CANCERUL DE COLON

Sebastian Gradinaru

Epidemiologie Inciden: crescut n America de Nord, Noua Zeeland i rile vestice i nord-europene. Se remarc o cretere a incidenei n Japonia i China.

13% din toate cancerele din SUA

90% la persoanele peste 50 ani

B/F 1,34 (SUA)

Se nregistreaz o scdere a mortalitii n SUA

Factori protectoriFibrele - compui nedigerabili

- celuloza i brown-fiber din gru AINSEstrogenii i esoprogestatinele (nu i pentru cancerul rectal)Calciul - reduce proliferarea celulelor epiteliale i la nivelul criptelor colonice prin legarea acizilor grai i a acizilor biliari Vit C, vit E, Seleniul Retinoizii (?)

Factori de riscNitrozamine

- produse de microflora intestinal- risc sczut de vit C, E i fibrele vegetale3-cetosteroizi

provin din metabolismul colesterolului Produi de pirolizAcizii biliaripH alcalinGrsimileFumatul i alcoolul

Sindroamele polipozice familialeSindromul polipozic adenomatos familialDei boala este foarte rar, practic toi pacienii cu FAP dezvolt CC. Boala se transmite autozomal dominant. Persoanele afectate dezvolt polipoz adenomatoas pancolonic. Polipii nu sunt prezeni la natere, dar spre sfritul adolescenei pot fi vizualizai peste 1000 de polipi.

Sindrom Gardnerntregul intestin subire i gros poate fi afectat de ctre adenoame

Sindromul Oldfieldmultiple chiste sebacee asociate cu polipoz i adenocarcinom colonic

Sindroame erditare neasociate specific cu cancerul de colon

Sindrom Peutz-Jeghers- polipi hamartomatoi intestinali - tumori multiple, mai frecvent n intestinul subire, sub form de leziuni mucocutanate pigmentate. - risc mic de malignizare

Sindromul polipozei juvenile- multiple hamartoame ale ntregului intestin. - rata de malignizare este mic.

Sindromul de cancer familial- cancer colo-rectal nonpolipozic ereditar (HNPCC)- vrsta medie: 46 de ani

- criteriile Amsterdam:1. argumentarea histologic a cancerului colo-rectal la cel puin 3 rude, dintre care una de gradul I i celelalte de gradul II 2. cancer colo-rectal aprut la cel puin 2 generaii succesive. 3. cel puin un membru al familiei care a dezvoltat cancer colo-rectal s aib mai puin de 50 de ani.

Boala Crohn i RCUHTumorile apar n regiunile afectate. Pot exista tumori metacrone, sau la nivelul suturilor.DisplaziaCert proliferare neoplazic (Ridell i colab.)Atitudine terapeutic controversat Boli maligne anterioareIradierea pelvinIntervenii chirurgicale non-oncologice anterioare

Polipiiriscul de malignizare creste odat cu dimensiunile polipilorBacteriemia cu Streptococcus bovis

Diagnostic Fatigabilitate Dureri abdominale intermitenteGrea, vrsturiHemoragie exteriorizat sau ocultPerforaieFistule

Screening Grupuri cu risc crescut

Antecedente heredo-colaterale

Polipoze adenomatoase familiale

Antecedente personale patologice de cancer sau polipi

Colite ulcerative

Metode de screeningTueul rectalSigmoidoscopia rigidSigmoidoscopia flexibilExploreaz pn la 65 cm de la linia ano-cutanColonoscopia Teste pentru sngerarea ocultTest GuaiacTest HemoQuant (conversia hemului n porfirine fluorescente)

n absena oricror factori de risc se recomand efectuarea anual a testului hemocult i o sigmoidoscopie la 3-5 ani ncepnd de la vrsta de 50 de ani

Carcinogeneza Activarea oncogenelor simultan cu inactivarea genelor supresiei tumorale

10% carcinoame mici i 50% carcinoame mari prezint mutaia genei K-ras

Mutaii genice multiple (4-5 pentru a se dezvolta o tumor colonic malign)

Deleii cromozomi 5q, 17p, 18q

Epiteliu normalCromozomAlterare genicGena implicatHiper - proliferare epitelial5qMutaie / deleieAPCAdenom precoceHiper - metilarea ADNAdenom intermediar18qMutaieK-rasAdenom avansat18qDeleieDCC

Carcinom 17pDeleieP53MetastazeAlte alterri

Morfopatologie Aspect macroscopic al tumorilorProliferative (exofitice) 1/3Ulcerative 2/3StenozanteObstructive

Colon drept, mai frecvent tumori vegetanteColon stng tumori ulcerative

Tipuri histologiceAdenocarcinom 90-95%Adenocarcinom coloid mucinosCarcinom n inel cu peceteCarcinom cu celule scuamoaseCarcinoame adenoscuamoaseCarcinoame nedifereniateTumori neuroendocrine

Gradul de difereniereBordes a mprit adenocarcinoamele n 4 stadii n funcie de procentul de celule tumorale difereniate.Sistemul Dukes ia n considerare mai degrab dispoziia celular dect procentul celulelor difereniate.

Cea mai utilizat este clasificarea Dukes modificat cu 3 stadii:I. Stadiul difereniat, cu tubuli vizibili, polimorfism redus, numr mic de mitozeII. Intermediar ntre I i IIIIII. Slab difereniat, prezena ocazional a structurilor glandulare, pleiomorfism celular, inciden mare a mitozelorUtimele convenii folosesc numai dou stadii:A. Displazie sczutB. Displazie nalt

Ci de diseminareInvazia local dezvoltarea circumferenial a tumorii i protruzia ei n lumenPerineural pn la 10 cm de tumora primar

LimfaticLimfaticele ce nsoesc vasele mari3 grupe ganglionare pericolici, intermediari, principaliSursa tumorilor recurente dup aparenta vindecare

Hematogen Ficatul este principalul sediu de metastazare, urmat de plmnMetastaze osoase n sacru, pelvis, coccis i vertebre lombare (prin plexul nervos)

Implantarea Eliberarea celulelor tumorale de la nivelul tumorii primare i depozitarea acestora pe alte suprafeeSe produce prin:Eliminri intraluminale descuamareEliberarea n cavitatea peritoneal tumori care au depit seroasaManipularea intraoperatorie a tumorii

Prognostic Cel mai important factor patologic independent pentru supravieuire sau recurena dup rezeciile curative de colon este stadiul cancerului, determinat n funcie de profunzimea sa n peretele intestinal i numrul de ganglioni limfatici invadai

Ali factori:Aspect macroscopic, aspect microscopicInvazie vascular limfatic / sangvinInfiltraia tumoralTipul histologic al tumoriiNumrul mastocitelor i al leucocitelor, infiltrat peritumoralVSHPrezena complicaiilorMargini de rezecie pozitiveVrst, sexGrad de difereniereetc

Stadializarea patologico-chirurgical

Tumora primar

Tx tumor neidentificabilT0 fr eviden de tumor n piesa rezecatTIS carcinom in-situ (nu depete muscularis mucosa)T1 invazia submucoaseiT2 invazia muscularei propriaseroas prezent:T3 invadeaz subseroasa i seroasa, fr s o depeasc; invadeaz grsimea dintre foiele peritoneale ale mezourilorT4 invadeaz cavitatea peritoneal sau organele vecineseroas absent:T3 invadeaz grsimea retrocolicT4 - invadeaz alte organe retroperitoneale

Ganglioni limfatici

Nx nu pot fi identificaiN0 fr metastaze ganglionareN1 1-3 ganglioni pozitiviN2 peste 4 ganglioni pozitiviN3 ganglioni centrali pozitivi

MetastazeMx metastaze neidentificabileM0 fr metastazeM1 metastaze prezente

Clasificarea DUKES - TNMA- T1N0M0C1 orice TN1M0- T2N0M0 - orice TN2M0C2- orice TN3M0B- T3N0M0- T4N0M0D orice T orice N M1

Factori de prognosticVrsta tnr este asociat cu un prognostic prostSexul: femeile au un risc mai sczut de cancer de colon, iar riscul de cancer de colon proximal scade, la femei, cu numrul sarcinilorSimptomele: rata de supravieuire la 5 ani e mai mic n cazul cancerelor simptomaticeDurata simptomelorOcluzia i perforaiaRectoragia prognostic mai bun, posibil datorit investigrii precoceLocalizarea tumorii primare prognostic mai prost pentru tumorile colonului dreptDimensiunile tumorii primareAspect macroscopicTransfuziile de snge

Factori patologiciInvazia organelor adiacenteHistopatologia marginilor rezecieiGraddingAdenocarcinomul mucinos / coloidInvazia vascular Invazia perineuralInfiltrat inflamator peritumoralCEAMetastazele ganglionare limfaticeColagen tip IVMorfologia nuclearParametrii ciclului celular i poliploidia

Factori biologici tumoraliMarkeri moleculari i oncogeneFactori de cretereFactori imunologici i markeri tumoraliCEAAntigenele de grup sangvin ABOAnticorpi monoclonali TAG-72CA 19-9Antigenele oncofetale

Ali factori biologiciGlicoproteina DF3Ornitin-decarboxilazaFibronectina normal i oncofetalGena supresoare a metastazrii nm23-H1Deleia 18qSucraz-izomaltazModelul de cretere microacinarAntigenul Lewis modificatFactorul motilitii autocrineExpresia oncogenei p53 la pacienii cu metastaze ganglionare

Tratament

Tratamentul cancerului colonic cu potenial curabilEvaluare preterapeuticAnamneza antecedente heredo-colaerale de polipoze sau cancere coloniceExamen fizic hepatomegalie, ascit, limfadenopatie, excluderea patologiei sincrone ovariene la femei i a cancerului de snExamene de laborator hemoleucograma i biochimia hepaticInvestigaii gastro-intestinale colonoscopie, restosigmoidoscopie, irigografie cu dublu contast.Imagistic Rx toracic, ecografie abdomino-pelvin, CT, RMN

Principii chirurgicale generalePregtirea preoperatorie a colonuluiInfecii cu germeni colonici aerobi (E.Coli) sau anaerobi (Bacteroides fragilis)Curare mecanic a colonului

- regim hidric de 3 zile cu laxative i clisme- lavajul intestinal cu soluii saline, manitol sau polietilenglicolAntibioterapieRezecia intestinal largExtensia limfadenectomieiTehnica NO-TOUCHPrevenirea diseminrii intraluminale

Colectomia laparoscopicRezecia segmentului tumoral i ligatura pediculului limfo-vascularAnastomoza se realizeaz extracorporeal printr-o incizie micOvarectomie profilactic

Rezultate terapeuticeGanglioni neinvadai tumor ce invadeaz doar mucoasa i submucoasa 90%Invazia muscularei scade supravieuirea la 80%Penetrare transmural 60%Ganglioni invadai30%Pacienii cu mai puin de 4 ganglioni invadai au un prognostic mai bun 56%

Recidive Locale perianastomoticeRegionale limfaticeDiseminare peritoneal carcinomatoz peritonealMetastaze la distanFicat 70%Ovare 7% (1/2 asimptomatice)

Riscul de recidiv este direct proporional cu stadiul tumorii principale

Probleme terapeutice specificeCancere sincrone 3-5%Cancere ocluziveColostomie transvers sau o cecostomieRezecia n limite oncologice (10-14 zile)nchiderea colostomeiCancere perforateUrgen chirurgical cu risc vitalndeprtarea tumorii i a perforaieiAnastomoz sau colostomLavajul abundent al cavitii abdominale cu ser fiziologic nclzitAntibioterapie sistemic

Invadarea organelor adiacente10%Prin aderene la organele vecine sau penetrarea organului direct de ctre tumorFistuleAderenele tumorale nu se rezec i nu se biopsiaz, nregistrndu-se scderea ratei de supravieuire la jumtateCancerul n polipi Polipectomia izolat poate fi curativ la pacienii cu cancer moderat difereniat i cu margini negative de rezecie

Radioterapia adjuvantRadioterapie loco-regional

(Dr Willet i colab Massachusetts General Hospital)203 pacieniBenefic: - stadiul T4N0M0 sau T4N1-2M0

- T4N0 + perforaie/fistul - boal rezidual

Iradierea ntregii caviti abdominale

Terapia sistemic adjuvantMonochimioterapia1950: thiotepa, fluoropirimidine, floxuridinaScdere a recidivelor de la 52% (exclusiv chirurgical) la 40%

Chimioterapia combinatFluoropirimidine asociate cu leucovorin, PALA sau interferon scade rata recidivelor prin boal metastaticEficient mai ales cnd:Tumora rezidual este micProcentul de celule aflate n stadiu replicativ este mareCrete rata de vindecare i supravieuire n stadiul III

Chimioterapia adjuvant prin cateterizarea v. porteToxicitate sczutScade semnificativ riscul de deces cu 13% i crete rata vindecrii cu 14%

Imunoterapia adjuvantneoplazie = tulburare de multiplicareLimfocite K i NKStimularea nespecific a sistemului imunitar cu BCG, Corynebacterium parvum sau LevamisolImunoterapie pasiv specific prin anticorpi monoclonaliScade rata mortalitii cu 30%Scade rata recidivelor cu 27%

Tratamentul cancerului colonic iniial avansat

Cancerul metastatic sicron

Metastaze sicrone= cele prezente n momentul diagnosticului i cele aprute la 2 ani postrezecie cu intenie curativ

SUA 10-15% la diagnostic; Romnia 25% la diagnostic

Chirurgia metastazelor hepaticeEvoluie natural lent

Ficatul este de obicei singura staie metastatic

Metastaze unice sau localizate ntr-un singur lob

Parenchimul hepatic restant este indemn

Metastazele pot fi depistate precoce prin metode imagistice sau monitorizarea CEA

Criterii de operabilitate al metastazelor hepatice

Curabilitatea tumorii primare sau absena recidivei localeStarea general a pacientului s nu implice riscuri perioperatorii majoreFicatul s fie singurul sediu al metastazelorAbsena diseminrii peritoneale i a metastazelor ganglionare limfatice nerezecabileAbsena metastazelor hepatice diseminate

Chimioterapia pentru cancerul colonic metastazatMonochimioterapiaFluoropirimidineleCele mai frecvent utilizate chimioterapiceResponsivitate 8-80% n funcie de doz5-FU d aplazie medular la doze crescuteSe administreaz i.v in bolus, i.v n perfuzie continu sau prin cateterizarea arterei hepatice (HAI)HAI: - cea mai eficient cur a metastazelo- vascularizaie arterial tumoral

- colecistectomie naintea procedurii- r.a. Hepatit chimic, scleroz biliar, tromboza a. hepatice, ulceraii i hemoragie duodenalSe pot asocia cu dezametazon i leucovorin

Ali ageni chimioterapiciResponsivitate mare 10-15% s-a nregistrat la metil-CCNU, derivai de mitomicin, da r cu efecte adverse dependente de doz

Irinotecan (CPT-11)inhibitor de topoizomeraz 1Responsivitate 20-30% n cazul pacienilor netratai anterior i de 15% la cei rezisteni la 5-FUR.a. neutropenie, diaree

Tomudex (ZD 1694)Inhibitor puternic i selectiv al timidilat sintetazeiResponsivizate 26%Supravieuire n medie 42 de sptmni

Chimioterapia combinatn timp s-au ncercat combinaii multiple ntre: 5-FU, metil-CCNU, mitomicin, streptozotocin sau cisplatinLeucovorinul, asociat cu 5-FU pare s fie cea mai eficient combinaie n tratamentul metastazelor de adenocarcinom colonic.PALA (fosfo-acetil-L-aspartat) este un inhibitor al sintezei de pirimidine. Se asociaz cu 5-FU. alfa-interferon asociat cu 5-FU faciliteaz conversia acesteia n FdUMP (5-fluoro-2-deoxiuridilat) i scade nivelul intracelular al timidilat sintetazei. Alfa-interferonul scade clearence-ul 5-FU. R.a. Leucopenie, diaree, febr, frison. mialgii

Cancerul colonic nerezecabilRezecabilitatea unei tumori este condiionat de posibilitatea de a practica o intervenie chirurgical cu intenie curativ.Invazie masiv n retroperitoneu, n pereii cavitii pelvine, duoden sau pancreasDac exist metastaze la distan se recomand entero-enterostomie latero-lateralDac nu exist metastazare se recomand rezecarea segmentului tumoral n bloc mpreun cu structurile invadate. Se poate practica i refacerea continuitii digestive n acelai timp operator.

Supravegherea pe termen lung70% dintre recidive devin detectabile n primii 2 ani post-operator90% n primii 4 aniRisc crescut de cancer colonic metacronExamen periodic pe o durat de 3-5 ani constnd n:Examen fizicSigmoidoscopiaColonoscopiaCTRx toraco-pulmonarTeste funcionale hepatice: ALP, LDH, Bil, TGO, TGPDozarea CEA, CA 19-9

Tumorile carcinoide colonice85-95% la nivel gastric6% sunt colonice dintre care jumtate sunt situate la nivelul ceculuiBoala metastatic este singura dovad de malignitateTablou clinic asemntor cu al adenocarcinoamelorSe depisteaz n stadii avansate, prezentnd 60% metastaze ganglionare i 40% metastaze hepaticeTratament: hemicolectomie clasicSupravieuirea: 30% la 5 ani15-40% dintre pacienii cu tumor carcinoid vor dezvolta un al doilea neoplasm, sincron sau metacron.

Limfomul colonicEste de tip non-HodgkinCriterii de diagnostic al tumorii primare:

(1961 Dawson i colab.)Formaiune tumoral intestinal confirmat histopatologic drept limfomAdenopatie periferic palpabil i hepato-splenomegalie absenteNu se evideniaz formaiune tumoral mediastinal pe Rx toracic sau CTAspectul frotiului din sngele periferic i al celui din mduva osoas sunt normale

Localizarea limfomului gastro-intestinal: 60% stomac, 25% intestin subire, 15% intestin gros dintre care cel mai frecvent la nivelul cecului i rectului.Tumor mare, extins la ileonul terminalTumori sincrone n 5% dintre cazuriNoduli limfomatoi pe tot cadrul colicLeziuni limfomatoase n intestinul subire i stomacTablou clinic similar cu al adenocarcinoamelorTratamentul optim nu a fost stabilitRezecie chirurgical, mai ales n complicaiiRadioterapie

Sarcoamele coloniceFoarte rare 0-1% din tumorile intestinaleLeiomiosarcom, angiosarcom, fibrosarcom, sarcom KaposiDau metastaze hepatice i/sau peritoneale i n ganglionii mezenterici superiori sau inferiori (5-8%)Diagnostic tardiv, n stadii cu grading naltTratament: rezecie larg n limite oncologice asociat cu omentectomieSupravieuire la 1 an 33% iar la 5 ani 10%