中药、天然产物稳定性研究及注册指导原则

韩胜男2012 年 12 月 4 日

主要内容

稳定性研究概述试验设计要点试验方法试验结果评价

医院制剂注 册及申报总则申报与审批注册申报资料 要求

稳定性研究

一、概述中药、天然药物的稳定性是指中药、天然药物（原料

或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。研究内容：考察中药、天然药物在不同环境条件（如温

度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势

研究目的：为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据

稳定性研究是评价药品质量的主要内容之一，在药品的研究、开发和注册管理中占有重要地位。

试验内容： 稳定性研究具有阶段性特点，一般始于药品的临

床前研究，贯穿药品研究与开发的全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。

影响因素试验 加速试验

长期试验 上市后稳定性考察

二、试验设计要点1. 样品的批次和规模2. 包装及放置条件3. 考察时间点4. 考察项目5. 分析方法6. 显著变化

1. 样品的批次和规模： 影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速

试验和长期试验应采用三批中试以上规模样品进行。2. 放置条件及包装：

稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。

稳定性研究中应对各项试验条件要求的环境参数进行控制和监测。

原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。

3. 考察时间点：考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价

的要求而设置。4. 考察项目： 一般情况下，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应参考《中国药典》现行版有关规定。5. 分析方法： 应采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法，并对方法进行验证，以保证稳定性检测结果的可靠性。

6. 显著变化：含量测定中发生 5% 的变化 ; 或者不能达到生物学或

者免疫学检测过程的效价指标 ;药品的任何一个降解产物超过标准规定 ;性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验 ( 如颜色、

相分离、再混悬能力、结快、硬度、每揿给药剂量等 ) 超过标准规定 ;

pH 值超过标准规定 ;溶出度或释放度超过标准规定 ;

三、试验方法1. 影响因素试验：在剧烈条件下探讨药物的稳定

性、了解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况作用：（ 1 ）了解药物固有的稳定性；（ 2 ）为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，

生产工艺的可行性和稳定性；（ 3 ）选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件；（ 4 ）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据；（ 5 ）了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的

选择提供依据。

试验方法： 对于固体制剂产品，采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。

（ 1 ）高温： 10 天， 60℃ ， 0 、 5 、 10 天取样检测；

显著变化， 40℃ 进行（ 2 ）高湿： 10 天， 25℃ 、 RH92.5％

±5％， 0 、 5 、 10 天 检测；显著变化， 25℃ 、 RH75％

±5％进行（ 3 ）强光照射： 10

天， 4500lx±500lx ， 0 、 5 、 10 天检测（ 4 ）其他试验： pH 值、氧、低温、冻融等

2. 加速试验：在加速条件下进行的稳定性试验作用：（ 1 ）通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度，考察

药品的稳定性，为包装、配送及贮存提供必要的资料。（ 2 ）初步估测短时期内超过正常贮存条件（如运输中可能出

现的持续几天的高温）时对样品稳定性的影响。 （ 3 ）加速试验结果可以作为长期稳定试验 的补充，估算在非

加速条件下更长时间内的化学变化，为初步确定产品的有效期提供依据。

试验方法： 6 个月， 40℃±2℃ 、 RH75％±5％， 0 、 1 、

2 、 3 、 6 个月末检测；若显著变化， 30℃±2℃ 、RH65％±5％

3. 长期试验：在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验

作用： 考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，更能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。

试验方法： 18 个月， 25℃±2℃ 、 RH60％±10％或常

温， 0 、 3 、 6 、 9 、 12 、 18 个月检测

4. 药品上市后的稳定性考察： 药品注册申请单位应在药品获准生产上市后，采

用实际生产规模的药品进行留样观察，以考察上市药品的稳定性。根据考察结果，对包装、贮存条件进行进一步的确认或改进，并进一步确定有效期。

四、试验结果评价

通过对影响因素试验、加速试验、长期试验获得的药品稳定性信息进行系统的分析，确定药品的贮存条件、包装材料、容器和有效期。

1. 贮存条件的确定 新药应综合加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按照规范术语描述。

已有国家标准药品的贮存条件，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的国家标准确定。

2. 包装材料 / 容器的确定 一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料或容器，

结合稳定性研究结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。

3. 有效期的确定 药品的有效期应根据加速试验和长期试验的结果分析确定，

一般情况下，以长期试验的结果为依据，取长期试验中与 0月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期。

医院制剂注册及申报

一、总则医疗机构制剂，即医院制剂，是指医疗机构根据本单

位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。应当是市场上没有供应的品种。

申请人资格：持有《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》“医院”类别的医疗机构对中药制剂可提出委托配制制剂

申请。 受委托方条件：持有证明；有相应配置条件使用条件：本医疗机构内凭执业医师或者执业助理医师的处方使用；《医疗机构执业许可证》载明诊疗范围内

二、申报与审批1. 申报程序与时限：两报两审

临床前研究 申请 药监局形式审查

不受理

省药监局 40日内技术审评

发给《医疗机构制剂临床研究批件》

指定药检所 40日内技术复核

申请人

受理后 10 内现场考察

申请人

填写《医疗机构制剂注册申请表》向省药监局提出申请，报送资料

申请省药监局 40日内技术审评

10 内核发《医疗机构制剂注册批件》及制剂批准文号，报国家药监局备案

不通过

临床研究向省药监局报送临床研究资料

2. 临床前研究内容：处方筛选、配制工艺、质量指标、药理、毒 理学研究等目的：对制剂质量稳定性、工艺可行性及安有效性 提供科学依据，为临床试验推荐适应症或功 能主治。基本要求：原始试验资料必须真实、完整、规 范，并可调阅核查。

3. 临床研究基本要求：• 获得《医疗机构制剂临床批件》。• 取得受试者知情同意。• 取得伦理委员会的同意。• 按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施。• 样品应在符合 GMP 或 GPP 条件的车间配制，质量

应符合要求。• 在本单位进行，不得扩大研究单位。• 受试例数不得少于 60例。

4. 注册要求使用的原料和辅料必须合法并符合药品标准；对他人专利不构成侵权；药品名称按命名原则命名，不得使用商品名称；说明书、包装、标签以及使用的直接接触药品的

容器、包装材料必须符合国家局的有关规定；包装、标签标注“本制剂仅限本医疗机构使用”；凭医师或者执业助理医师处方使用。 有下列情形之一的，不得作为医疗机构制剂申报：（ 1 ）市场上已有供应的品种。

（ 2 ）含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成份的品种。

（ 3 ）除变态反应原外的生物制品。（ 4 ）中药注射剂。（ 5 ）中药、化学药组成的复方制剂；（ 6 ）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品 ;

（ 7 ）其他不符合国家有关规定的制剂。

三、注册申报资料要求　　 1．制剂名称及命名依据。　 2．立题目的以及该品种的市场供应情况。　　 3．证明性文件。　　 4．标签及说明书设计样稿。　　 5．处方组成、来源、理论依据以及使用背景情 况。　　 6．配制工艺的研究资料及文献资料。　　 7．质量研究的试验资料及文献资料。　　 8．制剂的质量标准草案及起草说明。

　　 9．制剂的稳定性试验资料。　 10．样品的自检报告书。　 11．辅料的来源及质量标准。　 12．直接接触制剂的包装材料和容器的选择依

据及质量标准。　 13．主要药效学试验资料及文献资料。　 14．急性毒性试验资料及文献资料。　 15．长期毒性试验资料及文献资料。　 16．临床研究方案。　 17．临床研究总结。

参考文献《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》《医疗机构制剂注册管理办法》