Λεϊσμανίαση

Λεϊσμανίαση

Γεωργιάδου ΣάραΠαθολόγος - Λοιμωξιολόγος

Επιμελήτρια Β΄Πανεπ/κη Παθολογική Κλινική Λάρισας

The disease is named after Sir William Boog Leishman (1865-1926), who first described it in London in 1903

Charles Donovan (1863-1951) independently found such bodies in other kala-azar patients, and recognized as the protozoan which causes kala-azar, Leishmania donovani

Leishmaniasis or Black fever or Dum Dum fever

Λεϊσμανίαση – Ενδημικός χάρτης

Global epidemiology

Asymptomatic cases have been estimated at 30-100/1 symptomatic case

Disease Annual Incidence

Mortality (no of deaths / year)

Prevalence (total number of infected

people)

HIV / AIDS 5.6 million 2.6 million 34 million

Malaria 300 million 1-2.7 million NA

Tuberculosis 7.8 million 1.8 million 1.7 billion

Visceral Leishmaniasis

500,000 80,000 12 million

Cutaneous Leishmaniasis

1.5-2 million

NA NA

http://www.who.int, http://www.cdc.gov, http://www.hopkins-id.edu

http://www.who.int/

http://www.cdc.gov/

http://www.hopkins-id.edu/

Λεϊσμανίαση - Ευρώπη

Dujardin et al, Emerg Infect Dis 2008

Λεϊσμανίαση - Επιδημιολογία

Λεϊσμανίαση και

ανοσοκαταστολή

HIV λοίμωξη

Μεταμόσχευση

οργάνων

Campos-Varela et al Liver Transpl 2008, Walker et al CID 2006, Alvar et al Clin Microbiol Rev 2008, Karp et al CID 2007, Cruz et al Indian J Med Res 2006

Introduction of TNF blockade into the clinical practice is associated with increasing reports of leishmaniasis in patients with autoimmune rheumatic diseases who live in leishmaniasis-endemic areas of Europe

Emerg Infect Dis 2009

Clinical Disease

Organ Involved

Leishmania species

Geographical Location

CutaneousLeishmaniasis

skin L. Tropica Complex L. tropica L. aethiopia L. majorL. Mexicana complex L. mexicana L. venezuelensis L. amazonensisL. Braziliensis complex L. peruviana L. guyanensis L. panamensis L. braziliensisL. infantumL. donovani

Old World

New World

New World

MucocutaneousLeishmaniasis

skin & mucous membrane

L. Braziliensis complex L. braziliensis L. guyanensis L. panamensisL. MexicanaL. tropicaL. major

New World

New WorldOld WorldOld World


visceral organs L. Donovani complex L. donovani L. infantum L. Chagasi (=infantum)L. TropicaL. Amazonensis

Old WorldOld WorldNew worldOld WorldNew World

Λεϊσμανίαση - Ευρώπη

Επίπτωση σπλαχνικής λεϊσμανίασης στην Ελλάδα ανά 100,000 πληθυσμού και ανά

νομό

1981-1997 (n=688) 1998-2011 (n= 558)

Gkolfinopoulou K et al, Eurosurveillance 2013

Λεϊσμανίαση - Ελλάδα

Ο υψηλός επιπολασμός της λεϊσμανίασης στα σκυλιά στην Ελλάδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εξάπλωση της νόσου στους ανθρώπους

Μέση συχνότητα επιπολασμού στα σκυλιά 22.1%

Ntais P, Am J Trop Med Hyg 2013Athanasiou LV, Acta Trop 2013Antoniou M et al, Emerg Infect Dis 2009

3.87% anti-Leishmania IgG (+)

Λεϊσμανίαση - Μετάδοση

Φλεβοτόμος από σκυλιά και τρωκτικά Κοινή χρήση βελονών (IVDU) Ατύχημα με βελόνη Κάθετη μετάδοση Μεταγγίσεις Μεταμόσχευση οργάνου

Herwaldt B et al, Lancet 1999

Reservoirs

Zoonotic


L. donovani L. infantum

Anthroponotic


L. donovani

Κύκλος Ζωής

Centers for Disease Control and Prevention

Λεϊσμανίαση – μορφές νόσου

Ασυμπτωματική νόσος

(>30:1 στην Ευρώπη)

Σπλαχνική

Δερματική

Βλεννογονο-δερματική

Σπλαχνική Λεϊσμανίαση

Η πλειοψηφία των περιπτώσεων αφορά τις εξής χώρες: Μπαγκλαντές, Βραζιλία, Αιθιοπία, Ινδία, Νεπάλ και Σουδάν


Queiroz M et al, J Pediatr 2004

Σπλαχνική Λεϊσμανίαση

With time, untreated disease in any age group can produce profound cachexia, multisystem disease, bleeding from thrombocytopenia, susceptibility to

secondary infections, and death in 75-95%

Δερματική λεϊσμανίαση

90% της δερματικής λεϊσμανίασης αφορά το Αφγανιστάν, Ιράν, Σαουδική Αραβία, Συρία, Βραζιλία και Περού


Localized cutaneous leishmaniasis

Leishmaniasis recidivans

Diffuse cutaneous leishmaniasis

Post Kalaazar Dermal Leishmaniaisis

(PKDL)


Εντοπισμένη Δερματική: αφορά το δέρμα στο σημείο του δήγματος

Διάχυτη δερματική λεϊσμανίαση

PKDLPost Kalazar Dermal Leishmaniasis

Βλεννογονο-δερματική Λεϊσμανίαση

90% των περιπτώσεων αφορά τη Βραζιλία, τη Βολιβία και το Περού

Βλεννογονο-δερματική Λεϊσμανίαση

Βλεννογονοδερματική: αφορά τους βλεννογόνους του στόματος και της μύτης μετά από επέκταση από μια γειτονική δερματική βλάβη

Λεϊσμανίαση και αιμοφαγοκυτταρι

κό σύνδρομο

Levy L et al, PLoS Med 2009Rajagopala S et al, J Infect 2008

Διάγνωση

Λεϊσμανίαση - διάγνωση

Μη ειδικά εργαστηριακά ευρήματα Αναιμία Θρομβοπενία Λευκοπενία (ουδετεροπενία, ηωσινοπενία) Υπολευκωματιναιμία Διαταραχή ηπατικών ενζύμων – ίκτερος Πολυκλωνική υπεργαμμασφαιριναιμία Αντιπυρηνικά αντισώματα Ρευματοειδής παράγοντας

Herwaldt B et al, Lancet 1999

Λεϊσμανίαση και

αυτοανοσία

Makaritsis et al Int J Infect Dis 2009, Atta et al J Autoimm 2007, Ossandon et al Clin Exper Rheum 2006, Rizos et al Rheum Int 2005, Granel et al

Lupus 2000, Skoutelis et al J Infect 1994, Argov et al Clin Exp Immunol 1989, Pearson et al J Inf Dis 1983


Μικροσκοπική αναγνώριση του παρασίτου

Σπλήνας (ευαισθησία 93-99%) Μυελός των οστών

(ευαισθησία 55-85%) Λεμφαδένας (ευαισθησία 53-

65%) Περιφερικό αίμα σε

ανοσοκατεσταλμένους με μεγάλο φορτίο παρασίτου

Δερματική βλάβη

Chappuis et al, Nature Rev 2007Murray et al, Lancet 2005Pearson et al, CID 1996Martinez et al AIDS 1993


Ιστολογική εξέταση Κοκκιώματα με ή

χωρίς την παρουσία ορατών παρασίτων

Καλλιέργεια Σε ειδικά

καλλιεργητικά μέσα (ΝΝΝ, Schneider’s medium ή σε hamsters)

Επώαση τουλάχιστον 4 εβδομάδες

Ευαισθησία 60-85%


Ορολογικές μέθοδοι ELISA (ευαισθησία >90%) Indirect Immunofluorescence (IFA) Direct Agglutination tests (DAT)

Χρήσιμες στη διάγνωση της σπλαχνικής λεϊσμανίασης Δε μπορούν να διακρίνουν ενεργό από παλαιά λοίμωξη (+) <10 >30% σε ενδημικές περιοχές Χαμηλή ευαισθησία στους ανοσοκατασταλμένους Διασταυρούμενη αντίδραση με άλλα παράσιτα Δεν είναι χρήσιμες για το follow-up των ασθενών

Chappuis et al, Nature Rev 2007


Νεώτερες ορολογικές μέθοδοι

rΚ39 ELISA Ανασυνδυασμένη Κ39 πρωτεΐνη της L.

donovani complex Ευαισθησία >95%, ειδικότητα 98% σε

ανοσοεπαρκείς ασθενείς με VL Χρήσιμη στο follow-up των ασθενών

Chappuis F et al, Nature Rev Microbiol 2007


rΚ39 – Immunochromatographic Strip tests

Εύκολη χρήση, χρήσιμα σε ενδημικές περιοχές (rapid test)

Χαμηλή ευαισθησία στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς

Χρήσιμη για τη διαγνωση VL και της PKDL από L. donovani, L. chagasi και L. Infantum

Μια μετα-ανάλυση 13 μελετών ανέδειξε ευαισθησία και ειδικότητα 93.9% και 95.3% κυρίως σε ενδημικές περιοχές (πχ. Ινδία) αντίστοιχα

Δεν είναι χρήσιμο στο follow-up των ασθενώνChappuis et al, BMJ 2006


Ανίχνευση αντιγόνου (στα ούρα) Kala-azar Latex agglutination test (KATEX) Χρήσιμη στη δερματική και σπλαχνική

λεϊσμανίαση και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς

Διάκριση μεταξύ ενεργού και παλαιάς λοίμωξης χρήσιμο στο follow-up

Όχι διασταυρούμενες αντιδράσεις Ευαισθησία <70%

Chappuis F et al, Nature Rev Microbiol 2007Islam M et al, Am J Trop Med Hyg 2008


PCR Υψηλή ευαισθησία (92-99%) και ειδικότητα (100%) σε

ορό-μυελό

Αναγνώριση του είδους της Leishmania

Εφικτή σε όλους τους ιστούς

Χρήσιμη στη δερματική και σπλαχνική λεϊσμανίαση

Χρήσιμη στο follow-up των ασθενών

Antinori S et al, Clin Infect Dis 2007

Montenegro (leishmanin) skin test

Ένεση νεκρών προμαστιγοτών παρασίτων ενδοδερμικά

Επιβραδυνόμενου τύπου υπερευαισθησία (2-24 μ μετά την ανάρρωση)

(+) αν > 5mm σε 48h Έκθεση στη νόσο >70% (+) σε ενδημικές

περιοχές Σχεδόν πάντα (-) σε

ενεργό VL

Sundar et al, Clin and Diagn Lab Immunol 2002

Θεραπεία

Σπλαχνική Λεϊσμανίαση - ΘεραπείαΦάρμακο Δόση ενηλίκων HIV (+)

Φάρμακα εκλογής

Liposomal amphotericin B3 mg/kg/d IV (d 1-5) and 3 mg/kg/d d 14 and 21 or 3 mg/kg/d IV x 7-10 d or 10 mg/kg/d x 2 d

4 mg/kg/d IV (d 1-5) and d 10 and 17, 24, 31, 38 to achieve total dose of 20 to 60 mg/kg Secondary prophylaxis: Liposomal amphotericin B 4 mg/kg every two to four weeks

Εναλλακτικά φάρμακαMeglumine antimonate(GLUCANTIM)

20 mg/kg/d IV or IM x 28d 20 mg/kg/d IV or IM x 28d

Sodium stibogluconate 20 mg/kg/d IV or IM x 28d 20 mg/kg/d IV or IM x 28d

Amphotericin B 0.75-1 mg/kg IV every 48h x 30d 0.5-1 mg/kg/d for total dose of 1.5 to 2.0 grams

Miltefosine 2.5 mg/kg/day PO x 28 days 2.5 mg/kg/day PO x 28 days

Δερματική Λεϊσμανίαση - ΘεραπείαΦάρμακο Δόση

Τοπική θεραπεία

Pentavalent antimonials

Sodium stibogluconate0.5 to 2 mL intralesionally every three to seven days until healed

Meglumine antimonate0.5 to 2 mL intralesionally every three to seven days until healed

Paromomycin Paromomycin ointmentApply topically to lesions once daily for 20 days

Peros συστηματική θεραπεία

Azoles

Fluconazole 200 to 600 mg orally once daily for six weeks

Ketoconazole 600 mg orally once daily for 28 days

Itraconazole100 to 200 mg orally twice daily for 28 days

MiltefosineMiltefosine

2.5 mg/kg (maximum 150 mg) orally once daily for 28 days

IV συστηματική θεραπεία

Pentavalent antimonialsSodium stibogluconate / Meglumine antimonate

20 mg/kg/day intravenously or intramuscularly for 10 to 20 days

Amphotericin Liposomal amphotericin B

3 mg/kg intravenously daily for five to seven doses; if immunocompromised host then give 4 mg/kg for ten or more doses

Pentamidine Pentamidine isethionate2 to 4 mg/kg intravenously or intramuscularly every other day for four to seven doses or until healed

Βλεννογονο / δερματική Λεϊσμανίαση - Θεραπεία

Φάρμακο Δόση

Pentavalent antimonials

Sodium stibogluconate20 mg/kg intravenously or intramuscularly per day for 28 days

Meglumine antimonate20 mg/kg intravenously or intramuscularly per day for 30 days

MiltefosineMiltefosine

2.5 mg/kg orally (maximum 150 mg) once daily for 28 days

Amphotericin Liposomal amphotericin B

3 to 5 mg/kg intravenously once daily (no more than 200 mg daily) up to total cumulative dose of 40 mg/kg

Pentamidine Pentamidine isethionate

4 mg/kg intravenously or intramuscularly per day or every other day, until healed or up to total dose of 2 g

Λεϊσμανίαση - Θεραπεία

Pentavalent antimonial compounds Sodium antimonylgluconate (Pentostam) Meglumine antimoniate (Glucantine)

Αναστολή των ενζύμων της γλυκόλυσης εντός των παρασίτων

«Κλασσική» θεραπεία για > 60 έτη Ποσοστά ίασης δερματικής λεϊσμανίασης 68-100% Ποσοστά ίασης σπλαχνικής λεϊσμανίασης 90-95% σε

Λ.Αμερική, Σουδάν, Μεσόγειο και Μέση Ανατολή (L.chagasi, donovani, infantum)

Ανεπιτυχής αγωγή > 30% των ασθενών στην Ινδία με VL και στο 25% των HIV(+) με 80% υποτροπή

Ανεπιθύμητες ενέργειες: καρδιοτοξικότητα, παγκρεατίτιδα, αυξηση ηπατικών ενζύμων, μυελοτοξικότητα (αναμία, λευκοπενία, θρομβοπενία), εξάνθημα, ΓΕΣ

Davidson et al Drugs 1998, Evans et al Infect Dis Clin North Am 1993, Seaman et al Ann Intern Med 1996, Morales et al J Infect Dis 2002


Αμφοτερικίνη Β (δεοξυχολική, λιποσωμιακή, λιπιδιακή μορφή)

Η λιποσωμιακή μορφή φάρμακο εκλογής για την VL στη Μεσόγειο και την Ινδία

Σύνδεση με τις στερόλες της μεμβράνης δτχ της διαπερατότητας

Δόση 3mg/kg/ d1-5 και d14, d21 και 4mg/kg d1-5,d10, d17, d24, d31, d38 σε HIV ασθενείς

Ανεπιθύμητες ενέργειες: αντιδράσεις κατά την έγχυση, νεφροτοξικότητα

Bern et al CID 2006, Davidson et al Lancet 1991, Seaman J et al CID 1995, Sundar S et al JID 2006


Clin Infect Dis 2003;36

Clin Infect Dis 1999; 28


Miltefosine (ανάλογο φωσφοχολίνης)

Αναστολή σύνθεσης μεμβρανών (αρχική χορήγηση ως αντι-νεοπλασματικό)

Δυνατότητα peros χορήγησης σε VL και CL Μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής κίνδυνος

ανάπτυξης αντοχής Αντένδειξη στην εγκυμοσύνη Ανεπιθύμητες ενέργειες: ΓΕΣ, αύξηση των

ηπατικών ενζύμων

Jha TK et al NEJM 1999, Sundar S et al NEJM 2002, Bhattacharya SK et al JID 2007, Sundar S et al CID 2000, Sindermann H et al, CID 2004


CID 2008;47


Paromomycin (aminosidine) Αμινογλυκοσίδη με αντι-λεϊσμανιακή δράση Συνεργική δράση με τα άλατα αντιμονίου Χορήγηση στην Ινδία (2007) και Κολομβία

σε δόση 11mg/kg IM για 21d σε VL Χορήγηση τοπικά σε CL Χαμηλό κόστος Μικρός κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής Ανεπιθύμητες ενέργειες: νεφροτοξικότητα,

ωτοτοξικοτητα, αύξηση των ηπατικών ενζύμων

Seaman et al J Infect Dis 1993, Jha et al MBJ 1998, Thakur et al Trans R Soc Trop Med Hyg 2000, Melaku et al Am J Trop Med Hyg 2008


ΝEJM 2007;356


Musa et al, Plos Negl Trop Med 2012

Conclusions: The 17 day SSG & PM combination treatment had a good safety profile and was similar in efficacy to the standard 30 day SSG treatment, suggesting suitability for VL treatment


Standard treatment (1 mg/kg amphotericin B infusion on alternate days for 30 days)

versus

Single injection of 5 mg/kg liposomal amphotericin B and 7-day 50 mg oral miltefosine

Single injection of 5 mg/kg liposomal amphotericin B and 10-day 11 mg/kg IM paromomycin

10 days each of miltefosine and paromomycin

Cure rates 93% vs 97.5%, 97.5%, 98.7% respectively

Comparison of short-course multidrug treatment with standard therapy for visceral leishmaniasis in India: an open-label, non-

inferiority, randomised controlled trial

Sundar S, Lancet 2011


Πενταμιδίνη Αναστέλλει τη γλυκόλυση και τη σύνθεση

DNA, RNA και πρωτεϊνών Δόση 2- 4mg/kg (15 δόσεις) IV ή IM Θεραπεία 2ης γραμμής για VL, CL, DCL Υψηλό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών:

νεφροτοξικότητα, καρδιοτοξικότητα-παράτaση QT, παγκρεατίτδα, υπογυκαιμία, μη-αναστρεψιμος ΣΔ, αύξηση ηπατικών ενζύμων, μυελοτοξικότητα, ΓΕΣ

Croft et al, Clin Microbiol Rev 2006

Λεϊσμανίαση - πρόληψη

Vaccine 2009;27

ΔΕΝ υπάρχει προς το παρόν αποτελεσματικό εμβόλιο….

Η δική μας εμπειρία…

67 ασθενείς / 57% άνδρες (2007-2013) Μέση ηλικία (± SD) 56 (± 19.5) έτη 46% τακτική επαφή με ζώα Μέση διάρκεια συμπτωμάτων 28 (εύρος 1-240) ημέρες Κλινικά

64% πυρετός

57% αδυναμία

37% ιδρώτες

21% απώλεια βάρους

13% ξηρός βήχας

25% ανοσοκαταστολή 22% συν-λοίμωξη (7.5% άλλη ζωονόσο)

Georgiadou S, Stefos A, Skrimpas S, Makaritsis K, Sipsas N, Dalekos GN, submitted


Αντικειμενική εξέταση 58% σπληνομεγαλία 49% ηπατομεγαλία 36% λεμφαδενοπάθεια

Εργαστηριακός έλεγχος 81% αύξηση δεικτών φλεγμονής 60% πολυκλωνική υπεργαμμασφαιριναιμία 34% πανκυττοπενία 37% χαμηλή αλβουμίνη

22% θετικά μη οργανοειδικά αυτοαντισώματα 6% αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο



Διάγνωση 73% PCR περιφερικού αίματος / 34% μυελού

39% οστεομυελική βιοψία

22% ορολογικά

91% έλαβαν αγωγή (L-AMB) 20% ανεπιθύμητες ενέργειες 10% μη ανταπόκριση 9% θάνατος εντός 6 μηνών


ΕυχαριστώΕυχαριστώ

Λεϊσμανίαση

Documents

pearson et

cruz et

alvar et

ossandon et

karp et

rizos et

walker et

granel et