第十五章

药品质量标准的制订

第一节 概述第一节 概述第一节 概述第一节 概述

一、制定药品质量标准的目的意义 1. 药品： 药品是指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能，并规定有适应证或者功能主治的物质。

2. 目的与意义： 　全面控制药品质量，保障人民用药的安全、合理、有效。

3. 药品质量标准：　　 药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作出的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。

二、药品质量标准的分类（一）国家药品质量标准 1. 中华人民共和国药典 ChP

由国家药典委员会编纂，由国家食品药品监督管理局（ SFDA ）颁布执行。 2. 局颁标准 由国家药典委员会编纂，由国家食品药品监督管理局并颁布执行。

（二）临床研究用药品标准（新药）

（三）暂行和试行药品标准（新药）

（四）企业标准 又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。

（研究阶段）

临床研究用药品标准

新药

仿制

（试生产） （正式生产）暂行药品标准 试行药品标准

局颁标准

两年

两年

三、药品质量标准制定的基础

（一）文献资料的查阅及整理（二）有关研究资料的了解

四、制订与起草说明的原则 坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则 1. 安全有效性 安全 : 毒副作用小 ; 有效 : 疗效肯定 2. 先进性 赶超世界先进水平 同一药品不同标准，取高标准 符合国情 反映新技术的应用和发展

3. 针对性 注射用药 麻醉用药 4. 规范性 按国家新药审评的基本原则和要求

＞内服用药＞外用药

五、药品质量标准制订工作的长期性 1. 质量标准将伴随产品终身 2. 质量标准要不断完善和提高 3. 药品的质量标准仅在某一历史

阶段有效，而不是固定不变。

第二节 药品质量标准的第二节 药品质量标准的 主要内容 主要内容

名称、性状、鉴别、检查、含量测定

乙 酰 唑 胺Yixian Zuo’an

Acetazolamide

C4H6N4O3S2 222.25

N N

SHN CH3

O

SH2N

OO

名称

分子量

结构式

分子式

本品为 N-[5- （氨磺酰基） -1 ， 3 ， 4-

噻二唑 -2- 基 ] 乙酰胺。按干燥品计算，含 C4H6N4O3S

2 应为 98.0%~102.0% 。

【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。

本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔点 本品的熔点（附录 VI C ）为 256 ~ 261℃，熔融时同时分解。

【鉴别】（ 1 ） （ 2 ） （ 3 ）【检查】【含量测定】【类别】碳酰酐酶抑制剂【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】乙酰唑胺片

一、名称 我国药典委员会和《新药审批办法》对新药命名原则规定： 1. 药品的名称应科学、明确、简短，同类药物应用已确定的词干。不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。 2. 避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。 如：风湿灵、抗癌灵等。

3. 药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按 WHO 编订的《国际非专利药名》（ INN ）命名的原则。

4. 中文名应与外文名相对应，音、意应对应。确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。

如：苯巴比妥（ Phenylbarbital 或 phenob

arbital ） 多巴胺（ dopamine ）

4. 仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用： 音译 如： Morphine 吗啡 意译 音意合译 如： Chloroquine 氯喹

5. 对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。

如：头孢类使用统一的词干“ cef-”， cefradine（头孢拉定）、 cefalexin（头孢氨苄）；

呋喃类使用统一的词干“ Nitrofuran-”，Nitrofurantoin（呋喃妥因）、呋喃西林、呋喃唑酮

6. 对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟中提取的罂粟碱。 7. 复方制剂中含有 2个或 2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。 如：氨酚待因片 8. 制剂名称的命名应与原料药名称一致。 如：乙酰水杨酸→阿司匹林 乙酰水杨酸片→阿司匹林片

9. 某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚 通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺 10. 对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。

【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。

本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔点 本品的熔点（附录 VI C ）为 256 ~ 261

℃，熔融时同时分解。

二、性状

1、外观、嗅味（ 1）聚集状态 药物的聚集状态是多种多样的，一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。

（ 2）色泽 药物的化学结构与它的色泽具有非常密切的关系。

（ 3）嗅味 嗅应是指药物本身固有的味道，如出现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。

2、物理常数 药物的物理常数是检定药品质量的重要指标，它包括：溶解度、熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。

用黑体字列出小标题，构成法定标准，测定方法均收载于药典“附录”中。

(1) 溶解度： 溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。

外观、嗅味

溶解度允许有一定的差异， 无法定意义

（ 2 ）熔点 定义：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。

法定测定方法：毛细管测定法，分三种：第一法：测定易粉碎的固体药品

第二法：测定不易粉碎的固体药品 第三法：测定凡士林或其他类似物质

3 ）影响熔点测定的主要因素a. 传温液

mp. 在 80℃以下的，用水 mp. 在 80℃以上的，用硅油或液体 石蜡 b. 毛细管 中性硬质玻璃管，长： 9cm 内径： 0.9~1.1mm 壁厚： 0.10~0.15mm

c. 升温速度 1~1.5 /min℃ 熔融同时分解 2.5 ~ 3 /min℃ d. 温度计 0.5℃刻度，且经校正

（ 3 ）比旋度

比旋度 具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的，一般分为左旋体、右旋体和消旋体。在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。

（ 4）晶型 不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异，红外光谱、 X-射线衍射

20D

（ 5 ）吸收系数

吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度

摩尔吸收系数 溶液浓度

液层厚度

百分吸收系数 溶液浓度

液层厚度

L/mol1

cm1

cm1

ml/g%1

%11cmE

（ 6 ）相对密度 20 ℃ 液体药物密度 / 水密度 比重瓶法： 供试品用量少，较常用韦氏比重秤法： 仅用于易挥发液体

（ 7 ）馏程（液体） 在标准压力下，由第 5滴→剩 3～ 4ml 温度范围

纯度高的药品馏程短 纯度低的药品馏程长

（ 8 ）凝点 液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度

（ 9 ）折光率 对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。

r

i

sin

sinn

三、鉴别 （一）一般鉴别试验 一些具有特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。

如： 丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。

钠盐鉴别试验

（二）专属鉴别试验

某种具体药物具有的专属性反应

如：维生素 B1，中国药典（ 2005年版）将其专属性反应—硫色素反应作为鉴别试验。

（三）药典常用的鉴别方法 1、化学法 包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。

优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广

缺点：专属性差

生成气体法： 尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热，可分解产生二乙胺，用红色石蕊试纸试之，可由红色变为蓝色。

呈色反应： 三氯化铁呈色反应 异羟肟酸铁反应

2、理化常数测定法

3、仪器分析法

UV 、 IR 、 TLC 、 HPLC 、 GC 、 PC

放射性药物 谱仪法 NMR 、 MS 、 AA 、 X-衍射法、热分析 法、氨基酸分析法

(1) UV法 利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五

种： P 27 （ 1）—（ 5）(2) IR法 ChP采用标准图谱对照法 USP采用对照品法 JP两种方法都用 BP主要用标准图谱对照法 IR法只能用于原料药的鉴别(3) 色谱法

四、检查 有效性 以临床疗效评价 均一性 溶出度、装量差异、 含量均匀度、生物利度等 纯度要求 杂质检查 安全性 异常毒性、降压物质、 热源、细菌内毒素、 无菌等

（一）杂质检查的内容

1、一般杂质

2、特殊杂质（有关物质检查）

应首选色谱法，如： TLC、 HPLC、 GC、电泳法等

（二）杂质检查方法的基本要求

方法的基本原理专属性灵敏度

（三）确定杂质检查及其限度的基本原则： 1、针对性：要检查影响药物质量的 杂质如：甲苯咪唑（ A， B， C晶型） 2、合理性 如：重金属、砷盐 3、从安全有效的角度来确定杂质限度

五、含量测定（一）常用的测定方法及其特点 1 、重量分析法 原料 2 、容量分析法 原料 3 、光谱法 制剂 UV 法 荧光法 AAS 法 4 、色谱法 原料、制剂 HPLC GC TLC

5 、其他方法：微生物检定法、酶分析法

（二）选择方法的基本原则 1 、化学原料药首选容量分析法 2 、制剂首选色谱法 3 、酶类药物首选酶法 4 、一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。

（三）含量测定中分析方法的验证

1、容量分析法验证的考察 （ 1）精密度：精制原料 5份， RSD≤0.2% (2) 准确度 : 精制原料一般要求回收率在 99.7 ～ 100.3% (n=5)2、 UV法验证的考察 （ 1）精制品 : 配成适当浓度 RSD≤1% (n=5)。 （ 2）制剂：回收率在 98% ～ 102% ；高、中、低 3 种不同浓度 (80% ～ 120%)。

（ 3）线性关系：要求精制品的一系列浓度的 A =0.3～ 0.7(n=5)

r =0.9999(n=5) 方程的截距应近于零 .3、 HPLC法验证的考察 （ 1）精密度：要求 RSD ＜ 2％。 （ 2）准确度：回收率 98 ％～ 102％。 （ 3）线性范围： n＝ 5～ 7， r＞ 0.999

（ 4）专属性：考察辅料、有关物质或降解产物的干扰。

（ 5）灵敏度：即检测限， S/N＝ 3 时的检测限或最小检出量。

（四）含量限度的制定 1 、根据不同的剂型 如： VB1、双氯芬酸钠（双氯灭痛） 原料药 ≥ 99.0%

片 剂 90.0 %~ 110.0%

注射液 93.0 %~ 107.0%

对乙酰氨基酚注射液 95.0%～ 105.5%

丹皮酚磺酸钠注射液 90.0%～ 110.0%

2 、根据生产的实际水平 如：盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于 99.0% ，注射液应为标示量的 95.0%~105.0% 。 基因工程药物生白能（粉针）为占标示量的 85% ~ 110% 。

3 、根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严些 主药含量少，难以分布均匀，要求宽些4 、根据所选方法 容量分析法 99.0%~101.0%

UV 法 97.0%~103.0%

HPLC 96.0%~104.0%

氧瓶燃烧法 93.0%~107.0%

药物稳定性试验指导原则

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

六、贮藏

药品稳定性试验的分类

一、影响因素试验 高温、高湿、光照环境下，考察药品各指标的变化情况。

二、加速试验 药品按上市包装，在高温、高湿度的条件下贮藏，考察各项指标的变化。于 1， 2， 3， 6月取样检测，无明显改变可进行临床研究。

三、长期试验 3 个批号连续考察 3年，以考察药品的使用期限（有效期）。

（一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。

供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），应摊成≤ 5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤ 10mm 厚薄层，进行以下实验。

1. 高温试验

供试品开口置适宜的密封洁净容器中， 60℃温度下放置 10 天，于第 5 天和第 10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在 40℃ 条件下同法进行试验。若 60℃ 无明显变化，不再进行 40℃试验。

2. 高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在 25℃分别于相对湿度 90%±5% 条件下放置 10天，于第 5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。

若吸湿增重 5%以上，则在相对湿度 75%±5% 条件下，同法进行试验；

若吸湿增重 5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。

恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，根据不同相对湿度的要求：

选择 NaCl饱和溶液（ 15.560℃，相对湿度 75%±1%）或 KNO3饱和溶液（ 25℃，相对湿度 92.5%）。

3. 强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为 4500lx±500lx的条件下放置 10 天，于第 5天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

（二）加速试验

此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。

供试品要求 3 批，按市售包装，在温度 40℃±2℃、相对湿度 75%±5%的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，并能对真实温度与湿度进行监测。

在试验期间第 1 个月、 2 个月、 3 个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。

在上述条件下，如 6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度 30℃±2℃，相对湿度 60%±5%的情况下（可用 NaNO2饱和溶液， 25 40℃相对湿度 64% 61.5%）进行加速试验，时间仍为 6个月。

（三）长期试验

　　 长期试验是在接近药物的实际贮存条件25℃±2℃进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。　　 供试品要求 3 批，市售包装，在温度 25℃±2℃、相对湿度 60%±10%的条件下放置12 个月，每 3 个月取样一次，分别于 0、 3 、6 、 9、 12 个月，按稳定性重点考察项目要求检测。

12 个月以后，分别于 18个月、 24个月、 36 个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月比较，以确定药物的有效期。

由于实测数据的分散性，一般应按 95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。有时试验没有取得足够的数据（例如只有 18个月），也可用统计分析以确定药物的有效期。