がんと免疫

生命基礎科学講座　　小林正伸 TEL/FAX:0133-23-1508 Mail: mkobaya@hoku-iryo-u.ac.jp

免疫監視機構１．非特異的免疫（自然免疫）　　１）物理的・機械的　　　通常健康な皮膚や粘膜は最近の侵入を許さない。　　２）液性因子　　　涙、唾液、鼻汁、胃酸などは微生物を洗い流したり、生育を阻害する。　　３）細胞性因子　　　好中球とマクロファージは、微生物を貪食して破壊する。２．特異的免疫　　１）液性免疫　　　　血漿タンパク中に含まれる免疫グロブリン（抗体）が、抗原と結合することで細菌の溶解、毒　　　　　性物質の中和、抗体依存性細胞傷害などの反応を起こして、自己を守るシステム。Ｂリンパ 球の最終分化細胞である形質細胞が免疫グロブリンを産生する。　　２）細胞性免疫　　　免疫担当細胞の「食べる」「殺す」機能が中心となる免疫応答を細胞性免疫といい、ヘルパーＴ　　　　細胞の制御のもとでＢ細胞の抗体産生やキラーＴ細胞の実働部隊を動かして自己を守ってい　　　　る。細胞性免疫が効果を発揮するのは、抗体が届かないところであり、細胞内に寄生するウイ　　　　ルスや結核菌、サルモネラ菌などの細胞内寄生細菌、真菌が標的となる。

癌細胞を攻撃できる免疫細胞

単球 マクロファージ（組織内を移動し、異物を飲み込んで貪食）樹状細胞（高い抗原提示能力。 T 細胞に抗原情報を伝達し活性化）リンパ球　 T 細胞（ B 細胞やキラー T 細胞などを助けるヘルパー T 細胞、ウイルス感染細胞や　がん細胞を殺すキラー T 細胞、免疫を抑制する制御性 T 細胞などがある）　 B 細胞（抗原特異的な抗体を分泌）　 NK細胞（体内をパトロールし、ウイルス感染やがん細胞を監視し傷害）　 NKT細胞（ NK細胞と T 細胞の性質を併せ持つ。免疫調節作用あり）

抗原提示細胞によるMHCクラス IIを介した抗原提示１．マクロファージ、樹状細胞による抗原提示異物の貪食 異物の消化・分解 MHCクラス IIにのせて提示

T細胞

これが異物だよ！

了解！

２．B 細胞による抗原提示

B細胞

結合するので取り込む

結合しないので取り込まない

B細胞

T細胞

これが異物だよ！ 了解！

抗原特異的リンパ球の増加

抗原提示細胞により活性化された T リンパ球は、分裂・増殖して自らのクローンを増やす。CD8陽性 T 細胞はその過程で成熟し、細胞質内にパーフォリンやグランザイムなどを含んだ細胞傷害顆粒を持つエフェクター細胞になる。CD4 陽性 T 細胞は、 Th1 または Th2 のパターンを示すサイトカイン産生細胞へと分化する 。

　エフェクター細胞はリンパ節を離れ、血流に従って全身を巡る。その過程で炎症の起こっている組織に近付くと、そこでは血管内皮細胞に接着分子発現の変化が起こっている。それを検知したエフェクター T リンパ球は血管の外に出て、局所のマクロファージなどによる抗原刺激を受けてサイトカインを産生したり（ CD4陽性 T 細胞の場合）、ウイルスに感染した標的細胞を破壊したりする（ CD8 陽性 T 細胞の場合）。

抗原特異的 Tリンパ球の増加

抗原提示とMHCクラス I

T 細胞

標的細胞

MHC

T細胞受容体

抗原ペプチド

MHCクラス I による抗原提示

私が作っている蛋白質の一部です。良く調べて

ください。

パターン１自己ですね。放置します。

パターン２非自己ですね。死刑！

MHC

一致せず一致

非自己

排除へ

抗原ペプチド

自己 非自己

MHCクラス I による抗原提示後のT 細胞の反応

がんに免疫が働いていると考えられる根拠

１）がん組織にリンパ球が浸潤している。

２）がんが最初の治療後、長期にわたって眠っていることがある。

３）小児、高齢者など免疫力の弱いヒトに発がんし易い。

４）免疫不全患者、免疫抑制処置を施行された患者は、発がん　　リスクが高い。

５）患者のリンパ球が試験管内で癌細胞を殺す。

６）癌細胞にがん抗原が検出される（がん抗原ペプチド）。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　感染症　　　　臓器移植　　　　　 がん異物性 強い　　　　 　強い　　　　　　 弱い（抗原性）エフェクターの主体 液性免疫　　　細胞性免疫　　　 細胞性免疫ヘルパー T 細胞 Th2 Th1 Th1　　　　　サイトカイン IL-4,-5 IL-12,2 IL-12,2

IL-10 IFN-γ,TNF-α IFN-γ,TNF-α

自然抵抗性 あり　　　　　なし　　　　　　 あり獲得免疫　　　　　　 あり　　　　　あり　　　　　　 あり免疫逃避 少ない　　　　なし　　　　　　 あり医療の役割 免疫増強　　　免疫抑制　　　　 免疫増強　　　　　　　　　　　　　　　　　 免疫逃避の誘導 免疫逃避の解除

腫瘍免疫の概念

感染免疫と腫瘍免疫

侵入してきた異物である病原体に対して、樹状細胞などの抗原提示細胞が抗原をリンパ球に提示し、抗体産生、 killer T lymphocyteの増殖が起こり、最終的に排除する。

遺伝子の変異によってがん化した細胞に対して、変異遺伝子やがん関連抗原を標的として killer T lymphocyteの増殖が起こると考えられている。

（ 1 ）新しい遺伝子情報がウイルスによってもち込まれる　　（例，子宮頸癌のヒトパピローマウイルス E6 および E7 蛋白）（ 2 ）発癌物質により癌遺伝子や腫瘍抑制遺伝子が変異し，それ　　らが新しい蛋白配列を直接的につくるか，または正常では発　　現しないか，したとしても非常に低レベルの蛋白を蓄積する　　ように誘導するかのいずれか（ ras, p53）（ 3 ）正常ではかなり低レベルか（例，前立腺特異抗原，悪性黒　　色腫関連の抗原）または胚発生期のみに発現する（癌胎児抗　　原）蛋白の蓄積量が異常に高まる（ 4 ）腫瘍性細胞により細胞膜の恒常性が損われ，正常では細胞　　膜内に埋もれている抗原が露出する（ 5 ）腫瘍性細胞が死ぬと，正常では細胞内または細胞小器官内　　に隔離されている抗原が放出される

癌細胞の抗原性

１．がんの免疫は、　　癌細胞に正常細胞にはない非自己分子（抗原）が存在する　　ことを前提にしている。２．最近、がん抗原が少数個のアミノ酸から成る（ペプチド）　　として同定された。３．がん抗原ペプチドは癌細胞膜面の主要組織適合抗原に組み　　込まれて発現される。４．主要組織適合抗原に組み込まれたがん抗原ペプチドは Tリ　　ンパ球の受容体に認識される。５．がん抗原ペプチドが認識されると同時に共刺激分子(CD80、　　 CD86）がないと免疫の記憶が残らない。６．がん抗原ペプチドをワクチンとして用いた免疫療法が検討　　されている（活動免疫療法）。

がん抗原の本態

ひとのがん抗原

ヒトのがん抗原ペプチドの例遺伝子名称　　　　　　　　 由来がん細胞 拘束 MHC 報告者　MAGE-1　　　　　　　　　　　　　　 メラノーマ細胞 HLA-A1 Bruggen,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 (MZ2-MEL) HLA-Cw16 Boon　らMAGE-3　　　　　　　　　　　　 メラノーマ細胞　　 HLA-A1　or　A2　　　BAGE　　　　　　　　　　　　　　　　 乳癌細胞 HLA-Cw16

GAGE1,2　　　　　　　　　　　　　 グリオーマ　　　　　 HLA-Cw6　

RAGE　　　　　　　　　　　　　　　 腎がん細胞　 HLA-B7

MART-1　　　　　　　　　　　　　　 メラノーマ細胞　　　 HLA-A2 Kawakami,

Gp100　　　　　　　　　　　　　　　　 同上 HLA-A2 Rosenbergら　F4.2　　　　　　　　　　　　　　　　　　 胃癌細胞　　　　　　 HLA-A31 佐藤らSURVIVIN　　　　　　 各種がん細胞 HLA-A2 佐藤らSART-1,2　&3　　　　　　　　　 扁平上皮がん細胞　　　 HLA-A2601 伊東らNY-ESO-1　　　　　　　　　　　　 メラノーマ細胞 HLA-A2 中山らMUC-1　　　　　　　　　　　　 乳がん細胞など MHC非拘束　HER2/neu　　　　　　　　　　　　　　 乳がん細胞など HLA-A2

癌の免疫逃避機構

１．腫瘍側　抗原発現の低下　　　MHC発現低下　　　ペプチドのMHCへの結合低下　　　共刺激分子 (CD80,CD86)　　　　　　　　　　　　　　　　　発現低下　免疫抑制因子の産生　　　 TGF-β,　PGE2など　　　 IL-10,　IL-6など　免疫エフェクターの 腫瘍集積性の低下

２．宿主側　免疫寛容　サプレッサーの誘導　 Th1/Th2 バランスの異常 (Th２型サイトカイン優位 )　 APCの機能不全　血清免疫抑制因子　アネルギー

ひと腫瘍における免疫抑制機構担癌患者では、癌細胞が産生する様々な分子がトリガーとなり、癌細胞自体が産生する免疫抑制分子に加えて、制御性 T 細胞や骨髄由来抑制性細胞や制御性樹状細胞などの各種免疫抑制性細胞のカスケード的誘導により、免疫抑制環境が構築される。悪性黒色腫、大腸癌などでは、活性型BRAF(V600E) 共通変異やRAS 変異などによるMAPKシグナルの恒常的亢進により、癌細胞の増殖・浸潤亢進や、さらに、 IL-10, VEGF, IL-6などの多様な免疫抑制性因子産生を介して、樹状細胞成熟化の阻害、制御性樹状細胞誘導などの免疫抑制にも関与する

免疫回避機構の例− 腫瘍局所での TGF-の産生−

マウス移植腫瘍における腫瘍局所の TGF産生を免疫染色した。右はブレオマイシン処理したマウスで、 TGF産生が抑制されている。

担癌マウスにブレオマイシンを投与すると IL-2さん性能が回復することがわかる。

免疫応答機構の老化メカニズム（仮説）

老化に伴って PD-1というマーカー陽性の新しい T リンパ球集団増加する。通常 T リンパ球は、リンフォカインと呼ばれる多様な生理活性因子を産生して、抗体産生、キラー細胞誘導、炎症反応などの免疫反応を起こす。しかしこの PD-1陽性 T リンパ球集団はそのような獲得免疫応答能を完全に欠質し、かわりにマクロファージなどの自然免疫系の細胞が作るオステオポンチンという強力な炎症性サイトカインを大量に産生する。このような機能的変化は、主に C/EBPαという遺伝子の発現に起因している。 C/EBPαはマクロファージなどの骨髄球（白血球）の分化と機能を司るマスター遺伝子であり、通常の T リンパ球には発現されない。従って、 PD-1陽性 T リンパ球は骨髄球（白血球）へあたかも「先祖返り」した細胞のように見える。

新しい免疫療法− NKT細胞療法−

NKT細胞は、 1990 年代になって解析が進み、 T 細胞、 B 細胞、 NK細胞に次ぐ「第 4のリンパ球」と呼ばれるようになったが、末梢血中ではリンパ球全体のわずか 0.1パーセント以下しかない。 NKT細胞にはたった 1つの受容体しかない。その 1つの受容体に結合し、 NKT細胞を活性化することができるのは、糖脂質の α- ガラクトシルセラミドという物質。

新しい免疫療法− NKT細胞療法の効果−

これまでに、 17 名の進行肺がん患者（第 IIIB、 IV 期あるいは再発症例）を対象に第１相・第２相臨床試験を終了した。平均余命６ヶ月とされる標準治療終了後の進行期肺がんあるいは再発肺がんの場合で、 免疫反応の得られた 60 ％の患者さん (10 例 ) の生存期間中央値は 31.9 ヶ月で、症例全体でも生存期間の延長（ 19 ヶ月）が認められた。

新しい免疫療法−樹状細胞療法−

抗原提示細胞である樹状細胞に腫瘍抗原ワクチンとともに投与することで、生体内で killer T細胞を続々と誕生させて、癌細胞を破壊しようとする治療法。

新しい免疫療法−樹状細胞療法−

進行膵がん患者に対してWT1 ペプチドワクチンと樹状細胞療法を試みた成績効果判定ができたのは 18 症例だった。 18 症例の成績をまとめると、完全寛解が 2 例、部分寛解が 7 例、不変が 5 例となっている。

新しい免疫療法−自家がんワクチン療法−

さん（ 59歳）の場合　 2004 年 2 月に左乳房潰瘍・呼吸困難で来院、胸水貯留・多発性骨転移・肝転移があった乳がんの手術を 4 月施行、術後 CEF 治療（ファルモルビシン＋エンドキサン＋ 5-FU） 6 クール終了後、同年 10 月自家がんワクチン投与開始（この患者さんの場合、例外的に 3 クールを希望）翌年 3月まで肝転移巣長期不変（ SD）。しかし腫瘍マーカーが上昇。その後、通常よりも低い用量の化学療法（タキソテール 40 ミリグラム／日）を再開、 2006 年5 月、腫瘍マーカーがほぼ正常化。大型骨転移巣が激減、一部消失（上の写真）した。

1. 病院名 高知大学医学部分子免疫学 WT1 ワクチン臨床試験事務局　　臨床試験の免疫療法　WT1 ペプチドによるガンワ

　　クチン療法

２．病院名 大阪大学大学院医学系研究科 WT1 ワクチン臨床試験事務局　　臨床試験の免疫療法　WT1 ペプチドによるガンワ

　　クチン療法

３．病院名 東京大学医科学研究所付属病院　外科

　　臨床試験の免疫療法　ペプチドワクチン療法

４．病院名 愛知県がんセンター病院 血液・細胞療法部

　　　　　　研究所 腫瘍免疫学部　　　　　　臨床試験の免疫療法　同定済みマイ

ナー組織適合　　　　　　抗原ペプチドを用いた、同種造血細胞移植後に再

　　　　　　発した造血器腫瘍に対する免疫療法　　　　　養子免疫療法（免疫細胞療法）、マイ

ナー組織適合抗　　　　　原以外の抗原を標的とした免疫療法

５．病院名 東京大学医学部付属病院　脳神経外科

　　　　　　臨床試験の免疫療法　樹状細胞療法

６．　病院名 金沢大学大学院医学系研究科　　　　補完代替医療学講座　　　　臨床試験の免疫療法 　 WT1 ペプチドによるガンワクチン　　　　療法

７．　病院名 九州大学大学院 医学研究院　　　　先端医療医学部門 腫瘍制御学分野　　　　臨床試験の免疫療法 難治性固形がんに対する「免　　　　疫監視機構構築療法」

８．　病院名 慶應義塾大学医学部 先端医科学研究所　　　　細胞療法研究部門　　　　臨床試験の免疫療法 樹状細胞療法

日本におけるペプチドワクチンの臨床試験

FDAで承認された癌ワクチン

Provengeは、患者自身の白血球から作製されるワクチン。患者から採取した細胞を薬剤で処理して患者の身体に戻すことにより免疫反応を惹起（じゃっき）させ、正常な細胞を損傷することなく癌細胞を死滅させる。 FDAによると、 2週間おきに 3 回静脈注射（静注）するという。このワクチンを開発したのは米 Dendreo社（シアトル）。同社がホルモン療法に不応性の進行前立腺癌患者を対象に最初の臨床試験を実施した結果、 Provengeにより平均 4.5カ月の生存期間の延長がみられ、患者によっては 2～ 3 年の延長も認められた。Provengeの投与時期が課題となっており、化学療法またはホルモン療法の前に使用する方がよいかどうかは明らかにされていないという。また、患者が白血球を定期的に提供しなければならない点や、予測される費用が計 7 万 5,000 ドル（約 705万円）と極めて高額な点など、いくつかの問題もある。

Provengeの問題点

病気を防ぐ細胞群にはリンパ球 (L)と顆粒球 (P)がある。

リンパ球と顆粒球の比率は自律神経によって調節されている。

免疫の神経支配

１）免疫に関与する２種類の細胞（ Pと L ）

リンパ球系の細胞は

自分以外のものを貪食するマクロファージから

進化してきた。

免疫の神経支配

１）免疫に関与する２種類の細胞（ Pと L ）（続き）

免疫の神経支配

２）自律神経の臓器支配

昼　外に向かう活動　　体内に向かう活動　夜

ナチュラル・キラ｜細胞は

自己でない細胞を殺す

「絵でわかる免疫（安保）による」

免疫の神経支配

３）ナチュラル・キラー (NK)細胞

まず意欲をもつこと

これらリンパ球活性を高めるためには

免疫の神経支配

がん患者においてがん細胞が殺されにくいのはリンパ球の比率が少ないからである。

「絵でわかる免疫（安保）による」

免疫の神経支配

4）ストレスと免疫

がん予防や治療には、

極力ストレスを少なくすることが大切

「絵でわかる免疫（安保）による」

免疫の神経支配

4）ストレスと免疫（続き）

いろいろなストレスがたまると顆粒球が増加して、

その影響が

上皮細胞の増殖を促進し、

リンパ球機能が抑制され

癌の発生を促す

免疫の神経支配4）ストレスと免疫（続き）

神経内分泌系による免疫抑制（１）

交感神経系

アドレナリン受容体

顆粒球／貪食細胞系

活性酸素／組織破壊

副交感神経系

アセチルコリン受容体

リンパ球系

免疫能上昇

免疫の神経支配

4）ストレスと免疫（続き）

神経内分泌系による免疫抑制（２）

神経緊張

下垂体刺激による ACTHの産生

副腎刺激グリココルチコイド産生

T リンパ球の抑制

4）ストレスと免疫（続き）

免疫の神経支配

ストレスと実験がん細胞の増殖

１）ストレスは発がんを促進する（内田ほか）

２）ストレスはがん細胞の転移を促進する　　　　　　　　　　　　　　　（広川ら）

３）がんの治療に有効な BRMは　　ストレスを緩和する　　　　（羽室ら、内田ら）

免疫の神経支配4）ストレスと免疫（続き）

神経内分泌系による免疫抑制（３）

ストレス

NK細胞活性の抑制

4）ストレスと免疫（続き）

免疫の神経支配

NK細胞のがん細胞傷害性は

「笑い」や「リラックス」で増強される。

「ストレス」や「過労」で減弱される。

「絵でわかる免疫（安保）による」

免疫の神経支配５）笑いによる　　 NKの活性化

老化と免疫　

加齢とともに免疫能は低下するが、個体差大きい。

T 細胞系　　　　　健康高齢者（６０歳以上）では　　　　　末梢のリンパ球数が減少し始める。　　　　　ナイーブ T 細胞の減少と　　　　　メモリー T 細胞の増加

　　　　　　　　細胞性免疫反応（ツベルクリン反応など）　　　　　　　　の低下

・B 細胞系一般に、 加齢による変化は少ない。血清中の免疫グロブリン増加、免疫グロブリン陽性B 細胞の増加。外来性抗原に対する抗体産生は低下するが、自己抗体産生は増加する。

　　　つまり、自己免疫疾患になりやすい。　

老化と免疫

高齢者の免疫能低下は日和見感染に結びつく。