核苷类似物治疗慢性乙肝的现状与未来

HBV 感染的地理分布

HBV 感染的流行情况及其严重性 •全世界 HBV 感染者 : 3.5 亿 •中国 HBV 感染者 : 1.2 亿 • 慢性乙型肝炎 : 3 000 万 - 其中 10%-30% 发展为肝硬化 - 1%-5% 肝硬化可以发展为肝细胞性肝癌 - 我国 80%-90% 肝硬化和肝细胞性肝癌与 HBV 相关 • 每年死于乙肝相关肝病及肝癌约 5080 万人

乙肝

甲肝

慢性乙肝治疗目标 中国指南 最大限度地长期抑制或消除 HBV ，减轻肝细胞炎症坏死及肝

纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量

AASLD 指南 慢性乙肝的治疗目的是要持续抑制 HBV 复制并且缓解肝病。

最终目标是预防肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌。

Keeffe 治疗流程图 慢性乙肝的治疗目的是要根除或是显著抑制 HBV 复制，预防

肝病进展为肝硬化，从而预防肝硬化可能导致的肝衰竭或是肝细胞肝癌及其所致死亡或是肝移植。

慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431.Anna Lok et al Hepatol 2007； 2 ： 507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962

疗 程HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 ☞ 中国指南

- IFN: 6 个月， PEG: 1 年- LAM/ADV/ETV > 2 年 : 治疗 1 年时评估，直至 HBeA

g 血清学转换，经监测 2 次 ( 每次至少间隔 6 个月 ) ，仍保持不变者可以停药

☞ AASLD 指南 : - IFN:4-12 个月- LAM/ADV/ETV/LdT≥1 年

☞ Keeffe 治疗流程图 :- 在 HBeAg 血清转换且 HBV DNA 水平下降到 PCR 检

测水平后，应该继续治疗 6 － 12 个月 .

慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007； 2 ： 507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962

HBeAg 阴性慢性乙型肝炎☞ 中国指南：

- IFN/PEG: 至少 1 年- LAM/ADV/ETV>2.5 年：疗程至少 1 年，当监测 3 次（每次至少间

隔 6 个月） HBV DNA 监测不到 (PCR 法 ) 或低于检测下限和 ALT正常时可以停药

☞ AASLD 指南 :

- IFN: 1 年- LAM/ADV/ETV/LdT> 1 年，至 HBsAg 清除

☞ Keeffe 治疗流程图 :

- 需要长期治疗，疗程不确定

疗 程

慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007； 2 ： 507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962

理想的抗病毒药物标准

抑制病毒力强 1

HBeAg 血清学转换率高 2

HBsAg 血清学转换率高可预测临床疗效 3

停药后持续应答率高可显著改善肝脏组织学 4

病毒耐药发生率低 1

安全性良好 1

使用方便性价比高

1. EASL Jury. J Hepatol 2003;38:533-540; 2. Core Working Party for Asia-Pacific Consensus on Hepatitis B, C. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825-841; 3. Di Bisceglie et al. AASLD 2006. 4. Liaw YF et al. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:239-245.

理想的抗病毒药物应兼顾HBV DNA 抑制和 HBeAg 血清学转换

标志物HBeAg 阳性慢乙肝

开始治疗

Anti-HBe出现

HBV DNA下降

ALT复常

HBeAg 转阴

PCR检测不到

HBsAg转阴

HBeAg 阴性慢乙肝

开始治疗 HBV DNA

下降PCR

检测不到HBsAg

转阴

肝脏炎症反应和纤维化

治疗目标

a) 预防肝硬化b) 预防肝衰竭c) 预防肝癌d) 提高生存率

Slide presented byProf. N Naoumov, EASL 2006Slide presented byProf. N Naoumov, EASL 2006

ALT复常

临床上可以应用的抗病毒治疗药物

在中国已获批准的药物 IFNα- 2a -1992 PegIFN-α2a-2005 拉米夫定 -1998 阿德福韦酯 -2005 恩替卡韦 -2006 L-dt -2007

2007 年美国乙肝指南对 HBeAg 阳性乙肝的推荐意见

什么是治疗 HBeAg 阳性慢乙肝的优先选择 ?

PEG-IFN, Adefovir, Entecavir 更优 ¤ lamivudine 和 LdT 的耐药率较高 , 普通干扰素使用不方便 稍， SVR 稍低。

什么是推荐的治疗终点 ?

HBeAg 血清转换

HBsAg 血清转换的定义 :

解决的乙肝 (Resolved Hepatitis B): close to cure

Lok and McMahon Hepatology 2007 (AASLD Guidelines)

HBeAg 阳性乙肝治疗目标

* 短期可行目标： 推荐终点：联合应答

- HBeAg 血清转换- HBV DNA 抑制- ALT 复常

* 长期目标 预防 / 终止 / 减轻

- 肝坏死- 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或 HCC

* 最终目标 - HBsAg 血清转换 - 延长无疾患生存期

1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

HBeAg 血清转换后的转归

HBeAg 血清转换

HBsAg 消失 / 血清转换病情缓解

防止 HCC

生存期延长Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986;

Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996; Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004

84

Niederau et al. N Eng J Med 1996

病人生存率 无并发症患者的比例

月 月

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

24 36 48 60 72 8412 24 36 48 60 7212

IFN 治疗获得 HBeAg 清除

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

IFN 治疗未获得 HBeAg 清除

P=0.004* P=0.018*

*According to the proportional hazards model

采用 IFNα 治疗取得 HBeAg 血清转换能够改善临床结局

0

10

20

30

40

50

60

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216

肝硬化累积发生率

(%))

0

10

20

30

40

50

60

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216

肝硬化累积发生率

(%)

对照组 - 无血清转换

IFN- 无血清转换

对照组 - 血清转换

(月 )

0.0230.0310.065对照组

IFN

0.041

33.7%

17.8%

45.3%

21.6%

13.5%

10.4%

干扰素治疗后可有效降低肝硬化发生率

Lin SM et al J Hepatology 46: 45-52 (2007)

IFN- 血清转换

亚洲患者 11 年随访（ 233 治疗组和 233 对照组）

Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998

HBsAg 血清转换 : 最接近乙肝“治愈”的强指标

309例肝硬化患者平均随访 5.7 年（回顾性研究）生

存概

率

(%)

有 HBsAg 血清转换的患者无 HBsAg 血清转换的患者

患者生存率

月

100

80

60

40

20

48 72 96 120 144 16824

P<0.001

聚乙二醇干扰素 α-2a (40KD)

0

10

20

30

40

HBeAg 血清转换率 : 31% 的亚洲病人可以获得治疗结束后 24周的持续血清转换

31%

19%病人

(%

)

派罗欣+ 安慰剂

派罗欣+ 拉米夫定

拉米夫定

29%

n=238 n=238 n=232

NS P=0.02

P=0.005

所有人群 : 聚乙二醇干扰素 α-2a (40KD) ( 派罗欣 ) 单药治疗 HBeAg 血清转换率 32%

Lau et al. APASL 2005

0

10

20

30

40

50

40%

39%

HBeAg 血清转换率 : 40% 的亚洲病人可以获得治疗结束后 1 年的持续血清转换

31%

HB

eA

g 血

清转

换率

(%

)

n=238 n=58/150 n=60/150

48 周 72 周 96 周时间

Lau et al. Shanghai Hong Kong Liver Congress 2006

初期研究 进入长期研究

在治疗结束后 6 个月时有应答的病人，超过 80% 在结束治疗 1 年时仍有应答

(83%)

延迟应答病人

持续应答病人

0

10

20

30

40

32%

19%

患者

(%)

派罗欣+ 安慰剂

派罗欣+ 拉米夫定

拉米夫定

27%

9% 11%

HBeAg 血清转换 *HBeAg 血清转换 *+HBsAg 血清转换

8/878/74

87/271

74/271

52/272

HBeAg 阳性 CHB 中的 HBsAg 血清转换全部见于获得 HBeAg 血清转换 * 的患者

0/520%

Hadziyannis et al. EASL 2005

对获得 HBeAg 血清转换的患者延长治疗可能提高 HBsAg 血清转换率

0

10

20

30

HB

sA

g血

清转

换率

(%)

3/58 3/495/29 5/25

17%20%

5% 6%

派罗欣 + 安慰剂派罗欣 + 拉米夫定

HBeAg 血清转换后继续治疗半年 *

HBeAg 血清转换后未继续治疗 *

PEGASYS 16241 trial analysis. Roche data on file.

59/69 14/103

1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006

HBeAg 血清转换长期随访研究 : 停药后 1 年结果分析

• 173 例派罗欣单药治疗组患者（占 III 期临床派罗欣单药治疗组的 63 ％）进入长期随访研究 : 69 例应答患者和 103 例无应答患者

初始治疗获得应答的86% 的患者维持应答至

停药后 1 年

0

10

20

30

40

32%

患者

(%

)

87/271

50

初始研究 1

停药后 24 周长期随访研究 2

停药后 48 周

14% 的初始治疗无应答的患者在停药后 6－

12 个月出现应答

42% 总体应答率

☞ HBeAg 阴性乙肝的流行因地区而不同

- 在地中海地区高达 90%

- 在亚太地区约为 30–55%

- 在北欧约为 30–50%

- 在美国高达 40%

☞ 世界各地所占比例不同，但均在增长

1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat 2002

HBeAg 阴性 CHB 的流行状况

HBeAg 阳性 CHB

肝硬化

失代偿

死亡

HBeAg 阴性 CHB

EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003;Lok and McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

HCC

• 在中国大部分来自阳性乙肝，由于前 C/G1896A 点突变或基本 C启动子变异

• 预后较差• 对治疗的持续应答较差

长期随访特别重要

慢性 HBV 感染引起严重的长期后果

HBeAg 阴性 CHB较为难治

☞ 与 HBeAg 阳性 CHB相比- HBV DNA 水平较低- 肝脏疾病更严重- 极少发生自发性持续缓解

聚乙二醇干扰素治疗 HBeAg 阴性慢性乙肝疗效

0

20

40

60

80

59%

44%患者

(%)

PEGASYS + 安慰剂

PEGASYS + 拉米夫定

拉米夫定

60%

n=177 n=179 n=181

P=0.004

P=0.915 P=0.003

治疗结束后 24周 ALT 复常率

治疗结束后 24 周 ( 第 72 周 )

Marcellin et al. N Eng J Med 2004

0

20

40

60

患者

(%

)

n=177 n=179 n=181

43%

29%

44%

P=0.849 P=0.003

P=0.007

PEGASYS + 安慰剂

PEGASYS + 拉米夫定

拉米夫定

* 应答： HBV DNA <20,000 cp/mL

治疗结束后 24 周 HBV DNA 应答 *

治疗结束后 24 周 ( 第 72 周 )

Marcellin et al. N Eng J Med 2004

P=0.030

P=0.007

P=0.029

PEGASYS 安慰剂 (n=177)

PEGASYS+ 拉米夫定

(n=179)拉米夫定(n=181)

HBsAg 阴转 , n (%) 7* (4%) 5** (3%) 0 (0%)

血清转化 , n (%) 5 (3%) 3 (2%) 0 (0%)

治疗结束后 24 周 ( 第 72 周 )HBsAg 阴转和血清转化

* 亚洲人 5 / 白种人 2** 亚洲人 4 / 白种人 1

Marcellin et al. N Eng J Med 2004

30/116

3027

15

PEGASYS PEGASYS + LAM

Modified ITT analysis, missing data = non response, n=315* P = 0.019 for PEGASYS ± LAM vs LAM

LAM

52/116 30/116

35

29

35

25

0

10

20

40

1 year

2 years 3 years

41 3440

2920

24

12

14

Pat

ien

ts (

%)

停药后 1、 2、 3 年病毒学应答： HBV DNA <20,000 cp/mL (~2,000 IU/mL)

30

35 31 13

*

n=116 n=114 n=85

Approved and Emerging Antiviral Options for CHB

拉米夫定 Lamivudine (Zeffix, Epivir)

阿德福韦 Adefovir (Hepsera)

恩替卡韦 Entecavir (Baraclude)

特比夫定 Telbivudine (Sebivo)

特诺福韦 Tenofovir* (Viread)

恩曲他滨 Emtricitabine* (Emtriva)

特诺福韦 / 恩曲他滨联合治疗 tenofovir Emtricitabine combine (Truvada)*

克力夫定 Clevudine**

** 尚未批准用于 HBV 治疗

* 已经批准用于 HIV 但是尚未批准用于 HBV 治疗

左旋核苷类：可能产生交叉耐药¤ 拉米夫定¤ 恩曲他滨¤ 替比夫定¤ 克拉夫定

核苷酸类似物（无环膦酸）¤ 阿德福韦¤ 替诺福韦

环氧羟碳脱氧鸟苷（环化戊烯类）¤ 恩替卡韦

核苷（酸）类药物分类核苷（酸）类药物分类

拉米夫定

1316

29

2228

43

30

40

60

39

54

39

50

62

0

10

20

30

40

50

60

70

ALT >1xULN ALT >2xULN ALT >5xULN

第 1 年 第 2 年 第 3 年 第 4 年 第 5 年

51/130M=60

42/140M=50

23/178M=12

32/143M=47

26/65M=25

13/83M=7

19/67M=23

9/15M=3

5/17M=1

6/14M=4

45/116M=74

34/63M=27

12/17M=1

29/58M=32

10/16M=2

O=24

O=18

O=5

HBeAg 血清转换率随治疗时间延长而提高 ( 所有患者中 )

患者比例(%)

HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性 , HBeAb 阳性

11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003

拉米夫定治疗中的累计 HBeAg 阴转率

37.7

50.6

62.968.2

74.1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

第1年 第2年 第3年 第4年 第5年

HB

eAg

阴转率（%

）

LAM 治疗出现 HBeAg 阴转的平均治疗时间是 15 个月（范围 , 3-48 个月）

治疗时间

H.Lee et al. 57th AASLD 2006. Abstract 1002

拉米夫定单药治疗停药后的累计持续完全应答率 *

77.871.8 69.8 66.6 63.6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

第1年 第2年 第3年 第4年 第5年

完全应答的累计持续应答率（%

）

* 完全应答定义为：血清 HBeAg 阴转，检测不到 HBV DNA 且 ALT 复常

H.Lee et al. 57th AASLD 2006. Abstract 1002

阿德福韦酯

HBeAg 阳性慢性乙肝患者采用阿德福韦酯治疗的长期疗效和安全性

阿德福韦 437研究 5 年结果

P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

48% 的患者治疗 5 年实现 HBeAg 血清转换

周

HB

eAg

血清转换率

P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

炎症坏死 纤维化较基线改变

的中位数

改善

无变化

恶化

(Ishak 纤维化评分 )

67% 的患者炎症坏死改善60% 的患者纤维化改善

P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

Knodell 炎症坏死评分

2018

8

0

5

10

15

20

25

基因型改变 病毒学耐药 临床耐药

发生率（%

）

基因型改变：检测到与 ADV 耐药相关的病毒基因型改变 A181V 或 N236T

病毒学耐药：基因型改变 + 病毒反跳，即病毒载量与治疗最低值时相比上升≥ 1log10copies/ml

或从未 <3log10copies/ml

临床耐药：病毒学耐药且在 ALT 复常后又重新升高 >ULN

阿德福韦治疗 5 年的患者中仅 8% 的患者出现临床耐药

P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

437研究 5 年结论

接受阿德福韦治疗的 HBeAg 阳性的慢性乙肝患者 HBeAg血清转换率逐年提高，至 240 周时 48% 的患者实现了 HBeAg 血清转换。

治疗基线和 5 年时的肝活检结果显示：绝大多数患者坏死炎症（ 67% ）和纤维化（ 60% ）都获得了改善。

治疗 5 年，仅 8% 的患者出现临床耐药 阿德福韦治疗耐受性良好

P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

阿德福韦酯长期治疗 HBeAg 阴性慢性乙肝

HBeAg 阴性患者接受阿德福韦持续治疗 5 年

68%75%

71% 72%77%

67%

78% 75%

0

20

40

60

80

100

患者

, %

血清 HBV DNA < 1000 拷贝 /mL

ALT 复常

治疗疗程 (周 )48 96 144 192 48 96 144 192

Hadziyannis et al. EASL 2005. Abstract 492. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.

n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55

67%

240

69%

240

5 年时有 5% 病人发生 HBsAg 消失

阿德福韦治疗 4年和 5年队列研究和基线比较的组织学改变

Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.

改善相同恶化

0

20

40

60

80

100

4 年队列 (n = 22)

纤维化坏死炎症

5 年队列 (n = 24)

患者

比例

%

ADV4 年和 5 年研究中和基线比较的坏死炎症 Knodell 评分中位改变分别为 -4.5 和 -5.0; 两个队列中 Ishak 纤维化评分中位改变均为 -1.0

4 年队列 (n = 22)

5 年队列 (n = 24)

5 年时 > 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转

阿德福韦治疗阿德福韦治疗 HBeAgHBeAg 阴性患者显著降低肝内阴性患者显著降低肝内cccDNAcccDNA 和和 HBVDNAHBVDNA 水平水平

cccDNA 中位数

3.3cp/cell

14 倍下降

0.23cp/cell

2.5 倍下降

0.09cp/cell

基线

第 1 年

4 － 5 年

36 倍下降

总 DNA 中位数

108cp/cell

1.2cp/cell

0.15cp/cell

90 倍下降

8 倍下降

720 倍下降

S. J. Hadziyannis et al, EASL 2007, Abstract 60

阿德福韦酯长期治疗低耐药确保临床疗效逐步递增

0 311

18

29

0 38

13 16

0 26

10 11

0102030405060708090

100

第一年 第二年 第三年 第四年 第五年

M

M+VR

M+VR+ALT

M ：检测到基因耐药变异

VR ：病毒学突破

ALT ：生化学突破 *发生率（%

）

*ALT≥1×ULN

Borroto-Esods et al,EASL 2006, Abstract 483

阿德福韦是唯一与其他核苷类似物没有交叉耐药的药物

LAM

ETV

LdT

FTC

ADV

V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250V

AASLD,2004

拉米夫定耐药患者再治疗耐药的发生率

43

16

0

38

100

20

4 012

0 0 60

10

20

30

40

50

Adfefovirswitch

Adevofiradd-on

Entecavirswitch

baselineYear 1

Year 2Year 3

Year 4

% o

f pa

tien

ts w

ith

resi

stan

ce m

utat

ions

Lampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006

恩替卡韦

Entecavir ( 核苷类似物初治患者的基因耐药Entecavir ( 拉米夫定耐药患者的基因耐药Entecavir ( 拉米夫定耐药患者的基因耐药＋病毒反弹 )

累积

发生

率(%

)

Colonno R, et al. AASLD 2006. Abstract 110.

耐药发生率

0.1 0.4 1.1614

32

110

25

0

80

40

60

20

100

Year

1 2 3 4 5

恩替卡韦治疗 144周疗效 3 年 ETV队列研究（ N=119 ，被确定为治疗的患者）通过 144周治疗得到

持续的病毒学获益

144周应答率为：

90% 患者 HBV DNA达到不可测水平（ PCR 法检测 <300拷贝 /毫升）

80% 患者 ALT 复常（ ALT ≤1X ULN ）

第 3年 33% 患者 HBeAg 消失

第 3年 16% 患者 HBeAg 发生血清学转换

ETV 安全性仍然与以前报告的结果保持一致

替比夫定

替比夫定可迅速、强效地抑制 HBV DNA 复制

4周 24周 52周

-4.3log10

-6.4log10

-6.5log10

Lai CL, and others. Abstract 91. AASLD 2006.

-3.2log10

2周

中国 1 年注册临床研究： 替比夫定提供了核苷（酸）类似物中的高 HBeAg 血清转换率

HBeAg 血清转换 , %

1 2,3 2 3

1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-1162. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180

数据源于不同的研究 (不同的人群 , 基线值 , HBV DNA 检测方法 )，非直接对照

25%

15%18%

8%

0

5

10

15

20

25

30

阿德福韦酯 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定

替比夫定的 24周预测模型为慢乙肝的优化治疗提供了依据

SEB-PM1230/01-08-2007

替比夫定组 24周时 PCR 检测不到的患者104周时临床疗效显著（ HBeAg 阳性患者）

49%49%

替比夫定组患者替比夫定组患者 2424 周时周时PCR PCR 检测不到 检测不到 (≤300 copies/mL)(≤300 copies/mL)

86%86%

PCR 检测不到 （ 104周时）

49%49%

HBeAg 血清转换（ 104周时）

2%2%

耐药率耐药率 （（ 104104 周时）周时）

基线 ALT ≥ 2 x ULN 的 HBeAg 阳性患者

85%ALT 复常

（ 104周时）

Lai CL, and others. Abstract 91. AASLD 2006.

替比夫定组 24周时 PCR 检测不到的患者104周时疗效显著（ HBeAg 阴性患者）

80%80% 替比夫定组患者替比夫定组患者 2424 周时周时

PCR PCR 检测不到 检测不到 ((≤300 copies/mL)≤300 copies/mL)

88%PCR 检测不到

（ 104周）

2%耐药

（ 104周）

全部 HBeAg 阴性 ITT 人群

83%ALT 复常

（ 104周）

Idenix/Novartis-Data on file

谢谢