实验流行病学

第 7 版流行病学人民卫生出版社

第六章


实验流行病学（ experimental epid-

emiology ）亦称流行病学实验（ epidemiological experiment ），是通过比较给予干预措施后的试验组人群与对照组人群的结局，判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法，所以又称干预研究。实验流行病学常用的研究方法包括临床试验、现场试验和社区试验。


第一节概述

第二节临床试验

第三节现场试验和社区试验

第四节优缺点和注意的问题


第一节概述定义

实验流行病学是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断处理因素的效果。

定义

实验流行病学是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断处理因素的效果。


基本特点属于前瞻性研究

有严格的试验设计

有人为施加的干预措施或研究因素

基本特点属于前瞻性研究

有严格的试验设计

有人为施加的干预措施或研究因素


主要类型根据研究目的和研究对象分为临床试验、现场试验和社区试验三种类型

临床试验（ clinical trial ）以病人为研究对象，用于评价药物或治疗方案的效果，也还可用于观察药物的不良反应。

主要类型根据研究目的和研究对象分为临床试验、现场试验和社区试验三种类型

临床试验（ clinical trial ）以病人为研究对象，用于评价药物或治疗方案的效果，也还可用于观察药物的不良反应。


现场试验（ field trial ）在某一特定的环境下，以自然人群为研究对象，常用于评价疾病预防措施的效果。

社区试验（ community trial ）以社区人群整体为干预单位，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。

现场试验（ field trial ）在某一特定的环境下，以自然人群为研究对象，常用于评价疾病预防措施的效果。

社区试验（ community trial ）以社区人群整体为干预单位，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。


主要用途验证假设通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鉴定暴露因素，如粉尘、化学物质、放射线等的有害作用。

主要用途验证假设通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鉴定暴露因素，如粉尘、化学物质、放射线等的有害作用。


评价疾病防治效果用于评价预防性措施，如疫苗接种预防传染病，饮食调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病的效果；也可用于评价治疗措施的效果。此外，在外伤或慢性病康复过程中可以评价某种康复措施或综合康复措施的效果。

评价疾病防治效果用于评价预防性措施，如疫苗接种预防传染病，饮食调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病的效果；也可用于评价治疗措施的效果。此外，在外伤或慢性病康复过程中可以评价某种康复措施或综合康复措施的效果。


第二节临床试验

临床试验的概念和目的概念：临床试验是以病人为研究对象，按照随机的原则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。


研究对象研究对象（未患病（未患病

者）者）

实验组实验组

结局 -

结局 -

结局 +

对照组对照组

结局 +


目的：对新药进行研究；对目前临床上应用的药物或治疗方案进行评价，从中找出一种最有效的药物或治疗方案。


临床试验的分期I 期临床试验 I 期临床试验是在一个小组（ 10 ～ 30 例）病人身上进行临床药理学和人体安全性评价，观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，观察药物的副作用等，为制定给药方案提供依据。


II 期临床试验应用 100 ～ 300 例病人作研究对象，以随机对照盲法试验设计评价药物的有效性、适应证和不良反应，推荐临床用药剂量。


III 期临床试验多中心（ >3 ）的随机对照试验，研究对象 1000 ～ 3000 人，进一步确定有效性，适应证，药物间的相互作用，监测副作用，同标准疗法比较。


IV 期临床试验新药被批准上市后开展的进一步研究，监测、观察不同人群用药效果、药物的新的适应证、药物间的相互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕见的不良反应。


临床试验的特点具有实验性研究的特性

对照的原则随机化的原则盲法原则重复原则


研究对象具有特殊性

要考虑医学伦理学问题

要科学评价临床疗效


临床试验的设计和实施随机对照试验（ randomized controlled

trial ， RCT ）是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施施加给试验人群后，随访观察并比较两组人群的结局，以判断干预措施的效果。


随机对照试验有以下几个特点：研究对象分组时必须采取随机原则必须设立对照，并做可比性检验试验的方向是前瞻性的最好使用盲法观察结果


试验步骤制订试验计划：

明确试验的目的明确试验对象的具体要求和来源明确规定研究因素确定观察指标确定随访观察时间及如何进行资料的收集资料的整理和分析


确定研究人群必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对照组的可比性。

入选的研究对象应能从试验中受益。尽可能选择已确诊的或症状和体征明显的病人做研究对象。

尽可能不用孕妇作为研究对象。尽量选择依从者作研究对象。


样本含量的确定决定样本量大小的因素：

计数资料计量资料检验的显著水平 α和检验效能 1-β单侧检验或双侧检验


α水平相应的标准

正态差

2e

2ee

)(

])1()1()1(2z[

PP

PPPPzPPN

c

cc

N ：为计算所得一个组的样本大小

p

对照组发生率

试验组发生率为 1-β 水平相应

的标准正态差

样本量的计算公式计数资料


2

22)(2

d

zzN a

公式适用于 N≥30时

估计的标准差

两组连续变量均值之差

α 水平相应的标准正态差

为 1-β 水平相应的标准正态差

计量资料计量资料


α( 或 β) 单侧检验时 Zα( 或 Zβ*) 双侧检验 Zα

0.005 2.58 2.81

0.010 2.33 2.58

0.025 1.96 2.33

0.05 1.64 1.96

0.1 1.28 1.64

0.2 0.84 1.28

表 6-1 不同 α 或 β 水平的 zα 和 zβ值的标准

正态差简表

*双侧检验时 Zβ 与单侧检验时相同


设立严格的对照标准对照或称阳性对照安慰剂对照或称阴性对照交叉对照互相对照自身对照


随机分组：随机分组的原则：随机化是为了使对照

组与试验组具有可比性，提高研究结果的真实性，减少偏倚。

随机分组的方法：① 简单随机法② 区组随机法③ 分层随机法


盲法的应用单盲：研究对象不知分组情况。双盲：研究对象、研究者不知分组情

况。三盲：研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况。


盲法设盲对象

受试者观察者结局评估或数据分析者

不盲单盲双盲三盲

×√√√

××√√

××× √


资料的收集与分析：收集资料前，应该根据研究目的设计不同的调查表，在实施过程中仔细纪录调查表中的各项内容。收集资料的过程，就是填写调查表、记录和收集体检或实验室检查结果的过程，其方法有访问法、信访法或电话访问法。


仔细核对资料确定评价指标常用的指标包括：有效率不良事件发生率治愈率相对危险度降低病死率绝对危险度降低 n 年生存率需治疗人数


主要的分析方法 ① 计量资料——统计时用 t 检验或 F （方差）分析，大样本正态分布资料还可用 U 检验。

② 计数资料——统计时用 X2检验或非参数检验，后者适用于计数资料呈等级顺序关系时。


资料分析时应注意的问题①排除，是指在筛选病人及将他们随机分配到试验组或对照组时，有些病人不能被入选而被排除。②退出，研究对象因种种原因退出研究。


多因素试验设计上述的随机对照试验设计是针对单因素的。但是，在临床实际工作中经常是研究药物不同剂量、不同给药途径的作用结果，用药不同时间的疗效，在常规治疗的基础上增加实验用药等。这种情况下，就需要应用多因素设计方法。


随机对照实验的偏倚及其控制选择偏倚测量偏倚干扰和沾染依从性


非随机对照试验又称类实验，是一类有对照组但没有随机分配，或完全没有同步对照组的试验方法。此类试验受控条件较差，所得研究结果也不如随机对照试验的结果可靠。

非随机设立对照的试验历史性对照研究方法


第三节现场试验和社区试验概念

现场试验和社区试验都是在现场环境下进行的干预研究，常用于对某种预防措施的效果进行评价。前者是在某一特定的环境下，以自然人群为研究对象的试验研究，干预措施实施的基本单位是个体；后者也有人称其为社区干预试验，是以社区人群整体为干预单位进行的试验研究，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。


主要目的评价预防措施的效果验证病因和危险因素评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量


设计类型随机对照试验整群随机对照试验类实验


设计和实施中应注意的问题结局变量的确定减少失访避免“沾染”控制混杂因素


评价效果的指标保护率效果指数抗体阳转率抗体几何平均滴度


研究实例现场试验

冻干水痘减毒活疫苗现场流行病学保护效果研究


研究目的评价长春祈健生物制品有限公司

生产的冻干水痘減毒活疫苗（ Varicella

Attenuated Live Vaccine, Freeze-dried; VarV-

Fd ）的安全性及流行病学效果。


现场和研究对象选择在某县县城及其周边 3 个乡（镇） 22 所小学

和 21 所幼儿园选择未患过水痘、流行性腮腺炎等传染病，无接种禁忌证，过去未接种过水痘、麻疹、流行性腮腺炎减毒活疫苗，且近一个月内未接种过其他预防性生物制品，年龄在 3 ～ 6岁的托幼机构儿童和年龄在 7 ～ 9岁在校小学生 5192 人，经询问病史、体检和临床判定健康，智力正常，腋下体温≤ 37 ℃ 者作为观察对象


方法分组按照随机双盲对照临床试验原则，将所有观察对象用随机数字表进行赋值分组，奇数为试验组，共 2593 人接种VarV-Fd ；偶数为对照组，共 2599 人接种麻疹 - 流行性腮腺炎联合减毒活疫苗（ MM 联合疫苗）。


疫苗接种方法和次数试验组接种长春祈健生产的 VarV-Fd ，所含活病毒量不低于3.3 lgPFU （ plague forming unit,蚀斑形成单位）或 2000PFU ，批号 200706071 ，有效期至 2009-01-23 ；对照组接种武汉生物制品研究所生产的 MM 联合疫苗，批号200712013-2 ，有效期至 2009-07-11 。


两种疫苗均为中国药品生物制品检定所批签发的合格市售产品。上述两种疫苗对每名观察对象均接种 1 剂，接种部位为上臂外侧三角肌附着处皮下注射，接种剂量为 0.5ml 。


疾病监测接种疫苗 28天后，流行病学专业人员对监测学校、托幼机构所有观察对象进行定期随访，每周一次。每周一对上周缺席儿童进行家访，并记录缺席原因，有健康原因者，要对临床表现进行描述，并作初步诊断。


疾病诊断依据水痘接触史、临床特征性疱疹、瘙痒等进行诊断，同时采集发病后急性期和恢复期血清，应用膜抗原免疫荧光抗体（ fluorescent antibody to

membrane antigen ， FAMA ）试验检测血清水痘抗体，以抗体≥ 4 倍增长为诊断依据。


结果均衡性两组共观察 5192 人，其中试验组 2593 人，对照组 2599 人。试验组和对照组观察人群年龄、性别分布均衡性良好（ X2

年龄 =1.6596 ， P=0.198 ； X2性

别 =2.77 ， P=0.096 ）。


观察人群发病情况从 2008 年 11 月 7日发现第一例水痘到 2009 年 6月底，在研究期间观察的县城及其周边 3 个乡的 22 所小学和 21 所幼儿园，共监测到水痘 103 例，其中接种过 VarV-Fd 或 MM联合疫苗的观察人群 44 例，发病均以爆发形式发生，分布在 4 所小学和幼儿园。


发病集中在 5 ～ 9岁，男女性别比1.44 1∶ 。 44 例水痘病例中，有 29 例采集了急性期和恢复期双份血清，经 FAMA 方法检测，抗体水平均呈≥ 4倍增长； 29 例采集双份血清的病例中， 5 例接种了VarV-Fd ，其余 24 例接种了MM联合疫苗。全部 44 例中，试验组发病 7 例，发病率 2.70‰ ，对照组发病 37 例，发病率14.24‰ ，经二项分布极限式确切概率法检验，差异有统计学意义（ P＜ 0.001 ）。


疫苗保护率疫苗保护率，PR=81.04％。其中， P1= 对照组发病率，

P2 = 试验组发病率。 PR 的 95％可信区间（ CI ），下限 PR-1.96 Spq= 65.75％，上限PR+1.96 Spq =96.33％。

%1001

21

PPP

PR


结论　长春祈健生物制品有限公司生产的VarV-Fd疫苗对儿童水痘的感染具有良好的保护效果，其保护率可达到 81.04％


社区干预试验社区干预对高血压和脑卒中预防效果评价


背景及研究目的随着我国人口老龄化、医疗体制改革的深化、社区卫生服务的扩展和延伸，高血压及其相关疾病的流行情况日益严重，对预防工作不断提出新问题，需要加以解决。此外，中老年人的社会经济条件也不一样，不同年龄组人群的高血压类型有所不同。故此，国家于 1986-1990年在七城市开展了以社区人群为基础的脑卒中预防研究，即“中国七城市脑卒中干预试验研究”以使心脑血管病社区预防工作更加富有针对性。


研究对象上海研究点由于城市建设的原因，居民失访严重，多项研究终点资料无法收集，故而将上海队列剔除，仅对其余六城市资料总结分析。在北京、哈尔滨、长春、郑州、长沙和银川六城市城区选择2 个不相邻、框架人口约为 1 万的自然人群，分别作为干预社区和对照社区， 1987年 5 ～ 7 月从两个社区 35岁以上人群中分别选取 2 700名既往无脑卒中病史的居民作为队列人群，进行脑卒中危险因素调查（基线调查）和体格检查，筛查高危对象。 1990年 5 ～ 7 月对参加过基线调查者随访，内容同基线调查。


干预方法基线调查后在干预社区开始全面干预，各研究单位每周派医生到社区卫生服站对高危人群进行干预，重点是高血压预防与控制，按照居民血压水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂症等进行管理与治疗，同时对社区居民进行健康教育。对照社区则顺其原有医疗条件和就医情况，不予干预。


评价指标研究期间观察两组研究对象的血压、 BMI的变化情况，并计算糖尿病患病率、心脏病患病率、吸烟率、饮酒率、高血压等相关知识知晓率、高血压治疗率和控制率等指标。


统计学方法 • 采用 SPSS 8.0 进行统计学分析。均数与率的显著性检验分别采用 t检验与 χ2检验，分析比较两组间各指标的差异情况，从而判断干预的效果。


结果高血压防治效果结果显示社区干预在控制血压方面取得了良好效果。无论是纵向（ 1987年与 1990年）还是横向（干预与对照）比较，干预组的正常人和各类型病人 SBP 和 DBP的控制效果均优于对照（ P<0.05）； 3 年间干预队列和对照队列的高血压患病率均有所增加，但以对照队列中年人增加最突出（ P<0.01）。


进一步评价高血压的“三率”即知晓率、治疗率和控制率，无论是中年人还是老年人，干预组“三率”都有显著改善（ P<0.001 ），老年人的改善程度明显好于中年人（ P<0.01 ）。对照组“三率”无明显下降。


脑卒中预防效果 1987 年 5 月至 1990 年12月间，干预队列脑卒中发病的危险减少了 29% （ HR=0.71,95%CI:0.58 ～0.87），死亡减少了 40% （ HR=0.60 ，95%CI:0.42 ～ 0.86）。


按人群所患高血压类型评价干预效果，结果显示无论在正常人和各类型高血压患者中，干预队列脑卒中发病率和死亡率都低于对照队列，其中在单纯收缩期高血压患组最为显著，发病率和死亡率都有明显的降低（ P<0.05）。


其次是复合高血压组，但在单纯舒张期高血压组，虽然干预组脑卒中发病率和死亡率也低于对照组，但未达到统计学显著水平，而在难分类组的高血压患者，干预和对照队列的脑卒中发病率和死亡率基本一致，这再次表明积极治疗高血压是预防脑卒中的有效手段。


全死因死亡情况研究期间干预队列共有459人死亡，死亡率为 0.92/100人年（ 459/49 957），对照队列有 565人死亡，死亡率为 1.12/100人年（ 565/50 393），对照队列死亡率明显高于干预队列（ P=0.047）， Cox分析表明，与对照队列相比，干预队列全死因死亡率降低 11%（ HR=0.89 ， 95%CI： 0.78 ～ 0.99）。


结论社区干预可以有效地控制人群高血压患病率的上升，且对于老年人的效果明显优于中年人；社区干预在改善高血压“三率”方面，特别是知晓率和治疗率也有良好效果；减少各类型高血压患者的脑卒中发病率和死亡率，使人群全死因死亡率降低。


第四节优缺点和注意的问题

优点按照随机化的方法，将研究对象分为试验组和对照组，提高了可比性，能较好的控制研究中的偏倚和混杂。


为前瞻性研究，研究因素事先设计，结局变量和测量方法事先规定，通过随访将每个对象的干预过程和结局自始至终观察到底，通过和对照组比较，最终的论证强度高。

有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预和多个结局的关系。


缺点整个试验设计和实施条件要求高、控制严、难度大，在实际工作中有时难以做到。

受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以至会不同程度的影响实验结果推论到总体。


研究人群数量大，随访时间长，因此依从性不易做得很好，影响实验效应的评价。

由于研究因素是研究者为实现研究目的而施加于研究对象，故容易涉及伦理道德问题。


应注意的问题伦理道德（ ethics）问题可行性问题随机化分组和均衡性问题报告研究结果要注意的问题

实验流行病学

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