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INMUNOMODULACION
Dra. Ángela Carrasco SayaleroInmunóloga-Homeópata Servicio de Inmunología Hospital Universitario Ramón y Cajal(Madrid)
Beutler, Hoffmann y SteimanPremio Nobel de Medicina 2011
MECANISMOS TEMPRANOS DE ACTIVAICON DEL SISTEMA INMUNITARIO
FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO
• EL SISTEMA “CLAVE” DE NUESTRO ORGANISMO
• LA SALUD DE ESTE SISTEMA ES UN IDICADOR DEL ESTADO DE LAS PERSONAS
• NOS DEFIENDE FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS
• SUS TRASTORNOS PUEDEN GENERAR PATOLOGÍAS QUE VAN DESDE • SUS TRASTORNOS PUEDEN GENERAR PATOLOGÍAS QUE VAN DESDE ALÉRGICAS HASTA ENFERMEDADES AUTO-INMUNITARIAS
• ES UN SISTEMA “AUTORREGULADO” FRENTE A HOMOTOXINAS DE TODO TIPO
• LA REGULACIÓN SE PRODUCE MEDIANTE LA LIBERACIÓN DE MEDIADORES
(ESTIMULADORES E INHIBIDORES)
Inmunomodulacion ¿ Qué es ?
• LA DEFINICIÓN DE INMUNOMODULACION ES LA ACCIÓN QUE EJERCE LOS
MEDICAMENTOS SOBRE LOS PROCESOS DE AUTORREGULACIÓN EN EL
SISTEMA DE DEFENSA.
• LA REGULACIÓN ES INDUCIDA POR MICRO-DOSIS O NANO-DOSIS DE
CITOCINAS Y DE OTROS MEDIADORES.
• EL TRATAMIENTO ADECUADO ES LA UTILIZACIÓN DE MICRO-DOSIS Y NANA-
DOSIS DE MEDICAMENTOS, EVITANDO INTOXICACIÓN
• LAS MACRO-DOSIS TIENE EFECTO BLOQUEANTE E INDUCEN CON
FRECUENCIA A EFECTOS SECUNDARIOS O INTERACCIONES CON OTROS
MEDICAMENTOS O SUSTANCIAS (ALCOHOL)
Tres Pilares de la Homotoxicología
DE
TOX
IFIC
AC
IÓN
INM
UN
OM
OD
ULA
CIÓ
N
AC
TIV
AC
IÓN
CE
LULA
R
HOMOTOXICOLOGIA
5
DE
TOX
IFIC
AC
IÓN
INM
UN
OM
OD
ULA
CIÓ
N
AC
TIV
AC
IÓN
CE
LULA
R
TRATAMIENTO ANTIMIOTOXICO
DETOXIFICACIÓNDETOXIFICACIÓN LA VIDA MEDIA DE LA CÉLULA SERA MAS ELEVADO AL
HACER UN DRENAJE O DESINTOXICACIÓN DE HOMOTOXINAS,
INMUNOMODULACIÓN LIMPIEZA A NIVEL DE LA MATRIX EXTRACELULAR
AUMENTA LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN ENFERMEDADES CRÓNICASAUMENTA LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN ENFERMEDADES CRÓNICAS
ACTIVACIÓN CELULAR REGULACIÓN DE LA REACCIÓN Y RESPUESTA
INMUNITARIA, MANTIENE LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LA INFLAMACIÓN EN
NIVELES ACEPTABLES PARA EL PACIENTE ( S.I. NO REACTIVO)
INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA
CARACTERÍSTICAS
Sinónimos Natural, inespecífica Adquirida, específica
Especificidad No Sí
Diversidad Limitada Muy amplia
Tiempo de respuesta Horas Días
Memoria No Sí
COMPONENTES
Inmunidad innata versus Inmunidad adaptativa
COMPONENTES
Barreras físicas y químicas
Piel, epitelios mucosos, sustancias antimicrobianas
Linfocitos en epitelios, anticuerpos secretados en las
superficies epiteliales
Proteínas sanguíneas Complemento Anticuerpos
CélulasPolimorfonucleares,
macrófagos, células NK, linfocitos intraepiteliales
Linfocitos, APCs
Citocinas IFN-α y β, TNF,IL-1, IL-6
IFN-γ, IL-2, IL-3…
ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNITARIO
•RESPUESTA INMUNE INNATA ES INMEDIATA TRAS EL CONTACTO CON EL
PATÓGENOS
• RESPUESTA INMUNIDAD ADAPTATIVA SU ACTIVACIÓN TARDA MAS, PUES LAS
CÉLULAS T y B CON SUS RECEPTORES JUEGAN UN PAPEL PRINCIPAL EN LA
ACTIVACIÓN
• TODAS LAS CÉLULAS INMUNES TIENEN SU ORIGEN EN LAS CÉLULAS MADRES • TODAS LAS CÉLULAS INMUNES TIENEN SU ORIGEN EN LAS CÉLULAS MADRES
HEMATOPOYÉTICAS DE LA M.O.
• CON LA INFLUENCIA DE NUMEROSAS CITOCINAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO
SE DIFERENCIAN EN
GRANULOCITOS : EOSINÓFILOS, BASÓFILOS, NEUTTRÓFILOS…
MONOCITOS MACRÓFAGOS TISULARES
CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)
CÉLULAS T y B
FAGOCITOSIS
• DESTRUCCIÓN DE PATÓGENOS, DA LUGAR A UNA RESPUESTA DE
ALARMA INFLAMATORIA
•• ELIMINACIÓN DE CÉLULAS POR “APOPTOSIS” PREVIENE LA
INFLAMACIÓN
• LA FAGOCITOSIS ENLAZA LA INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA
MEDIANTE LA PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS
Actores básicos de la escena defensiva
CPA SON MACRÓFAGOS: LA FAGOCITOSIS LA
UTILIZAN PARA PROCESAR Y PRESENTAR LOS
ANTÍGENOS A LAS CÉLULAS T “VÍRGENES “
LA CÉLULA DENDRÍTICA DE SU CUERPO CELULAR
SALEN UNAS PROLONGACIONES ALARGADAS
LA FUNCIÓN PRINCIPAL ES ESTIMULACIÓN Y
MODULACIÓN DE LAS RESPUESTAS CELULARES MODULACIÓN DE LAS RESPUESTAS CELULARES
LINFOCITOS TH0 Ó LINFOCITO VIRGEN NO TIENE
FUNCIÓN ESPECIFICA PUEDEN DIFERENCIAS
EN TH1 y TH2 PRO-INFLAMATORIOS
TH3 INHIBIDORES DE LA INFLAMACIÓN TB
DENOMINADOS LINFOCITOS REGULADORES O
Treg. REGULADORES DE LA INFLAMACIÓN
LINFOCITOS T
Linfocitos T CD4+ : linfocitos T “helper” o “colaboradores” (Th)
Presenta la molécula de superficie CD4 asociada al receptor específico de los linfocitos T (TCR).
Estos linfocitos reconocen péptidos asociados a moléculas MHC de clase II presentes en las APCs. A su vez pueden ser Th1 o Th2.
Linfocitos T CD8+ : linfocitos T “citotóxicos” o “supresores” (Tc/s)
Presentar la molécula de superficie CD8 asociada al receptor específico de los linfocitos T (TCR)
Estos linfocitos reconocen péptidos asociados a moléculas MHC de clase I presentes en casi todas las células del organismo.
TCR
CD4
LINFOCITO T “HELPER”
TCR
CD8
LINFOCITO T CITOTÓXICO
Complejo Principalde Histocompatibilidad (CPH)
LOS LINFOCITOS T y B SON LOS RESPONSABLES
DE GENERAR RESPUESTAS INMUNES
ANTÍGENO-ESPECIFICAS
RECONOCEN ANTÍGENOS POR MEDIO DE
RECEPTORES DE MEMBRANA ESPECÍFICOS
LAS ESTRUCTURAS DE SUPERFICIE A LAS QUE SE
UNEN LOS ANTÍGENOS SON PROTEÍNAS DEL
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
MCH
CLASE I MCH-I , PARA LAS CÉLULAS INMUNES
CLASE II MCH-II PARA LAS CÉLULAS TISULARES
HLA: Antígeno Leucocitario Humano
CONJUNTO DE GENES IMPLICADOS EN EL RECONOCIMIENTO INMUNOLÓGICO Y SEÑALIZACIÓN ENTRE LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
LAS FORMAS EN LAS QUE SE TRASMITEN DE PADRES A HIJOS CONSTITUYE EL CPH
Diferencias entre el MHC -I y el MHC-II
MHC-I MHC-II
Células que lo expresan Cualquier célula del organismo APCs profesionales
LT a los que presentan el Ag LT CD8+ LT CD4+Ag LT CD8+ LT CD4+
Procesamiento del Ag Citosólico Endosómico
Tipo de Ag Intracelular Extracelular
Lugar de unión de la molécula MHC al Ag
procesadoRetículo endoplasmático
rugosoVesícula endosómica
ACTIVACIÓN - COESTIMULACIÓN
• EL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO PARTE DE LOS RECEPTORES ESPECÍFICOS DE LAS CÉLULAS T, TCR
• LAS CÉLULAS T PARA ACTIVARSE DEPENDE PRINCIPALMENTE DE LA POTENCIA DE LA SEÑAL RECIBIDA POR EL TCR
• “ COESTIMULACIÓN” CONTROLA LA
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• “ COESTIMULACIÓN” CONTROLA LA ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS T
• UNA DE LAS SEÑALES MEJOR CARACTERIZADAS ES INDUCIDA POR EL PAR CD28/CD80
• CTL4 PARECE TENER UNA FUNCIÓN IMPORTANTE EN LA AUTO-TOLERANCIA (APOPTOSIS)
Equilibrio TH1/TH2
• LINFOCITOS TH1 IMPLICADOS EN LA INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS
• LINFOCITOS TH2 FACILITAN PRODUCCIÓN DE Ac Y PARTICIPAN EN LA INDUCCIÓN DE LA HIPERSENSIBILIDAD
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• LINFOCITOS TH3 o Treg SE CONSIDERAN COMO LAS PROTECTORAS (REGULADORAS)
• LA DECISIÓN DE QUE TIPO DE CÉLULA T SE GENERA, ESTA EN LAS CD
TH0
TH3
TH1
IL-2
TH2
IL-4, 13
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Inflamación Inhibición Alergia
TGF-betaTNF
IL-2
IFN gamma
IL-4, 13
IL-5
IL-10
Equilibrio en la inmunidad Th1 / Th2
Rigidez de Th1
Tendencia a la inflamación
� Autoinmunidad celular comoArtritis reumatoide,Esclerosis múltiple
� Inflamación crónica
Rigidez de Th2
Tendencia alérgica y fallo respuesta inflamatoria
� Enfermedades alérgicas
Asma, Eccema, Rinitis alérgica
19
� Inflamación crónicarecurrente
- Tendinitis
� Miocardiopatía
� Enfermedad de Crohn
� Disfunción de la inmunidad celular
- Micosis crónica,
- Cáncer
MALTMALTMALTMALTTejido Linfático Asociado a las MucosasTejido Linfático Asociado a las MucosasTejido Linfático Asociado a las MucosasTejido Linfático Asociado a las Mucosas
NALT
BALT
20
20
BALT
GALT
SALT
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT)
Este tejido se ha desarrollado como defensa frente a la posible entrada de patógenos a través de la mucosa digestiva, respiratoria o urogenital.
MALT se localiza en la lámina propia y áreas submucosas de:- Tejido linfoide asociado a digestivo (GALT ).- Tejido linfoide asociado a respiratorio (BALT ).- Tejido linfoide asociado a respiratorio (BALT ).- Glándulas mamarias y salivares.- Tracto urogenital.
En la placa epitelial de la mucosa digestiva encontramos Linfocitos Intraepiteliales .(células de la inmunidad innata, activan fagocitos y eliminan células infectadas).
MALT también constituye estructuras organizadas en amígdalas , apéndice y las placas de Peyer (en el íleon)
MALT
Características microanatómicas de las células M
Fagocitosis Pinocitosis
22
Tejidos linfáticosasociados a las mucosas
• BRANDTZAEG, P. Homingof mucosal immune cells –a possible connectionbetween intestinal andarticular inflammation. Alimentary pharmacology &
23
Alimentary pharmacology & Therapeutics, Supplement. Volume 11 Supplement 3 December 1997 pp 24-39
Inflamación - Mediadores
Producen inflamación Degradantejidos
� Interleucina 1
� Interleucina 6
� Interleucina 8
� Factor de necrosis tumoral
Detienen la inflamación, favorecen la reparación tisular
� Interleucina 10
� Factor de transformación y crecimiento β
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Elaborados por: Macrófagos, Linfocitos Th1,Condrocitos, Fibroblastos
Elaborados por: Linfocitos Th3, Células IL10 Reg, otras células
Equilibrio en la respuesta inmunológica
CPA
TH0
TH2TH1
•IL-10
Células dendríticas
•IL-12
Linfocitos NKTH2Mastocitos
•IL-4Eosinófilo
•Activación
•Inhibición
TH2TH1
•IF-γ
MΦLinf. T(CD8+)
Linf. B MastocitoLinf. B
•IL-12•IF-γ •IL-12
•IF-γ•IF-γ•TNF-β•IL-12 •IL-4,5,6,13 •IL-3,4,10
Ig-G2a(opsonización)
ActivaciónCTL
ActivaciónOtras IgsIgE, IgG1
Crecimiento
RETROALIMENTACIÓN POSITIVA
LAS CITOCINAS INFLUYEN EN LA DIRECCIÓN QUE TOMA EL
DESARROLLO DE LAS CÉLULAS T HACIA UNA INMUNIDAD DE TIPO :
� Th1 (MEDIADA POR CÉLULAS,)
� Th2 (HUMORAL) � Th2 (HUMORAL)
� Th3 y/o CÉLULAS Treg ( EL CAMBIO HACIA CUALQUIERA DE LAS
DIRECCIONES DEL SISTEMA INMUNE SEA MODERADO Y NO DEMASIADO
ENÉRGICO )
26
27
Los patrones de regulación tienen forma de ola
BALANCE INMUNOLOGICO
IL-1
TNF - αααα
TGF-ββββIL-6TGF-ββββIL-6
IL-4
IL-10IL-4
IL-10IFN - γ
ProPro--inflamatoriainflamatoria AntiAnti-- InflamatoriaInflamatoria
Eje
Y
FENÓMENOS DE REGULACIÓN
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ARMONÍA
Eje XTIEMPO
1 2
armonía
Tiempo
Medio ácido Th1 y Th2Desoxi-corticoidesPot electric.↑
Medio básicoTh3Gluco-corticoides Pot electric.↓
Medicamento antihomotóxicoLa D se refiere a diferentes potenciaciones delas sustancias; D4-D8 es una selección deun intervalode D1-D14 Absorción
Procesamiento
Macrófago
Complejo principal de histocompatibilidad(MHC)
Célula T (prolinfocito)
oral, s.c., nasal, i.v.,
aerosol, i.m.
Mediadores que estimulan la regulación
basal
Diferenciación de
Formaciónde motivos(5-15 aminoácidos)
La reacción de asistencia inmunológica según el profesor H. Heine
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(prolinfocito)
Ganglio linfático Organotropismo
Histiotropismo
Linfocitos B productores de inmunoglobulinas
TGF-ββββIL-4IL-10
Supresión de loscorrespondientesTh1 y Th2
Linfocitos proinflamatorios(Th1, Th2)
Diferenciación de las células T en célulasTh3 reguladorascon motivo
aminoácidos)
“Homing”(alojamiento preferencialy dirigido)
Formación de clones en los ganglios linfáticos
p. ej., articulación inflamada
Linfocitos reguladores (Th3) con reconocimientopor similitud (principio de similitud)
RAI
• Células presentadoras de antígenos CPA
(Internalizar y procesar en fragmentos mas pequeños)
• Presentación en superficie los fragmentos (5-15 aminoácidos): Epítopos, a través de MCH-II
• Recopilar los Ag del espacio extracelular
• Activan los linfocitos: Th-0• Activan los linfocitos: Th-0
• Los linfocitos Th-3 emigran a los ganglios linfáticos más próximos “ Homing ”
• Se multiplican mediante división celular, en tantos clones celulares, como linfocitos “Epitopado s” hayan migrado
• Similitud antigénica (T reg – TH1/TH2 )
• Liberación TGF-β
RAI
• Activación de los linfocitos Th CD4+
(efectoras)
• Prolifera para dar lugar a un “clon” celular
con la misma especificidad que la célula
parenteral
• La interleucina IL-2, el factor de crecimiento
de los linfocitos T (favorece la proliferación y
diferenciación)
• Liberación de TGF-ββββ
• Regulación de las citocinas proinflamatorias:
IL-4, IL-8
• Activación de las células Th3, con
especificidad antigénica
• Inhibición linfocitos pro-inflamatorios (Th1-
Th2)
REACCIÓN DE BAJAS DOSIS DE ANTÍGENO
� En la reacción a bajas dosis de antígenos, especialmente combinaciones de sustancias en el intervalo de D1 a D14
� Capaces de estimular las células Th-0 e inducir la diferenciación de los mismas a células Th-3 linfocitos reguladores.
� Linfocitos reguladores favorecen la liberación de la citoquina Linfocitos reguladores favorecen la liberación de la citoquina TGF-ß ( acción inhibidora de la inflamación y reparadora de tejidos)
� Rrecuperación del equilibrio fisiológico entre los linfocitos proinflamatorios del tipo Th1 (respuesta inflamatoria aguda) o Th-2 (respuesta inflamatoria crónica o alérgica).
� Se produce, una activaron de las células Th3 con especificidad antigénica, impidiendo que los linfocitos pro-inflamatorios (Th1 y Th2) favorezcan la acción inflamatoria en curso.
Infección, inflamación Alteración del procesado inmunitario
Síndromes de regulación inmunitaria
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Cáncer
Infección aguda Infección crónica recurrente Endometriosis
Alergia CFIDS
Infección subagudaAutoinmunidad
Vida MuerteTiempo
Efectos inmunomoduladores demostrados Traumeel S
• Traumeel S es un FRI (Medicamento Regulador de la Inflamación)
• Traumeel S inhibe la secreción de:
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� IL-1β
� TNF-α
� L-8
Porozov, S. et al., Inhibition of IL-1beta and TNF-alpha secretion from resting and activatedhuman immunocytes by the homoeopathic medication Traumeel S, Clinical and Developmental Immunology, 2004; 11(2): 143-149.
Estudio de Prorozov “Traumeel”
Cultivo in vitro de inmunocitos humanos produce los siguientes cambios:
• IL-1beta, TNF-alfa e IL-8 son mediadores proinflamatorios.
• IL-1β activará los macrófagos y los linfocitos granulares grandes (LGG) como los linfocitos Tc y los linfocitos NK.
• TNF-α activa los macrófagos, la mayor parte de los linfocitos y los mastocitos.mastocitos.
• IL-8 estimula la extravasación de leucocitos, sobre todo de neutrófilos.
• Las tasas de inhibición de la secreción de los diferentes mediadores es del 70% en el caso de IL-1β, del 65% en el caso de TNF-α y del 50% en el caso de IL-8.
• Debido a sus características inhibidoras de la inflamación, Traumeel S es un MRI (Medicamento Regulador de la Inflamación).
37
Efectos inmunomoduladores demostrados: Engystol
Engystol inhibe la proliferación vírica mediante la activación del sistema de defensa inespecífico
� Engystol estimula la secreción de IFN-γ por los linfocitos T en un 24%1
� Engystol inhibe la proliferación vírica de diferentes virus2
Engystol aumenta la actividad de los granulocitos en un
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� Engystol aumenta la actividad de los granulocitos en un 33%3
1 Enbergs, H., Effects of the Homoeopathic Preparation Engystol on Interferon-γ Production by Human T-Lymphocytes, Immunological Investigations, 35; 19-27, 2006
2 Oberbaum, M. et al, Antiviral Activity of Engystol: An In Vitro Analysis, The Journal of Alternative and Complementary Medicine, vol. 11, No 5, 855-862, 2005
3 Wagner, H. et al, Die Beeinflussung der Phagozytosefähigkeit von Granulozyten durch homöopathische Arzneipräparate, Drug Research, 36 (II), 9, 1421-1425, 1986
Efectos inmunomoduladores demostrados: Euphorbium compositum
Euphorbium compositum
• Efecto inhibidor intenso sobre la proliferación vírica de VHS-1 y de VSR y un efecto menor sobre la proliferación del virus de la Influenza A1
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Influenza A1
Glatthaar-Saalmüller, B. et al., Ativiral Action of Euphorbium compositum and its components, (original) Forschende Komplementärmedizin - Klassische Naturheilkunde, 8; 207-212, 2001
Efectos inmunomoduladores demostrados:Zeel comp .
• Zeel comp. N inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias de las vías de la 5-LOX y la COX-II1
• Zeel comp. N es tan eficaz como los inhibidores de la COX-2 en el tratamiento de la gonartrosis2
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tratamiento de la gonartrosis
1 Jaggi, R. et al: Dual inhibition of 5-lipoxygenase/cyclooxygenase by a reconstitutedhomeopathic remedy; possible explanation for clinical efficacy and favourable tolerability; Inflammation Research, 2004, 53, 150-157.2 Birnesser, H. et al., Treating Osteoarthritis of the Knee: A Modern Homeopathic Medication Works as well as COX 2 Inhibitors, Der Allgemeinarzt, 25(4), 261-264, 2003
CONCLUSION
• DEPENDIENDO DE LA RIGIDEZ QUE SE PRESENTE EN CUALQUIERA DE LAS 2 FASES, SE PUEDE UTILIZAR LAS DIVERSAS FORMAS DE MEDICINA ANTIMIOTOXICA PARA CONSEGUIR EL EQUILIBRIO
• LA INMUNOMODULACION NO SE DEBE SEPARAR NI AISLAR DE LOS OTROS 2 PILARES DE LA HOMOTOXICOLOGIA, CON FRECUENCIA ES NECESARIA LA TRIADA PARA TRATAR AL PACIENTE EN PROFUNDIDAD
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PROFUNDIDAD
• LA MAYORÍA DE LOS SÍNDROMES INMUNITARIOS, SON SÍNDROMES DE ALTERACIÓN DE LA REGULACIÓN (NO HAY INMUNOSUPRESIÓN SINO RIGIDEZ DE UNA U OTRA FORMA)
• LOS MEDICAMENTOS EN MICRODOSIS, DEBIDO A SU EFECTO REGULADOR (T Reg) PUEDEN PRODUCIR EL EQUILIBRIO SIN AUMENTAR LA RIGIDEZ EN EL LADO OPUESTO
GRACIAS POR SU ATENCIÓN