!5° Convegno Gruppo di Studio di Dialisi PeritonealeBari 18-20 Marzo 2010

CONTROVERSIAL’USO DEL BICARBONATO IN DIALISI PERITONEALE

PROS

UU.OO. di Nefrologia e DialisiOSPEDALE DELL’ANGELO e SS. GIOVANNI e PAOLO

MESTRE-VENEZIA

Partitionwall

Breakablevalve

Feriani M, Biasioli S, Borin D, et al Bicarbonate solution for Peritoneal dialysis: a reality. International Journal of Artificial Organs 1985; 8: 57-8

Bicarbonate compartment

Acid compartment

LE ORIGINI

INDICAZIONIUtilizzare il tampone fisiologicoMigliorare l’Equilibrio acido-base

Polimorfonucleati

Produzione superossido

Fagocitosi

Killing batterico

Respirazione

Chemotassi

pH intracellulare

Livelli ATP intracellulari

Polimerizzazione

Vitalità

Mononucleati

Sintesi citochine

Espressione mRNA citochine

Vitalità

Cellule Mesoteliali

Livelli cellulari ATP

Sintesi citochine

Vitalità

Fibroblasti

Livelli ATP

Rilascio LDH

FUNZIONI CELLULARI INIBITE DALLE SOLUZIONI CONVENZIONALI

Bioincompatibility of current PD fluidsBioincompatibility of current PD fluids Unphysiological composition:

– acidic pH (pH 5.2 - 5.5)

– high glucose concentration (13.6 - 42.5 g/L)

– hyperosmolality (~360 - 511 mOs/kg)

– High lactate concentration (35-40 mmol/L)AcuteAcute toxicity toxicity

Acute and ChronicAcute and Chronic toxicity toxicity

Heat sterilisation of glucose gives Heat sterilisation of glucose gives rise to rise to glucose degradation glucose degradation products (GDP)products (GDP) which in turn may which in turn may increase increase AGE formationAGE formation

pH ~ 7.3 pH ~ 6.3 pH ~ 6.8

SOLUZIONI “BIOCOMPATIBILI”

rr07

Physioneal Unica Balance Bicavera

pH glucosio4.2

pH glucosio3.1

pH glucosio 3.1

pH ~ 7.4

pH glucosio 2.5

Bic 25

Lat 15

Lat 40Lat 35 Bic 34

3-deoxyglucosone

OH

O

O

OHO H

0

20

40

60

80

100

120

140

2 3 4 5 6

pH

3-d

eo

xyg

luco

sone

[µm

ol/L

]

CARBONYL COMPOUND GENERATION IS pH RELATED

Formaldehyde

3,4-DGE

3-DG

Acetaldehyde

Gem

ini

Dia

nea

l

Sta

y-sa

fe

Ph

ysio

nea

l

Tri

o

Bal

ance

Bic

aver

a

Ext

ran

eal

Erixon et al. PDI 26: 490 2006

GDP’s CONTENT IN COMMERCIAL FLUIDS

1 Dawnay et al, ASN 1999, Abstact 1583 2 Schalkwijk et al, ASN 1999, Abstract 16293 Wieslander et al, Perit Dial Int 1999, 19(S1):864 Tauer et al, Perit Dial Int 2000, 20(1):142

All dual-chambered PDF, gluc. 3.86/4.25%

0

50

100

150

200

250

300

3-D

G

mo

l/L

21 34

BICAVERA

Physioneal

Deoxyglucosone (3-DG) con diverse soluzioni

3-DG is known to be a very potent promoter of AGE formation

1

2

3

4

RAPPORTO DIALISATO/PLASMA PER I TAMPONIBicarbonatemia 28.7 mmol/l

Lattatemia 4 mmo/l

Bic 34Bic 39

Bic 25 Lac 15

Standard

Unica

Balance

Bicavera

Physioneal

pH

+++

++/-

+/-

-

-

Lattato

+++

+++

+++

-

+

GDP’s

+++

-

-

-

++

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI

STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI

• Preservazione della membrana peritoneale

• Funzione renale residua

• Peritonite

• Markers surrogati riduzione AGE’s circolantiriduzione infiammazione

• Outcomes Sopravvivenza del paziente

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS

Reference n 1 ml/min Reduction RR (%)

Diaz-Buxo et al. 2686 CCr 12Szeto et al. 270 GFR 35Rocco et al. 1512 CCr 40Bargman et al. 601 GFR 12Termorshuizen et al. 413 GFR 12

Relative contribution of residual renal function to PD survival

PERCHE’ LA SOLUZIONE DIALITICA DOVREBBE RALLENTARE IL DECLINO DELLA RRF?

- 3,4-DGE induces caspase dependent APOPTOSIS onneutrophils & monuclear cellsrenal cells

Ortiz et al Curr Med Chem 2006

- AGE’s increases glomerular volume, glomerular sclerosis and proteinuriaVissara et al Proc Natl Acad Sci USA 1994

SURROGATE MARKERS OF OXIDATION (AGE’s)AND LOW GDP’s FLUIDS

Zeier et al Kidney Int 2003TRIO (rand. cross-over) EUROBALANCE (rand. cross-over)

Williams et al Kidney Int 2004

Serum total AGE

Conventional PDF Bicavera100

150

200

250

AG

E f

luo

res

ce

nc

e

(arb

itra

ry u

nit

s x

10

0) Serum CML

Conventional PDF Bicavera0

500

1000

1500

2000

CM

L (

ng

/ml)

Schmitt CP et al, NDT 2007;22:2038BICAVERA APD PEDIATRIC (rand. cross-over)

-4

-2

0

2

4* *

6 12 18 24

Settimane

H

CO

3 d

al

bas

ale

(mm

ol/

lite

r)

Bicavera 34 mmol/L(25 pts)

Lattato 35 mmol/L(26 pts)

STUDIO MULTICENTRICO CON BICARBONATO 34 mM: VARIAZIONI DELLA BICARBONATEMIA NEI PAZIENTI CON

ACIDOSI METABOLICA BASALE

STUDIO MULTICENTRICO CON BICARBONATO 34 mM: VARIAZIONI DELLA BICARBONATEMIA NEI PAZIENTI CON

ACIDOSI METABOLICA BASALE

Feriani et al, Kidney Int 1998

Months on Treatment

0 1 2 3

Blo

od

pH

7.38

7.40

7.42

7.44

7.46

Months on Treatment0 1 2 3

Ch

ang

e in

blo

od

bic

arb

on

ate

(mm

ol/L

)

-2

-1

0

1

2

3

* *

Lactate DialysateOral bicarbonate: n=4

Bicarbonate DialysateOral bicarbonate: n=2

Haas et al, JASN 2003

CROSS-OVER STUDY WITH BICAVERA IN APD (children)

CROSS-OVER STUDY WITH BICAVERA IN APD (children)

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS

-RRF might be preserved if a RRF exists

-The effect might be demonstrated if a true low GDP’s fluid is used

- Acid-base homeostasis is preserved

-Correctly powered study should be performed

Year

2004

2007

2007

2008

Study

Williams

Szeto

Haag

Choi

Type/Duration

Rand Cross-over/Prevalent

6 months

Rand Incident

1 year

Rand Cross-over/Prevalent

18 months

Rand Prevalent

1 year

Pts

71

25/25

51/51

Diuresi

SI

NO

SI

NO

RRF

SI

NO

SI

NO

sBIC

Aum

Nd

Nd

Stab

2009 Kim Rand Incident

1 year

48/43 NO SI Aum

RRF and BALANCE-TRIO SolutionsRRF and BALANCE-TRIO Solutions

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDSPrevalent patients

Choi et al PDI 2008

Low GDP’s Conventional

Low GDP’s Conventional

Anuric 32/51 Anuric 34/51

BALANCE (randomized , 52/52 pts)

Year

2007

2009

Study

Montenegro

Weiss

Type/Duration

Prospet non Rand Incident

3 years

Rand Cross-over/Prevalent

6 months

Pts

50/50

34

Diuresi

SI

SI

RRF

SI

SI

sBIC

Aum

Aum

RRF and BICAVERARRF and BICAVERA

Year

2000

2008

2009

Study

Traneus

Fan

Pajek

Type/Duration

Rand Prevalent

6 months

Rand Incident

1 year

Rand Cross-over/Prevalent

3 months

Pts

58/30

61/57

21

Diuresi

nd

NO

NO

RRF

NO

NO

nd

sBIC

Stab

Nd

Nd

RRF and PHYSIONEALRRF and PHYSIONEAL

Davies SJ NDT 2009

Pajek RXCT Physioneal vs Dianeal = =

BIOCOMPATIBILITA’ E ULTRAFILTRAZIONE/PERMEABILITA’ DELLA MP

RAPPORTO TRA IDRATAZIONE, RRF E ULTRAFILTRAZIONE

Year

2004

2007

2008

2009

Study

Williams

Montenegro

Kim

Weiss

UF

?

Diuresi Totale

nd

Glucosio Peso PA

nd

2009 Pajek

Krediet et al PDI 2008

BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP

La Milia et al 2009

La permeabilità non cambia e l’ultrafiltrazione diminuisce

BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MPIL PARADOSSO

3 IPOTESI:

• Inaffidabilità dell’UF determinata dal paziente e overfill (La Milia)

• Differente ionizzazione pH dipendente (La Milia)

• Aumentato riassorbimento linfatico (Pajek)

CONCLUSIONI

Gli studi su larga scala (Hemo study, MPO ecc..) non sono progettabili in PD (anche per la variabilità dei percorsi terapeutici tra i centri e la personalizzazione dei trattamenti individuali).

Attualmente l’evidenza di alcuni benefici delle soluzioni biocompatibili c’è anche se, per i “puristi” della biostatistica e dell’EBM, è imperfetta. Quando arrivò l’evidenza che l’Y set avrebbe cambiato il panorama della PD, tutti noi lo sapevamo già.

La soluzione convenzionale è ormai superata, se non ci fosse a nessuno verrebbe in mente di proporla. E’ anche possibile che l’uso sistematico delle soluzioni biocompatibili apra nuovi orizzonti, anche se dobbiamo essere sempre consci che il semplice miglioramento della soluzione non potrà incidere significativamente sui limiti “strutturali” della PD

IL CAMBIO DI SCENARIO:LA BIOCOMPATIBILITA’Duwe et al: Effect of the composition of peritoneal dialysis fluid on chemiluminescence, phagocytosis and bacterial activity in vitro. Infect. Immunity

Henderson et al: Potentially irritans glucose in unused CAPD fluid. Proc ISPD

1981

1984

Allobaidi et al: Host defense in CAPD: the effect of the dialysate on phagocityc function. NDT

Gallimore et al: Cytotoxicity of commercial Peritoneal Dialysis solutions towards peritoneal cells of chronically uremic mice. Nephron

Dobbie: Pathogenesis of peritoneal fibrosing syndromes (sclerosing peritonitis) in peritoneal dialysis. PDI

1986

1992

Wieslander et al: Are aldehydes in heat sterilized peritoneal dialysis fluid toxic? PDI

Topley et al: Bio-compatibility of bicarbonate-buffered peritoneal dialysis fluids: influence on mesothelial cell and neutophil function. Kidney Int

Jorres et al: In vitro biocompatibility of alternative CAPD fluid; comparison of bicarbonate buffered and glucose polymer based solutions NDT

1994

1995

1995

Nakayama et al: Immunohistochemical detection of AGE’s in the peritoneum and its possible pathophysiolocical role in CAPD. Kidney Int 1997

BIOCOMPATIBILI CONVENZIONALI

CAPD 23 5 Balance

18 Physioneal

APD 34 34 Physioneal

CAPD 24

APD 37

4 Balance

20 Dianeal

37 Dianeal

Fan SLS Kidney Int 2007

72% Extraneal

94% Extraneal

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND BICARBONATE PD

LATTATOLATTATO

BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’

LA VASODILATAZIONE

BICARBONATOBICARBONATO

Di Paolo N personal comunication 1995

STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI

• Preservazione della membrana peritoneale

• Funzione renale residua

• Peritonite

• Markers surrogati riduzione AGE’s circolantiriduzione infiammazione

• Outcomes Sopravvivenza del paziente

0 5 10 15 20 25 30

Survival (months)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cu

m S

urv

ival

Intention (ITT)BALSS

Patient survival

balance

stay-safe

• First mortality outcome study on

PD solutions

• 611 patients on balance and 551 on stay.safe

• After 28 months 15% more patients survived with balance (p=0032) than with stay-safe

Lee et al Perit Dial Int 2005

SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE

Han SH et al AJKD 2009

SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE

BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’

LA VASODILATAZIONE (intravital microscopy con analisi computerizzata)

Lameire et al Montreal 2001

Flow arterioles

BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’

LA VASODILATAZIONE

acidic lactate 4.25% (n=6)

pH neutralised 4.25% (n=6)

bicarbonate 4.25% (n=6)

EBSS (n=6)

X10 D10 D20 X200

50

100

150

200

250

*

*

*

*

% o

f b

asel

ine

valu

e

Mortier et al JASN 2002

ULTRAFILTRATION

LESS VASODILATION = DECREASED P. M. PERMEABILITY

300150 600450 750

2000

2200

2400

2600

2800

4.25% Glucose

“ACIDIC”

“NEUTRAL”

Time (min)

Dra

ined

vol

ume

(ml)

Rippe B et al, P.D.I. 1997

COMPUTER SIMULATIONS= 100 ml increase

Haas et al JASN 2003

BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP