5 collagene
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METABOLISMO METABOLISMO
TESSUTO CONNETTIVOTESSUTO CONNETTIVO
Il tessuto connettivo è un particolare tipo di tessuto che provvede al collegamento,
sostegno e nutrimento dei tessuti dei vari organi.
Istologicamente, può essere suddiviso in diversi sottotipi, a seconda delle loro prerogative
morfologiche e funzionali, tutti caratterizzati dal fatto di essere costituiti da cellule non
addossate le une alle altre, ma disperse in una più o meno abbondante sostanza
intercellulare o matrice extracellulare costituita da una componente amorfa e da una
componente fibrosa.
Il tessuto connettivo possiede un'ampia varietà di cellule, deputate a svolgere attività diverse in relazione anche alla
natura del tessuto a cui appartengono. In generale, è possibile operare una distinzione tra le cellule deputate alla
formazione e al mantenimento della matrice (fibroblasti, condroblasti, osteoblasti, odontoblasti), cellule deputate
alla difesa dell'organismo (macrofagi, mastociti, leucociti) e cellule deputate a funzioni speciali, come gli adipociti
del tessuto adiposo, che accumulano grassi come riserva energetica del corpo. È possibile anche distinguerle in
base al loro ciclo vitale in cellule fisse (macrofagi fissi, fibroblasti, adipociti), che svolgono tutta la loro vita nel
tessuto connettivo, e cellule migranti (granulociti neutrofili, linfociti, macrofagi) che invece raggiungono il tessuto
connettivo dalla circolazione sanguigna.
Tessuto connettivo
Cellula
Matrice extracellulare
Matrice extra-cellulare
Tutte le cellule dei diversi tipi di tessuto connettivo si trovano disperse in
una sostanza gelatinosa denominata matrice o matrice extracellulare. La
matrice cellulare è costituita da una porzione fibrosa, composta da proteine
(collagene, elastina, laminina) e da una componente amorfa.
La sostanza amorfa (o sostanza fondamentale) costituisce un gel compatto
nel quale sono immerse le fibre. È costituita essenzialmente da
macromolecole di origine glucidica chiamate glicosaminoglicani (GAG) e
da associazioni di questi ultimi con proteine, definite proteoglicani.
Composizione del tessuto osseo
costituito da cellule non addossate le une alle altre, ma disperse in una abbondante matrice extracellulare costituita da una componente amorfa e da una componente fibrosa.
FibronectinaTrombospondinaOsteopontina
Metabolismo osseoCon metabolismo osseo si intende l'insieme dei processi biochimici
responsabili della continua demolizione e rigeneraezione ossea.
Visto che l'osso è composto da ca. 1/3 di proteine e 2/3 di minerali, si parla di
METABOLISMO PROTEICO
Biosintesi del
COLLAGENE
METABOLISMO MINERALE
Deposizione di
IDROSSIAPATITE
COLLAGENECOLLAGENE
ELASTINAELASTINA
LAMININALAMININA
25-30 % PROTEINE TOTALI
COLLAGENE = proteina più abbondante nei vertebrati
Contenuto % di collagene in peso nei diversi tessuti
4% nel fegato
10% nei polmoni
12-24% nella parete dell’aorta
50% nella cartilagine
23% nel tessuto osseo
68% nella cornea
72% nella pelle
Struttura del collageneProteina fibrosa
Il collagene, una proteina fibrosa, è prodotto da diversi tipi cellulari ma principalmente dai fibroblasti, dalle cellule muscolari e dalle cellule epiteliali. Si trova nella matrice extracellulare dei tessuti connettivi.
Struttura del collagene
Atomic Force Microscopy (AFM)
COLLAGEN TRIPLE HELIXCOLLAGEN TRIPLE HELIXStruttura del tropocollagene
- 6% del peso corporeo
-Unità strutturale: tropocollagene (285kDa)
-Forma: simil-treccia
-Tripla elica dx: 3 catene lineari
-Unità funzionale: GLY-X-Y-GLY-X-Y
- ↑ idrossiprolina (legami H tra le catene)
- ↑ idrossilisina (legami H tra le catene)
- Ciascuna catena polipeptidica è avvolta in
senso sinistrorso
- Tra loro le 3 catene polipetidiche sono
avvolte in senso destrorso
Collagene: è costituito da lunghe catene proteiche (oltre 1400 aminoacidi)
Perché DEVE essere presente la glicina?
glicina
triptofano
vs
Minor ingombro sterico !!
Funi metalliche
I filamenti di tropocollagene sono tenuti insieme:
grazie alla presenza di glicine
da legami idrogeno permessi dalle modifiche post-traduzionali di
lisina e prolina
Idrossiprolina e idrossilisina- legami intracatenaModificazioni post-traduzionali
Vitamina C
Vitamina C
LEGAMI H INTRACATENA
MODIFICAZIONI POST-TRADUZIONALI
(glicosilazione)
Legami intracatena
Vitamina C
La vitamina C è presente in alcuni alimenti, insieme a bioflavonoidi, soprattutto nei vegetali a foglia verde, peperoni, pomodori, kiwi e negli agrumi, particolarmente concentrata nel frutto di ciliegia amazzonica, l'Acerola, e nella rosa canina. La vitamina può perdersi nel caso in cui questi alimenti vengano tenuti all'aria per molto tempo o dentro contenitori di metallo (es: rame). La cottura può comportare perdita di vitamina (in taluni casi fino al 75%); tale fenomeno può essere ridotto adottando una cottura che sia il più possibile rapida ed in poca acqua.Si calcola che la quantità minima giornaliera di vitamina C sia di circa 40-50 mg/die.
Deficit di Vit C:SCORBUTO
Legami intercatena o legami crociati
Allisina-legami crociatiModificazioni post-traduzionali
I residui di lisina sono ossidati ad allisina (aldeide).
Un residuo di allisina forma una base di Schiff con una lisina
Due molecole di allisina fanno condensazione aldolica
• INSOLUBLE• STABLE• LONG BIOLOGICAL HALF-LIFE• HIGH TENSILE STRENGTH OR
CONTRACTIBILITY
Caratteristiche del tropocollagene
Il collagene è soprattutto sintetizzato da:
Fibroblasti
Cellule epiteliali
Cellule muscolari
Biosintesi del tropocollageneAll’interno della cellula
DNA → mRNA → Pre-protocollagene
glicosilazione di lisina
procollagene
Estremità avvolgimento
Estremità secrezione
Idrossilazione di prolina e lisina
cofattoriVit C
O2
Nella cellulaFuori dalla cellula
Processamento del tropocollageneAll’esterno della cellula
Vescicole di secrezione
Procollagenepeptidasi
tropocollagene
Lysyl Oxidase
O2, Cu
ASSEMBLAGGIO
Tropocollagene → Collagene
Tipi di collagene
-Rappresenta il 90% del collagene totale-Costituisce i principali t. connettivi: pelle, tendini, ossa e cornea
Collagene tipo I
Collagene tipo IV
Chirurgia estetica
il collagene è un biomateriale utilizzato nell’ingegneria tissutale per suture, bendaggi, innesti vascolari,valvole cardiache.
Ingegneria tissutale
è un peptide di otto aminoacidi
Proviene dalla degradazione del collagene durante il rimaneggiamento
osseo (TURNOVER DEL COLLAGENE)
Il collagene viene degradato, liberando piccoli frammenti peptidici
(CTX) che vengono immessi nel circolo sanguigno
Il loro dosaggio rappresenta un utile strumento per il monitoraggio del
riassorbimento osseo.
telopeptide c terminale (CTX)
VALORI DI RIFERIMENTODonne in menopausa: 0.14 – 1.35 ng/ml Donne in età fertile: 0.11 – 0.74 ng/ml Uomo: 0.11 – 0.75 ng/ml
COLLAGENECOLLAGENE
ELASTINAELASTINA
LAMININALAMININA
25-30 % PROTEINE TOTALI
ELASTINA
E' la proteina più importante trovata nelle fibre elastiche della matrice
extracellulare del tessuto connettivo delle cellule muscolari lisce, cellule
endoteliali, condrociti e fibroblasti.
Le fibre elastiche permettono ai tessuti di espandersi e contrarsi, e questo è di
particolare importanza per i vasi sanguigni che devono deformarsi più volte in
risposta alle variazioni della pressione intravascolare.
E' importante anche per i polmoni che si estendono ad ogni ispirazione e
tornano alla forma originale ad ogni espirazione.
ELASTINA
COLLAGENECOLLAGENE
ELASTINAELASTINA
LAMININALAMININA
25-30 % PROTEINE TOTALI
LAMININAE' la proteina più abbondante nelle lamine basali dopo il collagene.
Fornisce ulteriore sostegno strutturale ai tessuti grazie alla sua capacità di legarsi
al collagene di tipo IV, ad altre molecole presenti nella matrice extracellulare e
anche alle proteine presenti sulla superficie cellulare (integrine).
Struttura della laminina
SOSTANZA SOSTANZA
AMORFAAMORFA
Componente amorfa della matrice extra-cellularePROTEOGLICANI e GLICOSAMMINOGLICANI
Le proteine strutturali fibrose della matrice
extracellulare sono incorporate in un gel formato da
proteglicani.
PROTEOGLICANII proteoglicani sono formati da
polisaccaridi detti
glicosamminoglicani (GAG) legati
ad una proteina centrale.
ASSE PROTEICO (CORE)
GAG
GAG
GAG
GAG
GAG
Legame covalente con una serina
I GAG sono costitutiti da unità disaccaridiche che si
ripetono.
Un glucide del disaccaride è la
N-acetilglucosammina o la N-acetilgalattosamina
mentre il secondo è di solito un acido (acido
glucuronico o iduronico).
GLICOSAMMINOGLICANI
I proteoglicani presenti nella matrice si associano non
covalentemente e in gran numero a una singola molecola
di ACIDO IALURONICO
scovolino
A cosa assomiglia?
METALLOPROTEINASI(MMPs)
enzimi ad azione proteolitica della matrice extracellulare (23 tipi )
rompono in modo specifico le lunghe catene proteiche che
costituiscono il collagene, formando frammenti più corti e privi di
proprietà meccaniche.
Le MMPs sono una famiglia di molecole simili tra loro per struttura
chimica, con specificità differenti per un ampia varietà di substrati,
in grado di degradare tutti i componenti della matrice extracellulare
(collagene, elastina, laminine, proteoglicani).
Le MMPs maggiormente coinvolte con i processi di invecchiamento
cutaneo sono:
MMP1, che inizia la degradazione del collagene di tipo I e III;
MMP9, che opera un'ulteriore frammentazione in peptidi più piccoli;
MMP2 attacca il collagene di tipo IV, contribuendo alla formazione
delle rughe.
Poiché le MMPs degradano i componenti della matrice extracellulare, la loro
espressione è importante per consentire la migrazione delle cellule e il
rimodellamento del tessuto durante la crescita e il differenziamento.
TESSUTOTESSUTO
OSSEOOSSEO
Struttura dell’ossoIl tessuto osseo costituisce un’indubbia riserva di calcio
epifisi diafisi epifisi
Tessuto osseo compatto Tessuto osseo spugnoso
Tessuto osseo non-lamellare: embrione-fetoTessuto osseo lamellare: adulto
Composizione del tessuto osseoIl tessuto osseo costituisce un’indubbia riserva di calcio
Formazione dell’osso Demolizione ossea
Metabolismo osseo
Con metabolismo osseo si intende l'insieme dei processi biochimici
responsabili della continua demolizione e rigenerezione ossea.
Visto che l'osso è composto da ca. 1/3 di proteine e 2/3 di minerali, si parla di
METABOLISMO PROTEICO METABOLISMO MINERALE
- Struttura e biosintesi del
COLLAGENE
- Elastina
- Laminina
Deposizione di
FOSFATO DI CALCIO
Metabolismo mineraleDeposizione di fosfato di calcio (calcio+fosfato)
IDROSSIAPATITE
Ca10(PO4)6(OH)2
60% calcio
30% fosforo
10% ossigeno e idrogeno
La quantità di CALCIO, nel corpo umano, è di ca. 1.5% del peso corporeo (a 70 kg ca. 1'000 gr). Gli osteoclasti, al giorno, scompongono ca. 1/2 grammo di calcio. Questo significa che lo scheletro, in un periodo di 5 - 6 anni, viene completamente demolito e ricostruito (1'000gr / 0.5gr/dì).[Ca] nel sangue = 2.25-2.6 mmol/L
Lo scheletro funge, oltre alle sue funzioni di sostenimento, anche come magazzino tampone per calcio e fosforo. Se la calcemia si abbassa, gli osteoclasti intensificano il loro lavoro di scomposizione. Se invece la calcemia aumenta, gli osteoblasti producono più fibrille sulle quali si può depositare l'idrossiapatite. Per il fosforo, le condizioni sono simili.
Infanziaosteoblasti > osteoclasti
crescita dell’osso
Senescenzaosteoclasti > osteoblasti
diminuzione massa ossea
↓ Ca se ↑ P
↑ Ca se ↓ P
Meccanismo di regolazione
I cibi più ricchi di calcio sono latte, formaggi, tuorlo d'uovo e verdure. L'assorbimento avviene nell'intestino tenue sotto forma di sali solubili; se il calcio transita nell'intestino sotto forma di sale insolubile viene eliminato. L'importanza della prevenzione dell’OSTEOPOROSI (malattia che causa una fragilità ossea responsabile di molte fratture nell'età avanzata; il 90% delle persone colpite è di sesso femminile) è fondamentale se si tiene conto che circa per il 75% della popolazione la dose giornaliera di calcio è inferiore a quella consigliata (1 g nell'adulto). Si è dimostrato che l'attività fisica aiuta nella prevenzione dell'invecchiamento dell'apparato scheletrico.
estrogeni riassorbimento
glucocorticoidi riassorbimento
ormoni tiroidei stimolano il rimodellamento
FATTORI CHE INFLUENZANO IL TURNOVER DELL’OSSO
Metabolismo mineraleMeccanismi di regolazione di calcio e fosfato
↓ Ca se ↑ P
↑ Ca se ↓ P
Meccanismo di regolazione
PARATORMONE CALCITONINA CALCITRIOLO
84 AA
Prodotto dalle paratiroidi
Ormone ipercalcemizzante
+ assorbimento Ca nell’intestino
+ assorbimento Ca a livello renale
+ mobilitazione Ca osseo
32 AA
Prodotto dalla tiroide
Ormone ipocalcemizzante
Antagonista del paratormone
+ eliminazione Ca a livello renale
+ attività osteoblasti
Forma attiva della vit D3
Prodotto a livello renale
Ormone ipercalcemizzante
+ assorbimento Ca nell’intestino
+ assorbimento Ca a livello renale
- Rilascio di calcitonina
Stimola sintesi di calmodulina
IN MEDICINA: diagnosi del carcinoma
midollare della tiroide
IN MEDICINA: terapia farmacologica
di ipocalcemia e osteoporosi
Malattie metaboliche ossee
Difetti nella parte minerale Difetti nella parte proteica
deformazioni ma non rotture Alto rischio di rotture
Es. osteomalacia Es. osteoporosiNell'osteomalacia la deposizione di osteoide nell'osso da parte degli osteoblasti come pure la struttura dell'osso sono normali, mentre la mineralizzazione dell'osso è insufficiente.Nei bambini l'osteomalacia si chiama rachitismo.
Esso provoca caratteristiche deformità strutturali delle ossa lunghe (grave
inarcamento), distorsione delle ossa del cranio (con deformità) e ingrossamento delle
giunture condrocostali delle costole.
La causa è nella perdita dell'equilibrio fra osteoblasti e osteoclasti. Se gli osteoclasti lavorano più velocemente degli osteoblasti, l'osso si deteriora. Nella menopausa si riscontra un maggiore produzione di osteoclasti, causata dalla perdita di estrogeni correlata alla produzione di osteoclasti. Con l'avanzare dell'età diminuisce l'attività degli osteoblasti.