INFECIA HIV I SINDROMUL DE IMUNODEFICIEN DOBNDIT

PAGE 7

INFECIA HIV I SINDROMUL DE IMUNODEFICIEN DOBNDIT

Introducere

SIDA (sindromul imunodepresiei dobndite), descris pentru prima dat n 1981, reprezint forma tardiv i final a infeciei cu virusul HIV (virusul imunodeficienei umane). Acest virus se transmite de la un individ la altul pe una din urmtoarele ci :

Calea sexual (homo sau hetero) este actualmente cea mai frecvent implicat n extinderea dramatic a infeciei HIV n lume.

Sngele contaminat : toxicomania intravenoas; nepturi accidentale n ace contaminate; injecii, intervenii chirurgicale sau stomatologice, manevre diagnostice invazive efectuate cu instrumentar contaminat (nesterilizat); transfuzii (rar).

Transmiterea vertical de la o mam infectat la ft.

Virusul HIV este un virus ARN. Exist dou serotipuri diferite (HIV1 i HIV2) care difer ntre ele prin mai mult de 50% din secvenele genomice.

Caracterele celor dou serotipuri HIV sunt :

HIV1 este rspndit n toat lumea (Europa, America, Asia i Africa central), fiind responsabil de majoritatea cazurilor de SIDA. El este mai virulent dect HIV2, producnd SIDA ntr-un interval de timp de dou ori mai scurt.

HIV2 circul numai n Africa de Vest, dar i aici exist actualmente o tendin ctre dislocarea HIV2 de ctre HIV1. El este n mod natural rezistent la inhibitorii non-nucleozidici de reverstranscriptaz.

HIV este foarte sensibil n mediul exterior, fiind inactivat la 56oC n trei minute. El este distrus rapid de dezinfectantele uzuale.

Celulele int pentru HIV aparin sistemului imunitar: LT CD4, monocitele, MF, celulele dendritice foliculare ganglionare, celulele microgliale din creier, celulele Langerhans din piele. Cele mai afectate sunt LT CD4.

HIV posed o enzim numit reverstranscripataz, capabil s transcrie ARN-ul viral n ADN "proviral" (provirus). Acesta va fi integrat n genomul LT CD4 infectat, unde va rmne n stare latent (laten biologic). Renceperea multiplicrii virale i producerea de noi particule infecioase este declanat de activarea LT CD4 i va duce la distrugerea limfocitului i la infectarea altor celule.

Marea variabilitate genetic a HIV favorizeaz persistena infeciei latente i scparea ei de sub controlul imunitar al gazdei. Infecia HIV este o infecie lent dar progresiv, care va duce la distrugerea treptat a sistemului imunitar i la instalarea unei imunodepresii celulare, care va favoriza apariia infeciilor oportuniste i a unor neoplazii. Gradul de imunodepresie este apreciat prin numrul de LT CD4 (normal: 500-1500 / mm3), existnd o coresponden ntre numrul lor i apariia diverselor infecii oportuniste.

n ultimii ani s-a introdus noiunea de "ncrctur viral" n monitorizarea evoluiei i tratamentului infeciei HIV. Ea reprezint nivelul viremiei HIV, exprimat n numrul de copii ARN-HIV/ml i este un marker de evolutivitate i contagiozitate mai fidel dect numrul LT CD4. Astfel se apreciaz c bolnavii cu ncrctur viral sub 10.000 copii ARN/ml au risc evolutiv mic, fa de cei cu peste 10.000 copii/ml care au risc evolutiv mare. O ncrctur viral de peste 100.000 copii/ml anun o evoluie rapid ctre SIDA. Tratamentul antiretroviral este considerat eficace atunci cnd dup 3-4 luni de terapie ncrctura viral devine nedectabil (sub 5.000 copii/ml). Structura HIV

HIV este un virus ARN sferic, cu diametrul de 100 nm. El este alctuit dintr-o anvelop burjonat (spiculi glicoproteici) i un miez central ("core"). ntre anvelop i core exist o matrice proteic ce conine proteaza viral. Proteaza este esenial replicrii virale, deoarece cliveaz precursorii proteici sintetizai de celula gazd n proteine funcionale ale virionului.Miezul este format din dou molecule de ARN i din proteine. Miezul (core) mai conine reverstranscripataza i integraza.

Gp 120 a HIV este o glicoprotein de suprafa cu mare afinitate pentru receptorul CD4 de pe LTH. Receptorul CD4 permite ptrunderea specific a HIV n celula int. Acest mecanism molecular explic depleia LT CD4 i imunodepresia din SIDA. Unele proteine ale anvelopei induc fuziunea celular, cu formarea de sinciii, care intervin n efectul citopatogen al HIV i permit trecerea direct a HIV de la o celul la alta, la adpost de sistemul imun.

Variabilitatea genetic a HIV

Virusul HIV se caracterizeaz printr-o mare variabilitate genetic, care ngreuneaz eforturile sistemului imunitar de a controla infecia viral, precum i pe acelea de a elabora un vaccin eficace.Variaiile genetice rezult din erorile de transcriere aprute n cursul replicrii virale, fiecare eroare corespunznd unei mutaii. Are loc o schimbare pe genom i pe ciclu replicativ. Deci nu exist dou genoame identice. Astfel n cei circa 10 ani ai perioadei de laten clinic virusul infectant se prezint sub forma unei populaii heterogene de variante virale distincte ale virusului iniial (106 variante), denumite quasispecii. Aceast deosebit plasticitate a virusului i permite s se adapteze la toate modificrile mediului intern i la antiretrovirale. S-a calculat c zilnic se produc virusuri care conin cel puin una sau dou mutaii n structura reverstranscriptazei sau proteazei. Rezistena HIV la antiretrovirale se datoreaz apariiei unor mutaii la nivelul genelor care codific reverstranscriptaza i proteaza. Aceste mutaii modific structural enzimele, fcndu-le insensibile la antivirale. Din aceast cauz este obligatorie utilizarea n tratamentul HIV a asocierilor de medicamente. Persistena replicrii virale sub terapie favorizeaz selectarea progresiv a populaiile virale cu mutaii generatoare de rezisten, care vor deveni majoritare. Marea diversitate a membrilor aceleeai populaii virale reprezint principala for a virusului, care i ofer o mare capacitate adaptativ. Astfel, indiferent de dificultile ntlnite de o populaie viral, exist cel puin un virus capabil s supravieuiasc, care va reprezenta "strmoul" viitoarei populaii virale. Acesta este un exemplu de evoluie prin selecie natural. Marea putere adaptativ permite n permanen virusurilor existente n organism s gseasc soluii genetice pentru a scpa de atacurile dirijate contra lor. Atacurile imunitare selecteaz variante genetice, iar atacurile terapeutice selecteaz mutante rezistente. O terapeutic eficace trebuie s se bazeze pe o combinaie de "arme" care s reduc la minimum ansele virusului de a gsi combinaii de mutaii, prin care s supravieuiasc.

Celulele int pentru HIV

Majoritatea celulelor imune care posed la suprafaa lor receptorul CD4 reprezint inte ale virusului HIV. celulele afectate sunt:

Limfocitele T CD4

Celulele liniei monocitare: macrofage i monocite

Celulele dendritice Alte celule CD4 pozitive : precursorii hematopoetici multipoteni, precursorii limfocitelor i ai trombocitelor.

HIV atac diverse celule implicate n toate fazele rspunsului imun. Aceste celule sunt foarte mobile, circulnd prin tot organismul, fapt care antreneaz diseminarea infeciei n diferite organe i sisteme. Astfel, niciun organ nu se afl la adpost de infecia HIV i de consecinele deficitului imun.

Mecanismele prin care HIV eludeaz rspunsul imun al gazdei

Sunt dou mecanisme importante : latena celular i variabilitatea genetic.

Latena celular sau "strategia calului troian" este definit ca absena exprimrii antigenelor virale pe suprafaa celulei infectate, fapt care face ca celula s fie invizibil pentru sistemul imun.

Continua variabilitate genetic a HIV va face ca anticorpii care iniial aveau putere neutralizant s devin rapid ineficieni asupra tulpinilor virale mutante.

Manifestrile clinice ale infeciei HIV i SIDA

Infecia HIV parcurge mai multe etape succesive, cu durat variabil i cu simptomatologie polimorf: primoinfecia, perioada asimptomatic, formele simptomatice minore i SIDA.

Primoinfecia

Primoinfecia apare la 15-30 de zile dupa contaminare si este urmata de seroconversia HIV, obiectivat prin pozitivarea testelor serologice de diagnostic.

Ea este simptomatic n 50-70% din cazuri, avnd un tablou clinic polimorf : febr, poliadenopatii, mialgii, artralgii, exantem rujeoliform, disfagie-odinofagie, ulceraii bucale sau genitale, meningite limfocitare acute, encefalite, mielite, paralizii faciale, neuropatii perferice etc. Prezena i severitatea primoinfeciei reprezint un factor de prognostic negativ, anunnd o evoluie rapid.

Perioada asimptomatic

Primoinfecia este urmat de o faz de infecie cronic latent clinic, asimptomatic, dar activ biologic, cu replicare viral n organe limfoide.

n 20-50% cazuri apare un sindrom de limfadenopatie generalizat i persistent : adenopatii simetrice, cu diametrul peste 1 cm, mai evidente cervical, axilar, submaxilar i occipital, care persist mai mult de trei luni. Histologic se observ un aspect de hiperplazie folicular benign, nespecific. Prezena acestui sindrom nu are valoare prognostic negativ.

Formele simptomatice minoreFormele simptomatice minore semnific instalarea deficitului imun. Ele constau n :

Infecii cutaneomucoase fungice sau virale, recidivante i cu tendin la cronicizare : dermite seboreice, candidoz bucal, genital sau perianal, leucoplazie proas al limbii, foliculite, herpes zoster, veruci, condiloame, moluscum contagiosum, etc.

Manifestri disimunitare : parotidite cronice, sindrom Gougerot-Sjogren, sindrom Raynaud, manifestri articulare inflamatorii. Manifestri hematologice : trombocitopenie, anemie, leucopenie cu limfopenie.

Semne generale : alterarea strii generale, febr moderat i persistent peste o lun, scdere ponderal peste 10% din greutatea iniial, diaree prelungit peste o lun fr o cauz identificabil, transpiraii nocturne abundente.

SIDA

SIDA reprezint faza final a infeciei HIV, caracterizat prin apariia infeciilor oportuniste i a neoplaziilor, datorate unei imunodepresii celulare profunde caracterizat prin numrul LT CD4 sub 200/mmc. Infeciile oportuniste din SIDA i apariia lor n funcie de nivelul LT CD4 sunt prezentate n tabele. Neoplaziile obsevate n SIDA sunt : sarcomul Kaposi cutaneomucos sau visceral, limfoamele maligne nonhodgkiniene, boala Hodgkin i cancerele anogenitale.

Principalele manifestri clinice care apar n SIDA sunt:

pulmonare

neurologice

oculare

digestive

cutanate la nivelul cavitii bucaleClasificarea infeciilor oportuniste din SIDA

Agentul etiologic Localizarea

Parazii

Pneumocystis carinii

Toxoplasma gondii

Cryptosporidium

Isospora belli

MicrosporidiumPneumonie

SNC, retin, plmn

Tub digestiv, ci biliare

Tub digestiv

Tub digestiv, urinar, sinusuri

FungiCandida

Cryptococus

Histoplasma (rar)

Aspergillus (rar)Esofag, trahee, bronhii, infecie sistemic

SNC, plmn, infecie sistemic

Infecie sistemic

Plmn, infecie sistemic

BacteriiMycobacterii atipice

(avium, Kansasii)

Mycobacterium tuberculosis

Salmonella nontyphiSnge, ganglioni, tub digestiv, infecie

sistemic

Plmn, ganglioni, infecie sistemic

Septicemii recidivante

Virusuri

Virus citomegalic

Virus Herpes simplex 1 si 2

PapovavirusRetin, tub digestiv, SNC, plmn

Piele, mucoase, plmn, tub digestiv

Encefalopatie multifocal progresiv

Riscul de apariie al infeciilor oportuniste i neoplaziilor n funcie de numrul LT CD4

Nr. LT CD 4/mmc Manifestarea clinic

peste 500 -

500 200Candidoz oral, Tuberculoz, Sarcom Kaposi

sub 200Pneumocystoz, herpes cutaneomucos cronic, cryptosporidioz,

cryptococoz, candidoz esofagian, toxoplasmoz cerebral,

limfoame, neoplazii

sub 50Infecii cu citomegalovirus i cu mycobacterii atipice

Manifestrile bucale sunt frecvente, variate i deseori sunt revelatoare pentru diagnosticul infeciei HIV i SIDA:

Candidozele bucale

Candidozele bucale sunt cele mai frecvente manifestri bucale ntlnite n infecia HIV. Se apreciaz c 50-75% dintre pacienii infectai HIV vor dezvolta o candidoz bucal. Apariia la un tnr a unei candidoze bucale n absena unei cauze favorizante (xerostomie, antibiticoterapie, corticoterapie) oblig la efectuarea serologiei HIV. Exist patru tipuri de candidoze bucale, care n ordinea descrectoare a frecvenei sunt :

Candidoza eritematoas, care se caracterizeaz prin prezena de leziuni eritematoase la nivelul palatului i feei dorsale a limbii. Ea reprezint forma de candidoz care apare cel mai precoce n cursul infeciei HIV.

Candidoza pseudomembranoas se prezint sub forma unor plci albe, detaabile la grataj, care las zone hemoragice. Ele apar de obicei in stadiul SIDA i sunt localizate mai ales pe limb, palat i mucoasa jugal.

Candidoza hiperplazic este localizat la nivelul mucoasei jugale, bilateral i const n apariia unor plci albe nedetaabile la grataj. Localizarea retrocomisural observat n formele clasice este excepional n infecia HIV.

Cheilita angular sau stomatita angular apare la unul din 8 bolnavi cu infecie HIV. Ea a fost iniial descris la btrnii edentai; apariia ei la un tnr impune efectuarea serologiei HIV. Aceasta se manifest sub forma unor cruste fisurate, eritematoase, mai mult sau mai puin ulcerate i dureroase, localizate la nivelul comisurilor bucale.

Diagnosticul clinic al candidozelor este uor. Izolarea candidei este greu de interpretat, pentru c ea poate fi prezent ca saprofit n cavitatea bucal la 20-50% din indivizii sntoi.

Gingivitele i parodontitele

Gingivitele i parodontitele sunt de obicei bacteriene i n infecia HIV au deseori caracter ulceronecrotic i hemoragic, fiind refractare la tratamentul uzual. Ele se manifest clinic prin durere intens care mpiedic alimentarea i hidratarea paceintului. La examenul obiectiv se observ eritem gingival linear, leziuni ulceronecrotice gingivale i ale papilelor interdentale. Etiologia este de obicei polimicrobian, fiind reprezentat de asocieri de bacterii aerobe i anaerobe. Mai rar sunt implicai bacilii gram negativi (Klebsiella pneumoniae i Enterobacter cloacae).

Gingivostomatitele ulcerative

Gingivostomatita herpetic este frecvent ntlnit. Ea se manifest prin multiple leziuni veziculoase sau ulcerative la nivelul mucoasei bucale (gingivale, jugale, palatale, linguale), care se extind deseori ctre faringe, esofag sau ctre buze i regiunea peribucal. Virusul citomegalic poate determina leziuni ulcerative bucale mari i solitare. Primoinfecia HIV se poate manifesta printr-o gingivostomatit aftoas sever.

Unele dintre substanele active pe virusul HIV pot determina leziuni ulcerative bucale sau gastrointestinale (zalcitabina, zidovudina). Etiologia acestor leziuni este de obicei dificil de stabilit.

Leucoplazia proas a limbii

Leucoplazia proas a limbii (LPL) este o infecie cronic cu virus Epstein Barr a celulelor epiteliale ale limbii, ntlnit frecvent n cursul infeciei HIV. Apariia LPL la un individ anun seropozitivitatea HIV n 99,9% din cazuri, fiind deci o manifestare clinic revelatoare pentru infecia HIV. Ea apare foarte rar n cursul leucemiilor sau dup transplante. Apariia LPL la un pacient cunoscut ca seropozitiv HIV sugereaz trecerea bolii din stadiile pre-SIDA n SIDA. Ea apare de obicei atunci cnd numrul de LT CD4 a sczut la 250/mm3, fiind ntotdeauna un factor de prognostic nefavorabil.

LPL se caracterizeaz prin apariia unor striaiuni albe, verticale, paralele, de dimensiuni variabile (mm sau cm), nedetaabile, neregulate, localizate mai ales la nivelul marginilor laterale ale limbii, bilateral. Ele se extind rareori spre faa dorsal sau ventral a limbii sau spre mucoasa bucal. Aceste leziuni sunt n general asimptomatice, rareori exprimndu-se prin arsuri, dureri sau senzaie de corp strin pe limb. Disconfortul este mai degrab estetic dect funcional.

n funcie de localizare, LPL poate avea aspect neted (plat), ondulat (pros) sau mixt. Histologic, LPL se caracterizeaz printr-o hiperkeratoz important asociat cu acantoz la nivelul celulelor balonizate sau koilocitare, precum i prin absena vreunei reacii inflamatorii subepiteliale.

Patogenia LPL este nc neclar. Au fost implicai doi factori :

Absena celulelor Langerhans din mucoasa marginilor linguale, care ar favoriza colonizarea acestora cu virus Epstein Barr sau papilomavirus.

Deficiene ale imunitii mucoasei linguale, cauzate de absena celulelor Langerhans precum i de scderea LT CD4 care ar induce un fenomen de toleran la prezena virusurilor. Tot astfel s-ar explica i absena reaciilor inflamatorii subepiteliale.

Diagnosticul de certitudine se pune numai prin evidenierea ADN-ului viral n leziunile de LPL, prin metoda hibridizrii in situ. Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu : lichenul plan, leucoplazia tabagic, leucoplazia idiopatic, keratozele de frecare i candidozele hiperplazice cronice.

Evoluia poate fi spre regresie spontan n 25% din cazuri, sau spre agravare n majoritatea cazurilor. Tratamentul este rezervat numai cazurilor simptomatice.

Sarcomul Kaposi bucal

Jumtate din bolnavii care prezint sarcom Kaposi cervicofacial au i leziuni bucale, care sunt localizate mai ales pe palatul posterior i mai rar pe gingii sau limb. Sarcomul Kaposi bucal este iniial asimptomatic, prezentndu-se sub forma unor leziuni eritemato-violacee, care spre deosebire de hemangioame nu dispar la presiune. Biopsia este cea care tranaz diagnosticul.

Limfoamele i carcinoamele bucale

Limfoamele bucale sunt nonhodgkiniene i se manifest prin tumefierea rapid a mucoasei bucale i gingivale. Incidena lor n infecia HIV nu este bine stabilit.

Carcinoamele celulare scuamoase bucale afecteaz mai ales limba. Incidena lor este de asemenea necunoscut.

Manifestrile de origine necunoscut

Aceast categorie cuprinde ulceraiile aftoase bucale, afectrile glandelor salivare i purpura bucal. Ulceraiile bucale aftoase sunt frecvent ntlnite, afectnd 8-10% din pacienii infectai HIV i sunt n general asociate cu ulceraii faringiene i esofagiene. Ele sunt localizate mai ales pe palat, sunt persistente i rebele la tratamentele convenionale, dar rspund bine la corticoterapie. Ele impun deseori efectuarea de biopsii pentru a exclude ulceraiile neoplazice sau infecioase.

Diagnosticul infeciei HIV

Diagnosticul serologic

Diagnosticul serologic este esenial i const n evidenierea anticorpilor anti-HIV. Pentru depistare se folosesc teste serologice tip ELISA. Orice rezultat pozitiv trebuie ulterior confirmat prin tehnica Western Blot (WB). Diagnosticul este comunicat bolnavului numai dup confirmarea rezultatului pozitiv prin WB.

Seroconversia (pozitivarea testelor serologice) se produce la 6-8 sptmni dup contaminare. Un individ care rmne seronegativ timp de 3-4 luni dup un presupus contact infectant trebuie considerat definitiv negativ.

Diagnosticul virusologic

Diagnosticul virusologic este mai puin accesibil, din cauza costului ridicat i const n : evidenierea antigenului viral p24; evidenierea ARN viral prin tehnici de biologie moleculara (PCR); izolarea virusului n culturi din limfocitele periferice.

Determinarea cantitativ a ARN-HIV plasmatic prin PCR (numr de copii ARN-HIV/ml) este cunoscut sub numele de "ncrctur viral" (viral load) i este foarte util n aprecierea prognosticului i monitorizarea terapiei antivirale.

Diagnosticul infeciei HIV la nou-nscutul unei mame seropozitive HIV este exclusiv virusologic, deoarece el posed anticorpi de la mam pn la vrsta de 18 luni.

Investigarea deficitului imun n infecia HIV

Explorarea deficitului imun n infecia HIV i SIDA cuprinde:

Numrul de LT CD4

Numrul de LT CD8

Raportul CD4/CD8

Scderea proliferrii limfocitare la stimularea antigenic

Proliferarea policlonal a imunoglobulinelor datorat activrii LB de ctre IL 6

Beta-2 microglobulina

Neopterina

Normal numrul de LT CD4 este cuprins ntre 500-1500/mmc i reprezint 30-50% din totalul limfocitelor. n infecia HIV el scade progresiv cu 50/mmc/an. n funcie de numrul LT CD4 infecia HIV poate fi stadializat n :

Stadiul precoce, cu peste 500 LT CD4/mmc

Stadiul intermediar, cu un numr de LT CD4 ntre 200-500/mmc

Stadiul avansat sau SIDA, cu sub 200 LT CD4/mmc

Stadiul terminal cu risc de deces rapid, la mai puin de 50/mmc.

Normal numrul de LT CD8 este cuprins ntre 300-1000/mm3 i reprezint 40% din total limfocitelor. n stadiile avansate ale infeciei HIV numrul limfocitelor CD8 scade.

Raportul LT CD4/LT CD8, normal cuprins ntre 1 i 2, scade sub 1.

Scderea proliferrii limfocitare la stimularea antigenic este obiectivat prin negativarea intradermoreaciei la tuberculin.

Proliferarea policlonal a imunoglobulinelor datorat activrii LB de ctre IL-6 este obiectivat prin apariia unei hipergamaglobulinemii, n special cu IgA, care reprezint un factor de prognostic nefavorabil. Beta-2 microglobulina este o glicoprotein din lanurile uoare ale MHC I. Nivelul ei plasmatic crete n caz de activare a sistemului imun i n caz de turn-over intens al celulelor imunitare (rejet de gref, hemopatii maligne, paludism). n infecia HIV beta- 2 microglobulina crete, avnd o evoluie invers cu numrul LT CD4.

Neopterina este un metabolit al guanozin-trifosfatului i este produs de MF stimulate de IFN . Ea crete n bolile n care are loc o activare a imunitii celulare. Creterea ei n infecia HIV este corelat cu evoluia bolii ctre SIDA.

Modificrile nespecifice ale probelor de laborator

Modificrile nespecifice de laborator ntlnite n infecia HIV sunt :

Anemie cu Hb sub 12 g /dl

Leucopenie sub 4000/ mmc

Limfopenie sub 1000/ mmc

Neutropenie sub 1000/mmc

Trombocitopenie

Creterea marcat a VSH, n stadiul asimptomatic pn la 50 mm/h, n stadiul simptomatic pn la 100 mm/h.

Principii de tratament

n ultimii ani au fost fcute progrese remarcabile n tratamentul infeciei cu HIV, care au prelungit sperana de via a pacienilor i au ameliorat calitatea vieii lor. Au fost sintetizate o serie de substane antiretrovirale eficiente asupra HIV, care sunt de trei categorii:

Inhibitori nucleozidici de revers-transcriptaz

Inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptaz

Inhibitori de proteaz

Schemele terapeutice actuale folosesc asociaii de trei antiretrovirale n scopul creterii eficienei i pentru scderea riscului de selectare a tulpinilor rezistente.

Infeciile oportuniste beneficiaz de tratamentele etiologice specifice. Cnd LT CD4 scad sub 200/mmc, se recomand chimioprofilaxie pentru infecia cu Toxoplasma gondii i Pneumocystis carinii.