ΤΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ ΥΠΕΡ-ΑΝΤΙΓΟΝΑ

Τοξίνες που ενέχονται στο «σύνδρομο του τοξικού σοκ» (TSS) και στο «εν είδη συνδρόμου του τοξικού σοκ» (TSLS).

Το TSS είναι νόσος με απότομη έναρξη συμπτωμάτων που προκαλεί πυρετό, υπόταση, εξάνθημα, εμετό, διάρροια και μερικές φορές συστημική κατάρρευση. Εάν δεν θεραπευτεί άμεσα το TSS είναι θανατηφόρο. Το TSS  προκαλείται από μη ειδική ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων από τα υπερ-αντιγόνα που ανήκουν στην ομάδα των πυρετογόνων τοξινών που παράγονται από τα βακτήρια Staphylococcus aureus και Streptococcus pyogenes.  Η μόλυνση με τον S. aureus προκαλεί το κλασικό TSS, ενώ ο S. pyogenes προκαλεί μια διαφορετική μορφή της νόσου που ονομάζετε στρεπτοκοκκικό TSS (Bohach et al. 1990) ή TSLS (Schlievert 1993).  Το TSLS εμφανίζει τα τυπικά συμπτώματα του TSS με επιπλέον εκείνο της νέκρωσης των μαλακών μορίων (Stevens 1995). 

Το σταφυλοκοκκικό TSS

Ο S. aureus παράγει δύο τύπους τοξινών που ενέχονται στο TSS. Την  TSST-1 και τις σταφυλοκοκκικές εξωτοξίνες SEs. Οι τελευταίες βρίσκονται σε αρκετούς ορότυπους κυρίως τον Β και τον C1. Οι λοιμώξεις από S. aureus που οδηγούν σε TSS χωρίζονται στις εμμηνορρυσιακές (κολπική μόλυνση) και μη εμμηνορρυσιακές. Το 90% των εμμηνορρυσιακών περιστατικών TSS προκαλείται από TSST-1, ενώ οι μη εμμηνορρυσιακές προκαλούνται εξ’ ίσου από την TSST-1 και τις SEs.  Οι SEs παίζουν επίσης ρόλο και στην τροφική δηλητηρίαση από σταφυλόκκοκο (Bohach et al. 1990). Το εμμηνορρυσιακό TSS σχετίζεται με τη χρήση υπερ-απορροφητικών ταμπόν. Φαίνεται ότι τα ταμπόν αυξάνουν την συγκέντρωση του οξυγόνου στον κόλπο και έτσι ενεργοποιείται η παραγωγή της τοξίνης TSST-1. Επίσης τα υπερ-απορροφητικά ταμπόν εγκλείουν ιόντα μαγνησίου, τα οποία προκαλούν απώλεια θρεπτικών συστατικών στον κόλπο και ενδεχομένως να επάγουν στρες και παραγωγή της τοξίνης στους S. aureus που βρίσκονται ως φυσιολογική χλωρίδα στον κόλπο. (Schlievert 1993). Η εμπλοκή κυρίως της TSST-1 μπορεί αν οφείλεται στην ικανότητα της να διαπερνά τον βλεννογόνο του κόλπου. Μερικά επιθήλια είναι γνωστό ότι εκφράζουν υποδοχείς της TSST-1 οι οποίοι μπορεί να ευθύνονται για την μεταφορά της τοξίνης δια μέσου του επιθηλίου του κόλπου. (Bohach et al. 1990). Μη εμμηνορρυσιακό TSS σχετίζεται με ευκαιριακές λοιμώξεις από S. aureus είτε στον κόλπο είτε σαν συνέπεια γριπώδους συνδρομής. Ο S. aureus αποικίζει τον ρινοφάρυγγα και μπορεί να μολύνει το επιθήλιο που καταστράφηκε από τον ιό ινφλουένζα (Schlievert 1993).

To στρεπτοκοκκικό TSLS

Το TSLS περιγράφτηκε πρώτα το 1987 (Bohach et al. 1990). Οι γνώσεις μας γι αυτό είναι ελλιπέστερες απ’ ότι για το TSS. Οι στρεπτόκοκκοι της ομάδας Α, και κυρίως ο S. pyogenes προκαλεί TSLS εκκρίνοντας στρεπτοκοκκικές πυρετογόνες εξωτοξίνες (SPEs) τριών οροτύπων: Α, Β και C. O S. pyogenes βρίσκεται σε 80 διαφορετικούς τύπους, οι περισσότεροι απ’ αυτούς παράγουν παραλλαγές των SPEs. Διασταυρούμενες μολύνσεις διαφορετικών στελεχών του βακτηρίου από βακτηριοφάγους μπορούν να παράγουν φαινόμενο της αντιγονικής παραλλαγής που ευθύνεται για τα κυκλικά επιδημικά επεισόδια λοίμωξης από στελέχη με υψηλή μολυσματικότητα. Η εμφάνιση των  TSLS στα τέλη της δεκαετίας 1980-1990 ίσως να  οφείλεται σε τέτοιο επεισόδιο. Στις αρχές της δεκαετίας 1990 τα λαϊκά μέσα επικοινωνίας αναφέρθηκαν στην νέκρωση των μαλακών μορίων από TSLS ως «τα σαρκοβόρα βακτήρια».   Τα υπερ-αντιγόνα Μερικά παθογόνα παράγουν τοξίνες με ισχυρή ανοσο-διεγερτική ικανότητα που ονομάζονται υπερ-αντιγόνα. Ονομάστηκαν έτσι εξ’ αιτίας της ικανότητάς τους να διεγείρουν μεγάλο αριθμό (2-20%) πολυκλωνικών Τ κυττάρων ακόμα και σε συγκεντρώσεις της τάξης των pM. Προκαλούν νόσους

που χαρακτηρίζονται από πυρετό και σοκ και παράγονται κυρίως από στελέχη Staphylococcus aureus και Streptococcus pyogenes αλλά και από ορισμένους ιούς. Οι έντονα   ανοσο-διεγερτικές ιδιότητες των υπερ-αντιγόνων είναι αποτέλεσμα της ταυτόχρονης αλληλεπίδρασης με την περιοχή Vb του υποδοχέα των Τ κυττάρων και του συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας ΙΙ (MHC II) στην επιφάνεια των Β κυττάρων. Τα υπερ-αντιγόνα προκαλούν πολυκλωνική ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων παρακάμπτοντας την φυσιολογική διαδικασία της παρουσίασης του αντιγόνου. Υπάρχουν 2 τύποι συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας, το MHC τάξης Ι και το MHC τάξης ΙΙ τα οποία εξασφαλίζουν την ειδική ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Η εξωκυττάρια περιοχή τους σχηματίζει μια εσοχή  στην οποία παγιδεύεται ένα πεπτίδιο κατά τη διάρκεια της συναρμολόγησης του συμπλέγματος και πριν να μεταφερθεί στην επιφάνεια του κυττάρου. Έτσι μόνον ο υποδοχέας των Τ κυττάρων που αναγνωρίζει το σύμπλεγμα του συγκεκριμένου πεπτιδίου με το   συγκεκριμένο MHC II μόριο προσδένεται και ενεργοποιείται. Τα MHC τάξης I μόρια συνδέονται με αντιγόνα (κυρίως ιικής προέλευσης) στο κυτταρόπλασμα και τα παρουσιάζουν στα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα. Τα μόρια MHC τάξης IΙ προσδένουν πεπτίδια από μεμβρανικά κυστίδια που προέρχονται από την φαγοκυττάρωση παθογόνων ή από ενδοκυττάρια παθογόνα των μακροφάγων και τα παρουσιάζουν στα ΤΗ1 ή στα ΤΗ2 λεμφοκύτταρα. Μετά από την αναγνώριση του συμπλέγματος MHC-πεπτίδιο τα τρία είδη κυττάρων Τ ενεργοποιούνται και απελευθερώνουν μεγάλο αριθμό δραστικών μορίων, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών που προκαλούν κλωνικό πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων. Μόνον το 0,001%-0,0001% των Τ λεμφοκυττάρων ενεργοποιούνται κατά την φυσιολογική διαδικασία παρουσίασης του αντιγόνου. Τα υπερ-αντιγόνα δεν συνδέονται στην εσοχή των MHC αλλά στην εξωτερική πλευρά τόσο του μορίου MHC ΙΙ όσο και της περιοχής V του υποδοχέα Τ οι οποίες υπάρχουν σε 20-50 είδη στον άνθρωπο ή το ποντίκι. Αυτό συνεπάγεται την ενεργοποίηση μεγάλου πληθυσμού (2-20%) των περιφεριακών κυττάρων Τα που οδηγεί σε δραστική τροποποίηση του ρεπερτορίου Vi λόγω της ασύμμετρης εξάπλωσης ορισμένων κλώνων.   Τα κύτταρα Τ που θα αναπτυχθούν μπορεί να μείνουν σε κατάσταση ανέργειας ή να πέσουν σε απόπτωση. Η εξάπλωση των κυττάρων Τ οδηγεί σε μαζική απελευθέρωση κυτοκινών (IL-1, IL-2, IL-6, γ-ιντερφερόνης και κυρίως TNF-α). Αυτά τα μόρια προκαλούν συμπτώματα όπως ο πυρετός, η υπόταση, το σοκ, διάχυτο ερύθημα χαρακτηριστικό του συνδρόμου του τοξικού σοκ.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         Τα μικροβιακά υπερ-αντιγόνα είναι πρωτεΐνες (MW 22-29 kDa) ανθεκτικές στις πρωτεάσες και την θερμότητα. Κοινό χαρακτηριστικό των υπερ-αντιγόνων είναι η παρουσία ενός εύκαμπτου βρόγχου που σχηματίζεται από δισουλφιδικούς δεσμούς ο οποίος φαίνεται να ενέχεται στην επαγωγή του εμετού. Η έρευνα και συσχέτιση της δομής με τη λειτουργία των βακτηριακών υπερ-αντιγόνων είναι σημαντική για δύο λόγους. 1. Θα μας επιτρέψει να ανιχνεύσουμε νέους φαρμακευτικούς στόχους για τις νόσους που οφείλονται στις τοξίνες πχ τροφική δηλητηρίαση, σύνδρομο του τοξικού σοκ (TSS), διαβήτης, νόσος του Kawasaki και μερικές νόσοι αυτοάνοσης αιτιολογίας (η λίστα αυξάνεται συνεχώς). 2. Θα μας επιτρέψει να εκμεταλλευτούμε την δράση τους στα κύτταρα Τ χρησιμοποιώντας τα ως χιμαιρικά μόρια με τμήματα Fab για να κατευθύνουμε κύτταρα Τ εναντίον όγκων που εκφράζουν ειδικά αντιγόνα MHC II. Επίσης η δράση τους στην καταστολή της ανοσολογικής αντίδρασης με την ανενεργοποίηση πληθυσμών των κυττάρων Τ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για επιλεκτική καταστολή Τ λεμφοκυττάρων που ενέχονται σε αυτοάνοσα νοσήματα.      

  Εικόνα 1: Μοριακές αλληλεπιδράσεις του συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας  με το αντιγόνο και τον υποδοχέα των Τ λεμφοκυττάρων: αριστερά ειδική αναγνώριση συμπλέγματος με το αντιγόνο. Δεξιά: η μη ειδική αλληλεπίδραση μέσω του υπερ-αντιγόνου.  

  Εικόνα 2: Η πορεία ενεργοποίησης των κυτταρικών πληθυσμών και της επαγωγής συμπτωμάτων μετά από μόλυνση με τοξινογόνα βακτήρια.