肝癌的靶向治疗

251医院　赵增虎

原发性肝癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，其中 90%为肝细胞癌，在世界范围内发病率呈现上升趋势，在我国发病率 98.9/10万人，仅次于肺癌居第二位。在导致 HCC的多项危险中， HBV、 HCV感染和酒精分别依次位前三位。我国发病人数占全球 55%，死亡人数占 45%。　肝癌起病隐袭，早期诊断困难，大多数患者确诊时已中晚期，晚期肝癌治疗棘手，死亡率高，中位生存期仅 3-6个月，素有“癌中之王”称号，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床，但对患者生存期改善还很有限，且远期疗效较差，目前尚无标准的治疗方法。

　　迈入 21世纪后，肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗新时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子包括参与肿瘤发生发展过程中的关键传导和其他生物学途径的重要靶点（参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从 DNA至蛋白、酶水平的任亚细胞分子），通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。

　肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关。包括：异常的生长因子激活，细胞分裂信号途经持续活化（如 Raf/MEK/ERK, P13K/AKP/mTOR和Wnt/β-catentin通路），抗细胞凋亡信号途经失调（如 p53和 PTEN基因）和新生血管异常增生等。上述复杂的分子发病机理提示：其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础。

表皮生长受体抑制剂表皮生长因子受体（ EGFR）是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多种肿瘤中都存在过表达，而且往往与肿瘤的侵袭性高、进展快和预后不良相关。 EGFR与相应配体如表皮生长因子、转化生长因子 -α等结合后连接很多参与信号转导的细胞内蛋白质，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤血管及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。

表皮生长受体抑制剂目前作用于 EGFR靶向药物主要有两大类：一类是单克隆抗体如： IMC225（爱必妥）、 ABX-EGF等，主要作用于 EGFR的胞外区，通过竟争性抑制配体与 EGFR的结合，使受体失去活性；另一类是小分的化合物（易瑞沙、特罗凯）能进入细胞内，直接作用于 EGFR的细胞内区，干扰三磷酸腺苷结合，抑制酪氨酸激酶的海性。研究表明，肝癌中存在 EGFR的高表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切相关，因此， EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。

吉非替尼（易瑞沙）Iressa是小分子苯胺喹唑唑化合物，选择性地抑制 EGFR 酪氨酸激酶，可降低肿瘤组织中 EGFR、 AKT、ERK及细胞增殖标志 Ki-67的表达，并可通过上调 p27表达起促凋亡作有用，临床上主要用非小细胞肺癌治疗。 Hopfner等发现吉非替尼可以抑制肝癌细脆性系Huh7和 HepC2生长，并在研究中观察到吉非替尼可以减少 MAPK/ERK蛋白磷酸化，使肝癌细胞停滞在 G1/S期，抑制 Bcl-2和 Bcl-X（ L）的表达从而诱导肝癌细胞的凋亡。Ⅱ期临床实验： 31 名患者口服吉非替尼 250mg/d,3周为 1周期，每 6周评价，结果 PFS2.8月，MST6.5月， CR0 例， PR1 例， SD7 例。由于第一阶段没有过到预期目的，已停止发进一步的研究。

厄洛替尼（特罗凯）Tarceva: 也是一种小分子喹唑啉家族复合物，通过在细胞内与 ATP 竟争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的 HER-1/EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。临床研究提示多种实体肿瘤，如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具有一定疗效。 Huether通过研究发现厄洛替尼可以抑制细胞系 Huh7和 HepC2的细胞生长，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，并且能增加化疗药物如阿霉素、依立替康和多西紫杉醇的细胞毒效应。Ⅱ期临床实验结果： 40 例肝癌病人，口服厄洛替尼 150mg/d，无 CR、PR， SD17 例，中位生存期 10.75月。

西妥昔单抗（爱必妥）IMC-225：是一种 IgG1 单克隆抗体，由鼠抗 EGFR抗体和人 IgG1的重键与轻键的恒定区域组成。西妥昔单抗可以竟争性抑 EGFR及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途经，从而干扰肿瘤的生长侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞的凋亡。 Ⅱ期临床实验结果：30 例肝癌病人，口服西妥昔单抗首次 400mg/m2，以后每周 250mg/m2，连用 6周为一周期 。Ⅱ期临床试验：16 例患者， 5 例 SD， PFS1.4月，MST9.6月。治疗效果不理想，但安全性较好。西妥昔单抗联合健择与草酸铂治疗 44 例肝癌， RR23%， DCR65%.

尼妥珠单抗（泰欣生）尼妥珠单抗：系针对 EGFR的特异性人源化单克隆抗体。通过 EGFR细胞外功能域的 3A表位结合封闭配体与 EGFR的结合，抑制受体蛋白酪氨酸激酶活性，从而有效地阻断经 EGFR介导的信号传递和细胞反应进而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞的凋亡和抑制新生血管的生成，并能介导 CDC（补体依赖的细胞毒效应）和 ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应）作用。临床研究主要集中于头颈部鳞癌和脑质细胞瘤，在我国已批准用于晚期鼻咽癌。 Ⅱ期临床试验：动脉介入加尼妥珠单抗治疗肝癌 5 例，均存活 5 年以上。

抗血管生成制剂血管生成，即新生血和管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。 1971 年， Folman 教授就提出肿瘤生长依赖于血管形成学说，并认为肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。肝癌是典型的富血管肿瘤，肝内丰富的血管及血分支为肝癌细胞产生的肿瘤 血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础。同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多，因此抗肿瘤血管生成对于分子靶向治疗具有很大的实用性。

贝代单抗（ Avastin）贝代单抗：是一种针对 VEGF的 149KD的重组重组人单克隆 IgG1抗体，由 93%人源和 7%的鼠源部分组成。贝代单抗能选择性地抑制 VEFR，从阻止 VEGF与 VEGFR-1、 VEGFR-2 受体结合而激活下游信号，抑制新生血管形成。 VEGF是体内一强效力的促血管生成因子，能直接或间接参与血管生成，在各种肿瘤包括肝癌的发生、发展及预后中具有极其重要的地位，与肝癌合并门静脉癌栓、肿瘤大小和 TNM分期密切相关， VEGF过表达的肝癌患者有更差的生和预后。 VEGF参与调节的肿瘤血管新生对肿瘤的生长和转移都是必须的，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长，因此针对 VEGF的抗血管生成治疗是肝癌靶向治疗的一个重要方向。经临床研究表明联合化疗要比单用化疗或单用抗体效果好。Ⅱ期临床研究： 33 例贝代单代 10mg/Kg, 连用 14 天，后28 天为一周期，第 1， 15 天给药一次，联合健择与草酸铂治疗，RR20%， PFS5.3月。

沙利度胺（反应停）该具有抑制血管生成等作用，并具有抗肿瘤的潜能。对多发性骨髓瘤单药有明显疗效，联合地塞米松效果更佳，另外对于恶性黑色素瘤、急性髓性白血病、结直肠癌以及爱滋病相关的卡波西肉瘤都有一定的抗肿瘤活性。Ⅱ期临床实验 19 例肝癌患者单药治疗半年 PFS为 41%。该药对早期肿瘤较小的肝癌有良好效果，对合并肝硬化基础疾病首推 200mg/ 天的剂量长期维持治疗。

恩度（ YH-16）

重组人血内皮抑素是一种内部源性最强血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点。首先用联合 NP方案治疗非小细胞肺癌。目前用于治疗肝癌苗头可喜。

多激酶抑制剂索拉非尼（多吉美）是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤 血管上的丝氨酸 / 苏氨酸激栈及受体酪氨酸激酶抑制剂。可以抑制受体酪氨酸激酶 KIT和 FIL-3 以及 Raf/Mek/ERK途经中丝氨酸 / 苏氨酸激酶，抑制肿瘤增生，同时也可上游抑制受体酪氨酸激酶 VEGFR和 PDGFR及下游抑制 Raf/Mek/ERK途经中丝氨酸 / 苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此同时起到抗血生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。临床上用于治疗晚期肾癌效果明显。Ⅱ期临床实验结果： 65 例肝癌口服索拉非尼 400mg,2/日， TTP4.2月， OS9.2月 ,3 例 PR,5 例 SD。有研究发现索拉非尼与阿霉素治疗肝癌具有协同作用。

舒尼替尼（ Sutent)舒尼替尼也是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，靶点包括 PDGF-α、 PDGF-β、 VEGFR、 VEGFR2、 VEGFR3、 KIT、FLT3、集落刺激因子受体 1 型和 RET，通过干扰信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长作用。主要用于胃肠间质瘤和晚期肾癌。Ⅱ期临床实验： 19 例肝癌舒尼替尼 37.5mg， 1/日口服， 1 例 PR， 8 例 SD，初步研究结果有一定的抗癌活性，值得进一步研究。

拉帕替尼是一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能够同时有效地抑制 ErbB1和 ErbB2 酪氨酸激酶活性。其作用机理为抑制细胞内的 EGFR（ ErbB1）和 HER2（ ErbB2）的 ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过 EGFR（ ErbB1）和 HER2（ ErbB2）的同质和异质二聚体阻断下调信号，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。Ⅱ期临床实验： 49 例肝癌拉帕替尼 1500mg， 1/日口服，2 例 PR， 8 例 SD， PFS1.4月。

其他分子靶向治疗药物硼替佐米（万珂）：是哺乳动物细胞中 26S蛋白酶体的可逆抑制剂，体外试验对肝癌细胞具有细胞毒性。 Ⅱ期临床实验： 15 例肝癌， 7 例 SD，无 CR、 PR。CCI779s：是哺乳动物雷帕霉靶体（mTOR）信号通路抑制剂。 P13K/AKT-mTOR信号通路在多种肿瘤细胞中有异常的表达，在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色，阻断该信号通路，特别是抑制了 mTOR活性，就有可能特异地抑制肿瘤生长，该信号转导通路已成为一个希望的抗肿瘤治疗靶点。对晚期肾癌有较好的疗效果。Ⅱ期临床实验： 11 例肝癌， 1 例 PR， 4 例SD，MTS7月。

其他分子靶向治疗药物

伊马替尼（格列卫）：是一种选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂，其作用靶点主要包括 c-Abl、 Bcr-Abl、 PDGFR 以及 KIT 受体。主要用于胃肠间质瘤、慢性粒细胞白血病治疗。 Ⅱ期临床实验： 11例肝癌， 1 例 CR， 2 例 SD。

小结与展望肿瘤信号传导是一个复杂、多因素、多途经和交叉对话的蛋白网络系统，因此针对某一个单一靶点往往不足以遏制肿瘤的进展，应用多靶点抑制剂或联合不同作用途径和机制的药物效果较好，并将是未来研究方向。业已证实：多激酶抑制剂索拉非尼对于晚期癌疗效明显，安全性好，贝代单代单药治疗肝癌有效，联合化疗药物或其他分子靶向药物治疗的结果令人鼓舞，舒尼替尼和拉帕替尼也显示良示的苗头，有待于进一步大规模Ⅲ期临床研究。分子靶向治疗肝癌新时代才刚开始，对药物的最佳使用方法、时机、毒副作用和恰当的评价体系等方面，都还有许多空白等待开拓或填补。