СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА(ОБЗОР)

ЭМИРОВА Х.М. (РОССИЯ)Доцент кафедры педиатрии МГМСУ им. А.И.Евдокимова

Система комплемента

система белков крови с протеолитической активностью, взаимодействующих друг с другом и другими белками иммунной системы, необходимая для обеспечения противомикробной защиты (нативного и специфического иммунитета)

Система комплемента

активируется по типу ферментативно-каскадной реакции

белки системы комплемента приобретают иммунобиологическую активность только при патологических состояниях

КлассическийИммунные комплексы

Апоптотические клетки

Внутриклеточные мембраны

Митохондриальный кардиолипин

Лектиновый

Бактериальные сахара

Альтернативный

“Холостая” активация

Чужеродные поверхности

Бактерии, вирусыПоврежденные ткани

Пропердин

Фактор DФактор B

C3b

Терминальный путь

Петля

амплификации

Пути активации комплемента и триггеры активации

Классический путь

520

170

- 155

450

– 36

0

420

400

– 35

0

300

- 225

120 Миллионы

лет назад

Лектиновый путь

Альтернативный путь

Приобретенный иммунитет

Комплемент: древняя защитная система

5 Adapted from Fujita T, Nature Rev Immunol 2, 346-353, 2002.

Система комплемента: всегда активирована или гиперактивирована, зависит от натуральных регуляторов

важный компонент защитной иммунной системы1

всегда активирована для обеспечения быстрого иммунного ответа1

простые триггеры, включая обычные инфекции, травмы и нагрузки, приводят к быстрой гиперактивации комплемента1,2

быстрая активация вызывает мощную и деструктивную иммунную реакцию2

натуральные ингибиторы комплемента контролируют амплификацию и предотвращают неконтролируемую активацию комплемента2

1. Holers VM et al. Immunol Rev. 2008;223:300-316. 2. Zipfel PF et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;4:372-378.

Компоненты комплементаКомпонент

Молекулярныйвес

Сывороточная концентрация

(ug/ml)

Классический путьС1С4С2С3С5С6С7С8С9

570,000209,000117,000190,000206,00095,000

120,000163,00079,000

37043030

1,40075605580

160

Лектиновый путьMBLMASP 1MASP 2

32,00090,00074,000

0,5-5,01,6-7,5

нет данных

Альтернативный путьBDP

100,00025,000

223,000

2001-525

Bellanti; IMMUNOLOGY;: Clinical Applications in Health and Disease, 2012

Система комплементаБелки системы комплемента обозначаются «С» с порядковыми

номерами от 1 до 9 и буквами латинского алфавита (B, D или P)

Субъединицы и фрагменты, образующиеся при расщеплениекомпонентов комплемента, обозначаются порядковыми номерами

с малыми буквами (С2а, С3b и т.д.)

Активированную форму комплемента обозначают штрихом сверху над указанием компонента комплемента с его субкомпонентами

(C3bC2a , С3bBb и т.д.)

Если активированный фрагмент компонента комплемента, теряет свою активность, то для в обозначении добавляется «i» (С3bi)

Всегда активирован

Комплемент – всегда активирован, с дальнейшей активацией триггерами иммунной системы

Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395; Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66; SOLIRIS® (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009.; Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64; Meyers G et al. Blood. 2007;110(11):Abstract 3683; Hill A et al. Br. J. Hematol. 2010;149(3):414-425;

Постоянная активация системы

комплемента

Альтернативный путь

Дополнительный путь активации

Лектиновый Классический

МикробыC3 + вода МикробыАнтитела

Триггеры (инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит/диарея, , беременность, операции, стресс, физическая нагрузка, травма) стимулируют комплемент дальнейшее усиление активации комплемента

Основные функции системы комплемента Лизис микробов (MAC) опсонизация (C3b, C4b, C1q) Генерация воспалительной реакции

(C5a, C3a, C5b-9)– высвобождение медиаторов из тучных клеток– сокращение гладкомышечных клеток– усиление сосудистой проницаемости

Хемотаксис и активация фагоцитов (C5a) Процессинг иммунных комплексов (C3b, C4b, CR1) Укрепление B- и T-клеточного иммунитета

– естественные (эндогенные) вспомогательные эффекты через С3d-CD21 and iC3b-CR3

Микробная опсонизацияКлиренс

иммунных комплексов

Альтернативный путь

(всегда включен)

C3b

Ba

D + B

C3bBb

CD55, CFH

C3H2O C3H20

включение

C3

C3

C5 конвертаза

CFI, CFHC3b

i

C3

C3b CR3

Лектиновый путь

C3bBb3b

Система комплементап

рокси

мал

ьн

ый

C5

CFI/MCP

C3a

Слабый анафилатоксин

Классический путь

C1qrs

C4 + C2

C4a C2b

C4b2а

C4b

C4b2a3bC5 конвретаза

CD55

1. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract 2010;114:c219-35;

2. Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2673-85;3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87;

4. Yanamadala V, Friedlander RM. Trends Mol Med 2010;16:69-76

CFH, complement factor H; CFI, complement factor I; MCP, membrane cofactor protein

C5b-9 терминальный комплекс комплемента

C6 C7

C8 C9

Лизис клетокАктивация клеток

ПровоспалительныйПротромботический

C5bC5a

Мощный анафилатоксинХемотаксис

Активация клетокПровоспалительныйПротромботический

терм

ин

ал

ьн

ый

Слияние путей

Мембраноатакующий комплекс

МАК

Разрушающаяся чужеродная клетка

Естественные регуляторы комплемента

Регулируют активацию комплемента

Предотвращают чрезмерную активацию и повреждение собственных клеток и органов

Усиливают активацию комплемента, участвуют в формировании С3 -конвертазы

СFH-ауто-антитела инактивируют фактор Н

13

Угнетение и контроль комплемента

Активация комплемента

Фактор H (CFH)(расщепляет С3bBb, кофактор I на мембранах)

C3

Фактор I (CFI)(сериновая протеаза, расщепляет С3b с образованием iC3b)

Фактор B (CFB)

MCP (CD46) (связывает C3b и C4b, кофактор СFI)

Фактор D (CFD)(расщепляет фактор В, активируя его и образуя С3bBb)

Тромбомодулин (активирует протеин С и TAFI, связывает C3b, кофактор I)

CFH ауто-антитела

DAF (СD55) (предотвращает образование C3bBb или усиливает его диссоциацию)

Протектин (СD59) (связывает С5,С6,С7,С8)

Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844–1859 Noris et al NEJM 2009 Oct 22; 361(17):1676-87

Двойная роль комплемента в развитии иммунологического воспаления

Слишком сильный ответ причины воспаления и непосредственного

повреждения ткани (С5а и MAC) Слишком слабый ответ отказ в очистке от поврежденных тканей или

микробов → сохраняются частички или микробные компоненты → развиваются (ауто) иммунные реакции

«Свой» защита клеток хозяина

Zipfel PF, Skerka C. Nature Rev Immunol. 2009.

Польза и вред комплемента

Приобретенные

регуляторы

Нет регуляторов

или дефектные регуляторы

Нет регуляторов

или дефектные регуляторы

Измененный «свой» невоспалительное удалениеизмененных клеток хозяина

«Чужой»активация комплемента и удаление

инфекционных микроорганизиов

Комплемент

Неадекватное действиерегуляторов ведет к

повреждению клеток хозяина

Поврежденный «свой»

Неэффективное удаление измененныхклеток хозяина может

вести к патологии

Измененный «свой»

Активация комплемента и удаление инфекционных

микроорганизмов

Похожий на «своего»

Нет регуляторов Регуляторы Регуляторы

Патологическиеусловия

Физиологическиеусловия

Механизмы распознавания комплементом «своего» и «чужого»

Защитное покрытие - сиаловые кислоты, фосфолипиды и гликосамингликан (например: гликофорин-сиаловые кислоты на эритроцитах, гепарансульфат на эндотелиальных клетках)

«Свой»’ «Чужой»’

Неактивная поверхность Активная поверхность

C3b

#3#2#1

#3#2#1

C3b

B

H

iC3b

C3b

FHB

C3b

Полианионы (GAGs, сиаловая кислота, фосфолипиды)

I

1)2)

3)

Фактор H 1. ингибирует фактор B

2.ускоряет распад C3bBb3.кофактор фактора I в расщеплении C3b до iC3b

4. ингибирование фагоцитоза и уничтожение MAC

Bb

C3

C1q

B

Цель

MACC3b

D

C4b 2aC3b Bb

Амплификация

Защита «своего» (неактивированная поверхность)

MAC, membrane attack complex; GAG, glycosaminoglycan

Потеря защиты → атака против собственных тканей (врожденная аутореактивность)

Механизмы распознавания комплементом «своего» и «чужого»

Мембранные регуляторы активации комплемента– CR1 (CD35) – MCP (CD46)– DAF (CD55)

– Protectin (MAC inhibitor, CD59)

I

iC3b C3b C3b

Bb

C6 C7 C9

C5b

C8

CD59CD55(DAF)

CD35(CR1)

CD46(MCP)

CR1, рецептор комплемента тип 1;MCP, мембранный кофакторный протеин;DAF, комплементзависимый стимулятор гемолиза; MAC, мембраноатакующий комплекс

C3bBb C3b,B

Система комплемента

Лектиновый путь

C3b+

C5C6C7C8C9

Лизис

C3bi CR3

МикробыD, P

C4b2aC4, C2C1rs

C1q

Ag-Ab, CRP

MASP1, 2, 3

MBL

Микробы

DAF, CR1

H

DAF

C4bp

C1 INH

CD59

H

I

Классический путь Альтернативный путьMПГН

аГУСNeisseria meningitidis

Бактериальные инфекции

СКВ

HАО

Бактериальные инфекции

ПНГ

Neisseria meningitidis

Бактериальные инфекции

НАО: наследственный ангионевротический отек

; DAF, delay-accelerating factor; MPGN, membranoproliferative glomerulonephritis; aHUS, atypical haemolytic uraemic syndrome; HAE, hereditary angio-oedema; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

C3

Потеря контроля

→ наследственный ангионевротический отек

→ DDD (MПГН2), парциальная липодистрофия, возрастная макулярная дегенерация

→ aГУС

→ aГУС

→ aГУС

→ ПНГ

C1-INH

Factor H (N-terminus)

Factor H (C-terminus)

Factor I

CD46 (MCP)

CD59 CD55

→ врожденная аутореактивность

HAE, hereditary angio-oedema; DDD, dense deposit disease; MPGN, membranoproliferative glomerulonephritis; AMD, age-related macular degeneration; aHUS, atypical haemolytic uraemic syndrome; MCP, membrane cofactor protein; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

Дефект любого из этих механизмов приводит к хронической неконтролируемой активации комплемента

Другие заболевания, связанные с активацией комплемента

Болезнь холодовой агглютинации– IgM антитела против эритроцитов

Катастрофический антифосфолипидный синдром– Антифосфолипидные антитела – Тромботическая окклюзия мелких сосудов, органная недостаточность,

некрозы

Миастения гравис– IgG антитела против ацетилхолинрецепторов (AChRs)

Мультифокальная моторная нейропатия– IgM антитела к GM1 ганглиозиду– Приводит к блоку в нижних двигательный нейронах

Зрительный нейромиелит (Девич синдром)– Аутоиммунное повреждение зрительных нервов и спинного мозга

Дерматомиозит– Микроангиопатия в перифасцикулярных участках мышц и кожи

Дисрегуляция активации комплемента: STEC-ГУС, аГУС и ТТП

Marina Noris, Federica Mescia and Giuseppe Remuzzi Nat Rev Nephrol, 2012

Активациякомплемента

Микротромбы

Болезнь Причина Эффект

STEC-ГУС

Stx Экспрессия Р-

селектина

аГУС Мутации генов

Антитела к CFH

Нарушение

регуляции

комплемента

ТТП Дефицит ADAMTS

13

Мультимеры vWF

Инфекции

Сепсис, ССВО

Ишемия/реперфузия

Псориаз

Миастения Гравис

СКВ

ПНГ

Наследственная ангиоедема

Рассеянный склероз

ТравмаСиндрома капиллярной

утечки

Рак

Ожирение, Диабет

Болезнь АльцгеймераИнсульт

ШизофренияЭпилепсия

Возрастная макулярная дегенерация

ГлаукомаДиабетическая ретинопатия

Астма, АллергияРДС, Муковисцидоз

Инфаркт миокарда

аГУС и ГУСМПГН II

Люпус нефрит

Болезнь Крона

Ревматоидный артрит

АтеросклерозВаскулиты

Отторжение трансплантата Потеря плода Реакция биоматериалов (ГД, импланты...)

Экулизумаб

Единственный препарат группы комплемент-ингибирующих

антител, зарегистрированный для лечения аГУС, ПНГ

Подходы целевого подавления комплемента на

различных поверхностях

Ricklin and Lambris 2007 ; Monk et al. 2007; Qu et al. 2009 ;Woodruff et al. 2011 ; Recknagel et al. 2012; Schmidt et al. 2012; D. Ricklin and J.D. Lambris 2012

Разрабатываемые комплемент-модулирующие агентыНазвание ингибитора (компания) Механизм действия Стадия разработки

FCFD4514S (Genentech) Fab фрагмент моноклональных антител

против фактора D Фаза Ib/II при AMD

CR2-fH (TT30) (Taligen Therapeutics/Alexion)

Связывание регуляторного домена CFH и части CR2, которая связывает C3b, тем

самым обеспечивая доставку СFH к сайтамФаза I при ПНГ

PMX53 (Promcs/Cephalon) Антагонист к рецептору С5а Фаза Ib/IIa при РА

CCX168 (ChemoCentryx) Антагонист к рецептору С5аФаза II при ANCA –

ассоциированных выскулитах с поражением почек

Mubodina (ADIENNE)Рекомбинантные человеческие

миниантитела против С5 Преклиническая

NNC 0151-0000-0000 (Novo Nordics)

Антитела к рецептору С5 Фаза I при СКВ Фаза II при РА

Recombinant CFH (Taligen Therapeutics/Optherion)

Восстанавливает/потенцирует действие эндогенного CFH Преклиническая

CFH from human plasma (LFB)

Восстанавливает/потенцирует действие эндогенного CFH Преклиническая

Marina Noris, Federica Mescia and Giuseppe Remuzzi Nat Rev Nephrol, 2012

Примеры дисрегуляции комплемента, связанных с

различными требования к медикаментозной терапии

Острая

Хроническая

Системная Локальная

СепсисОтторжение

трансплантата

ПНГ ВМД

Заключение

Активация комплемента при многих заболеваниях является нормальным физиологическим ответом

Есть очень мало заболеваний при которых комплемент не активирован

Активация комплемента может быть патогенной, когда имеется стойкое нарушение регуляции

Существует мало обоснований торможения комплемента в ситуациях, когда активация является частью процесса разрешения заболевания

Комплемент должен находиться под постоянным контролем, поскольку он всегда активирован и обладает деструктивной силой

Q & A