยา Paracetamol บัางสำ.วินิเนิ42 องจิากผงยา Paracetamol ม ปร�มาณมากและผงยาหนิก ทั�า ให�แขวินิลอยไดั�ยาก ไม.สำามารถึทั�าให�ผงยาแขวินิลอยไดั�หมดั จิ�งใช� PEG 400 ละลายผงยาไปบัางสำ.วินิ และเหล4อผงยาอ กบัางสำ.วินิเพ42 อทั�าการแขวินิลอย พบัวิ.าถึ�าใช�ปร�มาณ PEG 400 ม า ก ข�� นิ ผ ง ย า จิ ะ เ ก� ดั recrystallization แ ล ะ ต้ กต้ะกอนิลดัลง ปร�มาณ PEG 400 ทั 2 เ ห ม า ะ สำ ม อ ย5. ใ นิ ช. วิ ง

-2025% ก า ร ใ ช� PEG 6000 แทันิ PEG 400 ก7ไม. ไดั�ทั�าให�ผลการทัดัลองแต้กต้.างกนิมากนิก แต้.การใช� PEG 6000 นิ�นิย�.งยากกวิ.า เนิ42 องจิากต้�องนิ�า PEG 6000 ไปหลอมก.อนิแล�วิจิ�งค.อยนิ�าผ ง ย า ล ง ไ ป ล ะ ล า ย2.การใช� tragacanth

เป;นิ suspending agent นิ�นิให� suspension ทั 2ม ลกษณะไม.นิ.าใช� เนิ42องจิากเก�ดัการแยกต้วิของโพล เมอร�ออกมา แม�วิ.าจิะม การใช�

ร.วิมกบั Sodium CMC ก7ต้าม แต้. โพล เมอร�ทั 2 แยกต้ วิออกมาก7สำ า ม า ร ถึ เ ข ย. า ใ ห� เ ข� า ก นิ ไ ดั� ง. า ย

3. ก า ร ใ ช� Xanthan gum เ ป; นิ suspending agent จิะให� suspension เนิ4�อเนิ ยนิ สำวิยงามนิ.าใช�และสำามารถึทั�าให�ผงยา สำามาร ถึ แข วิ นิล อ ย อ ย5. ไ ดั� เนิ42องจิากม ควิามหนิ4ดัเหมาะสำม แต้.ต้�องใช�ในิควิามเข�มข�นิต้�2าๆ (นิ�อยกวิ.า 03. % ) เนิ42องจิากถึ�าใช�ในิควิามเข�มข�นิสำ5งเก�นิไปจิะทั�า ให�ควิามหนิ4ดัเพ�2มข��นิมาก ไม.สำามารถึเทัยาออกจิากข วิ ดั ไ ดั�

4. ก า ร ใ ช� Sodium CMC เ ป; นิ suspending agent ก7ทั�าให�ไดั� suspension ทั 2ม เนิ4�อเนิ ยนิและสำามารถึทั�าให�ผงยาแขวินิลอยอย5.ไดั� โดัยใช�ควิามเข�มข�นิของ Sodium CMC ประมาณ

-03 07 % ถึ�าม การใช�ร.วิมก บั ต้ วิ อ42 นิ เ ช. นิ ใ ช� ร. วิ ม ก บั tragacanth ก7จิะลดัควิามเข�มข� นิ ล ง เ ห ล4 อ ป ร ะ ม า ณ

-0204. . %ต้�ารบัทั 2ม การใช� Sodium CMC เ ป; นิ

suspending agent นิ�นิ เม42 อนิ�าไปเก7บัในิต้5�เย7นิจิะม ควิามหนิ4ดัเพ�2มข�� นิ แ ต้. Sodium CMC ไ ม.สำ า ม า ร ถึ ใ ช� ร. วิ ม ก บั Xanthan gum ไดั� เนิ42องจิากเก�ดัควิามไม.เข�าก นิ (incompatibility)

5. ก า ร ล ะ ล า ย ข อ ง ต้ วิ ย า Paracetamol ข��นิกบัอ�ณหภ5ม�ดั�วิย พบัวิ.าการเก7บัไวิ�ในิทั 2อ�ณหภ5ม�ต้�2า (4C) จิ ะ ทั�า ใ ห� เ ก� ดั recrystallization ม า ก ก วิ. า

การเก7บัไวิ�ทั 2อ�ณหภ5ม�ห�อง และถึ�าเก7บัไวิ� ในิทั 2อ� ณหภ5ม�สำ5ง (45C) จิะเก�ดั recrystallization นิ�อยม า ก

6 . ขนิาดัของผงยา Paracetamol ทั 2ใช�ก7ม ผลต้.อการแขวินิลอยของผงยา ดังนิ�นิการเต้ร ยม Paracetamol suspension ควิรใช�ผงยาในิร5ป micronized form ให�ผงยาม ขนิาดัเล7กพอทั 2จิะแขวินิลอยไดั�

Ziller และ Rupprecht ไดั�ทั�าการศึ�กษาการควิบัค�มการเก�ดั crystal growth ในิต้�ารบัยา Paracetamol suspension พบัวิ.าการใช� PVP K90 3% สำามารถึยบัย�งการเก�ดั crystal growth ไดั� โดัยทั 2 PVP K90 จิะถึ5กดั5ดัซึ่บัอย5.บันิผ�วิของอนิ�ภาคผงยาแบับั irreversible adsorbed เก�ดัเป;นิช�นิของโพล เมอร�ห��มรองผงยา ทั�าให�แรงดั�งดั5ดัระหวิ.างผงยาลดัลง ช.วิยบัดัการรวิมกล�.มของผงยา และจิากการทัดัลองนิ �พบัวิ.า PVP K90 สำามารถึละลายผงยาไดั�บัางสำ.วินิ ดังนิ�นิก7จิะเหล4อผงยาเพ ยงบัางสำ.วินิ ทั 2ต้�องทั�าการแขวินิลอย ซึ่�2งก7

อาศึยหลกการเช.นิเดั ยวิกบัการใช� PEG 400

จิากผลการ ทัดัลองพบัวิ. า ต้�า ร บั ทั 2 นิ. า สำ นิ ใ จิ ค4 อ ใ ห� suspension ทั 2 ม ล ก ษ ณ ะ ทั 2 ดั และผงยาไม.ต้กต้ะกอนิลงมา ไม.เ ก� ดั recrystallization ค4 อ ต้�า ร บั ทั 2 1 ม สำ5 ต้ ร ต้�า ร บั ดั ง นิ �

Paracetamol2.5 gPEG 400 25%Propylene glycol10%Glycerin 7%

Sorbitol 7%

Xanthan gum0.50%Syrup qs.to100 ml

ซึ่�2งต้�ารบันิ �ควิรใช�เป;นิแนิวิทัางในิการพฒนิาต้.อไป

เอกส่�รอ)�งอ�ง1. Analytical Profiles

of Drug Substances and Excipients, Volume III, By Klaus Florey, Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute, USA, 1974, page 1-109

2. American Hospital Formulary Service, The American Society of Hospital Pharmacists Inc., USA, 1997, page 1327-1333

3. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th

Edition Volume II , By Alfonso R.Gennaro, Mack Publishing

Company, Pennsylvania, USA, 1995, page1208-1209

4. The United States Pharmacopoeia XXII and The National Formulary XVIII, The United States Pharmacopoeial Convention Inc,. USA, 1995, page 14

5. The British Pharmacopoeia, Volume II, UK, 1993, page 1042

6. Physicians’ Desk Reference 49th

Edition, By Medical Economics Data Production Company at Montvale, USA, 1995, page 1448

7. Wade A. and Weller P.J. (Ed.) Handbook of Pharmaceutical Exipients Second id. P.78-81, 84-87, 143-144, 204-206, 355-361, 407-408, 477-480, 500-505,

532-533, 562-563, (1994)

8. K.H.Ziller and H.Rupprecht. Control of Crystal Growth in Drug suspensions 1) Design of a control unit and application to acetaminophen suspensions. Drug Dev.ind.Pharm, 14 (15-17), 2341-2370 (1988)

9. วิราภรณ� สำ5วิก�ล, ยาแขวินิต้ะกอนิ คณะเภสำชศึาสำต้ร� จิ�ฬาลงการณ�มหาวิ�ทัยาลย, ก ร� ง เ ทั พ ม ห า นิ ค ร พ.ศึ.2525, หนิ�า 1-24

10. นิวิลจิ�รา อนิ�สำสำรนิ�ต้�สำาร, เภสำชกรรมเทัคโนิโลย ของยานิ��ากระจิายต้วิและยาก�2งแข7ง, คณะเภสำชศึาสำต้ร� มหาวิ�ทัยาลยมห�ดัล, กร�งเทัพมหานิคร, พ.ศึ.2527 หนิ�า 83-97

11. อจิฉรา อ�ทั�ศึวิรรณก�ล, ร5ปแบับัเภสำชภณฑ์�, คณะเภสำชศึาสำต้ร� จิ�ฬาลงการณ�มหาวิ�ทัยาลย, กร�งเทัพมหานิคร,

พ.ศึ.2533 หนิ�า 105-113