7. Glukoneogeneza

Sveuilite u SplituPrirodoslovno-matematiki fakultetOdjel za kemiju

prof. dr. sc. Maja Pavela-Vrani

Sacotra Island Jemen

Izravne zalihe glukoze dovoljne su zajednodnevnu potrebumozak prosjene odrasle osobe troi dnevno 120 g glukoze

cijelome tijelu treba 160 g glukoze

u tjelesnim tekuinama ima oko 20 g glukoze

iz glikogena je raspoloivo 190 g glukoze

DULJE GLADOVANJE (troe se zaliheglukoze)

TEI FIZIKI NAPOR (imobilizirajuse lipidi i ugljikohidrati)

STRESNA STANJA

IZVORI GLUKOZEugljikohidrati iz hrane odravaju koncentraciju glukoze nekoliko sati

zalihe glikogena iscrpljuju se kroz 24 sata

odravanje normoglikemije ovisi o sintezi glukoze u procesu GLUKONEOGENEZEStanja u kojima se pojaava potronja glukoze

Pretee:piruvat i laktatglicerolugljikovodini lanci veine aminokiselina

masne kiseline s parnim brojem C-atoma se kod ivotinja ne mogu prevesti u glukozu

GLUKONEOGENEZA je proces sintezeglukoze de novoiz neugljikohidratnih preteaGLADOVANJEporast konc.glukagonapad konc.inzulinamasnekiselineglicerolmasnastanicamiinastanicaamino-kiselineostaloGLUKONEOGENEZAGLIKOGENOLIZAsintezaglukozeglikogenjetrakrvni sud

zbog manje mase, u bubregu se sintetizira 10 puta manje glukoze nego u jetri

vrlo malo glukoze se sintetizira u mozgu, skeletnim miiima i u sranom miiu

Glukoneogeneza se uglavnom odvija ujetri i korteksu bubrega

Glukoneogeneza u jetri odrava potrebnu razinu glukoze u krvi, odakle mozak i miii dobivaju dovoljno glukoze za svoje metabolike potrebe

glukozau krviapsorpcijaglukozeproizvodnjaglukoze++-luenjeinzulina

Glukoneogeneza NIJE izravni obrat glikolize!GlukoneogenezaGlikoliza

glukoza-6-fosfataza(- 5,1 kJ/mol)fruktoza-1,6-difosfataza(- 8,6 kJ/mol)PEPCKpiruvatkarboksilaza+ 0,8 kJ/molheksokinaza(- 16,7 kJ/mol)fosfofruktokinaza(- 14,2 kJ/mol)piruvat kinaza(- 31,4 kJ/mol)ireverzibilne reakcije glikolize

PIRUVAT

GLUKOZA

GLUKOZA-6-FOSFAT

FRUKTOZA-6-FOSFAT

FRUKTOZA-1,6-DIFOSFAT

dihidroksiacetonfosfat

gliceraldehid-3-fosfat

1,3-difosfoglicerat

3-fosfoglicerat

2-fosfoglicerat

FOSFOENOLPIRUVAT

H2O

H2O

ATP

ATP

ADP

ADP

Pi

Pi

ADP

ATP

ATP + CO2

ADP + Pi

GTP

GDP + CO2

OKSALOACETAT

ADP

ATP

ADP

ATP

piruvat

MATRIKS MITOHONDRIJA karboksilacija piruvata u oksaloacetat

Enzim: piruvat karboksilaza

2. CITOSOL dekarboksilacija i fosforilacija oksaloacetata u fosfoenolpiruvat, PEP

Enzim: fosfoenolpiruvat-karboksikinaza, PEPCKObrat reakcije koju katalizira piruvat kinazaodvija se u dva koraka1. 2. oksaloacetatoksaloacetatpiruvatGLUKONEOGENEZAPEP

reakcija karboksilacije

donor karboksilne skupine: HCO3-

kofaktor: BIOTIN

alosteriki aktivator: acetil-CoA

reakcija je ireverzibilna

ima kritinu ulogu u odravanju razine meuprodukata CLK (anaplerotska uloga dopunjujua)

ATP

ADP + Pi Piruvat karboksilazaje mitohondrijski enzimPIRUVATOKSALOACETATbiotin-enzim

Vitamin H ili B7 (biotin)sir, soja, suncokretove sjemenke, orasi, brokula, krumpir, okolada,pivski kvasac, iznutrice, piletina, kruh, riba, umanjak, banane, gljive, cvjetaa

Reakcija se odvija u tri koraka

1. HOCO2- + ATP HOCO2-PO32- (karboksifosfat) + ADP2. BIOTIN-enzim + HOCO2-PO32- CO2-BIOTIN-enzim + Pi + H2O3. CO2-BIOTIN-enzim + piruvat BIOTIN-enzim + oksaloacetat

Karboksi-biotin je pokretljivi prijenosnikaktiviranog CO2 Lys ostatakCO2-biotin-enzimbiotinBiotin je amidnom vezom kovalentno vezan na enzim

oksaloacetat (produkt djelovanja piruvat karboksilaze) je:

stehiometrijski meuprodukt glukoneogeneze ikatalitiki meuprodukt CLK

visoka koncentracija acetil-CoA upuuje na potrebu za vie oksaloacetata

SUDBINA oksaloacetata ovisi o razini ATP:visoki energijski naboj staniceinhibira CLK, pa se oksaloacetat troi u glukoneogenezi

niski energijski naboj stanice:oksaloacetat ulazi u CLKAlosteriki aktivator piruvat karboksilaze:acetil-CoA

*Glukoneogeneza zapoinje u matriksu mitohondrija,a nastavlje se u citoplazmicitosolna malatdehidrogenazamitohondrijska malatdehidrogenazaOksaloacetat se prenosi krozmembranu mitohondrijau obliku MALATAMALATOKSALOACETATGLUKONEOGENEZApiruvatpiruvatMALATOKSALOACETAT CO2+ATP

ADP + PiNADH + H+

NAD+ NAD+

NADH + H+

U citosolu:stvaranje nestabilnog FOSFOENOLA pokree

dekarboksilacija (oksidacija karboksilne skupine)

fosforilacija na teret GTP

GTPGDP

CO2

Fosfoenolpiruvat-karboksikinaza (PEPCK)oksaloacetatfosfoenolpiruvat PEP (enetgijom bogati spoj)

fruktoza-1,6-difosfat + H2O fruktoza-6-fosfat + Piglukoza-6-fosfat + H2O glukoza + Pi Obrat reakcije katalizirane fosfofruktokinazomodvija se djelovanjemFRUKTOZA-1,6-DIFOSFATAZEReverzibilne reakcije glukoneogeneze koriste glikolitike enzimeObrat reakcije katalizirane heksokinazomodvija se djelovanjemGLUKOZA-6-FOSFATAZEGLUKONEOGENEZApiruvatoksaloacetat

Stehiometrija glikolize i glukoneogeneze+ 2ATP- 6ATPGLIKOLIZAglukoza + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi 2 piruvata + 2NADH + 4H+ + 2ATP + 2H2O

Go= - 84 kJ/mol

GLUKONEOGENEZA2 piruvata + 2NADH + 4H+ + 4ATP + 2GTP + 6H2O glukoza + 2NAD+ + 4ADP + 2GDP + 6Pi

Go= - 38 kJ/mol

2ATP + 2GTP + 4H2O 2ADP + 2GDP + 4Pi

Termodinamski NEPOVOLJNA reakcija, obrat glikolize: Go= + 84 kJ/mol,pretvorena je u termodinamski POVOLJNU reakciju, glukoneogeneza: Go= - 38 kJ/mol

Cijena: utroak 4 energetski bogata spoja

Jetra proizvodi glukozu uz ulaganje energije, dok nehepatiko tkivo razgradnjom glukoze iskoritava uloenu energiju!

laktat piruvat aminokiseline

aminokiseline oksaloacetat propionat

glicerol triozafosfati fruktoza

glukozaSirovine za glukoneogenezu ukljuuju se uproces samo na odreenim mjestima

Sinteza glukoze iz laktata

Izvori laktata

SKELETNI MIII: kada brzina glikolize postane bra od CLK i respiracijskog lanca

ERITROCITI i druge stanice koje nemaju mitohondrije (ili imaju nisku razinu kisika)

KORIJEV ciklusJetra proizvodi glukozu troei energiju

Mii razgrauje glukozu i koristi energijuGLUKONEO-GENEZAGLIKOLIZAglukozapiruvatlaktatglukozapiruvatlaktatCiklusi koji povezuju tkiva i koji se oslanjaju na glukoneogenezu osiguravaju stalnu opskrbu tkiva glukozom

GLICEROL glicerol kinaza glicerol-3-fosfat NAD+ glicerol-3-fosfat dehidrogenaza NADH + H+ DIHIDROKSIACETONFOSFAT

glukoneo- glikolizageneza

GLUKOZA laktat glicerol nastaje u masnom tkivu hidrolizom triglicerida

Sinteza glukoze iz glicerolamasnekiselineglukozaglicerolglicerolglukoza izlazi u krv, zatim ulazi u jetru gdje se fosforilira u glicerol-3-fosfatglukoza

enke tuljana za vrijeme gladovanja i laktacije, glukoneogenezom iz glicerola (iz zaliha masti) proizvode glukozuU anoksiji, rak Chasmagnathus granulata glukoneogenezom iz laktata proizvodi glukozu

Izvor aminokiselina

proteini uneseni hranomu gladovanju, proteini skeletnih miia

Ugljikovodini lanci aminokiselina alanin, serin, glicin, arginin itd. pretvaraju se u piruvat ili intermedijere ciklusa limunske kiseline, koji se metaboliziraju u oksaloacetat (meuprodukt glukoneogeneze)

Sinteza glukoze iz aminokiselinaglukozafosfoenolpiruvat(PEP)piruvatacetil-CoAoksaloacetatCLKglukogene aminokiselineketogene aminokiselineglukogene aminokiselineglukogene aminokiseline

Ponavljanjelaktatglikogenglikoproteiniglukoza u krvikrobmonosaharididisaharidisaharozaenergijafosfoenolpiruvatglukoza-6-fosfattriacil-glicerolglukogene aminokiselineCLKpiruvat3-fosfogliceratCO2IVOTINJEBILJKE

1. koncentraciji supstrataglukoneogenezu aktiviraju laktat, glicerol, aminokiseline2. utjecaju hormonaglukagonpotie lipolizu u masnom tkivu i poveava koncentraciju masnih kiselina u krvipojaana oksidacija masnih kiselina u jetripojaana glukoneogeneza u jetri

inzulin potiskuje glukoneogenezu

3. alosterikim efektorima (AMP, ATP, acetil-CoA)Intenzitet glukoneogeneze ovisi o:

Koordinacija glikolize i glukoneogeneze je tkivno specifina kako bi energetske potrebe svih stanica bile zadovoljene

Acetil-CoA inhibira piruvat dehidrogenazu

aktivira piruvat karboksilazu

stvara se oksaloacetat za potrebe CLK

ako se CLK obustavi zbog visoke razine ATP, oksaloacetat ulazi u glukoneogenezuAktivacija glukoneogeneze inhibicija glikolize