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4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 1
Kombinatorische Ansätze im rational drug design
Automatisierte Tests von >1000 Verbindungen an einem target erfordern besonders effektive Synthese- und screening Strategien:• Syntheseroboter• High Throughput screening
Ursprüngliche Idee: Je mehr Verbindungen getestet werden, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, eine Leitstruktur zu entdecken.
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 2
Eigenschaften kombinatorischer Bibliotheken
Je nach Anwendungszweck werden auch kombinatorsiche Bibliotheken maßgeschneidert:
Random libraries drug-like / diverse scaffolds
Focused libraries lead-like / möglichst komplett für bestimmte Familie von Enzymen
Targeted libraries bestimmtes Enzym /möglichst diverse Substituenten
Chemogenomics
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 3
Aufbau von Substanzbibliotheken für das High thoughput screening (I)
Die Synthese einer Vielzahl von Verbindungen ausgehend von einer Leitstruktur erforderte einen Paradigmenwechsel.
Bis in die späten 80‘ Jahre wurden die zu testenden Substanzen jeweils einzeln und speziell synthestisiert.
Die Anforderungen an das High Troughput Screeningerfordern jedoch eine andere Herangehensweise.
„If you are looking for the needle in the haystack, it is best not to increase the size of the haystack.“
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 4
Klassische und kombinatorische Synthese
1 Edukt * 1 Edukt = 1 Produkt
Kombinatorische Synthese:
CH3
NH2
Cl
O
OMe CH3
NH
O
OMe
+
Klassische Synthese:
R1 NH2Cl
O
R2 NH
O
R2R1
+
z.B: 50 Edukte * 20 Edukte = 1000 Produkte
Bei mehreren Stufen z.B: 50 * 20 * 20 = 20 000 Produkte
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 5
Synthesemethoden zur Erzeugung kombinatorischer Bibliotheken (I)
N N
S
R1
R2
H
H
R3
O
Cl
H R4 N
S
N
R1
R2
R4
R3+
H2O, HCl+
Ziel ist es mit derselben chemischen Reaktion möglichst viele Verbindungen zu erhalten.
Parallele Synthese (diversity orientiented)
Problem: Viele Reaktionsgefäße notwendig, v.a. wenn die Synthese über mehrere Schritte erfolgt
Lösungsansatz: Multikomponentenreaktionen
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 6
Historische Meilensteine (I)
A.Strecker (1850)
A.R. Hantzsch (1890)
P. Biginelli (1893)
R
C
NH2
N
NH3 + HCN + RCHO
R1
Cl
O
R2
H OR
O O N
H
R1
R2 COOR
NH3 + +
NH2
O
NH2R2
OR3
N
NH
O
R1
R2 R3
H
R1-CHO + +
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Historische Meilensteine (II)
C. Mannich (1912)
M. Passerini (1921)
H.T. Bucherer (1934)
R1
NHR2
R3
R4
O
H N H
O
R4R3
R1
R2
CH2O + +
NH NH
O
O R
HCN + NH3 + CO2 + RCHO
R3 O
O R2
N
O
H
R1R1NC + R2CHO + R3COOH
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 8
Historische Meilensteine (III)
F. Asinger (1958)
I. Ugi (1959)
R1
O
R2 R3
O
SH
R4
N
S
R2
R1R4
R3
NH3 + +
R4 N
O R2
N
O
H
R3
R1
R1NH2 + R2CHO + R3NC + R4COOH
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 9
Synthesemethoden zur Erzeugung kombinatorischer Bibliotheken (II)
N N
S
R1
R2
H
H
R3
O
Cl
H R4 N
S
N
R1
R2
R4
R3+
H2O, HCl+
Ziel ist es mit derselben chemischen Reaktion möglichst viele Verbindungen zu erhalten.
Parallele Synthese (diversity orientiented)
Eines der größten Probleme ist die Abtrennung der Produkte aus der Reaktionsmischung, insbesondere bei nicht kristallinen Stoffen und kleinen Mengen.
Lösungsansatz: Temporäre Fixierung an einen festen Träger
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 10
Festphasensynthese (I)Fixierung an ein funktionalisiertes Polymerharz (Polystyrolkügelchen) = bead
Quervernetztes Polystyrol (1-1.5% Divinylbenzol)
Ph Ph Ph Ph
PhPh
Cl
Cl
Cl
=
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 11
Festphasensynthese (II)Ursprünglich entwickelt um langkettige Polypeptide zu erzeugen.
Fixierung des Peptids an Polystyrolkügelchen.
Lit. R. B. Merrifield J.Am.Chem.Soc. 85 (1963) 2149.
Ansatz von Merrifield:
NH2
R1
O
O
Cl
ONH2
R1
O
+H2O
-Cl-
1. C-terminale AS
ONH2
R1
ON
R2
O
OH
O
O
H
N C N
ON
R1
O
N
R2
O
O
O
H
H
+
2. AS N-geschützt mit Boc
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 12
Festphasensynthese (V) weitere Linker
Merrifield resin
Wang resin
Cl
OOH
Rink acid linker
OHOMe
OMe
NHFmocOMe
OMe
Fmoc geschützter Rink amine linker
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 13
Festphasensynthese(VI) Catch linkers
S O R
stabil
S O R
O O
labil
S
O O
+ ROHBase
NH O
SN
R
O
Produkt
OO
R=H ist stabil
Kenner safety linker
1. CH2N2 / Et2O / acetone
R=CH3 ist labil
2. NH3
R1NH
R2OH-
Produkt-COOH Produkt-CONR1R2
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 14
Festphasensynthese (VII)
Abwandlung: split-and-pool strategy
Ausgehend von einem Grundgerüst kann so durch splitting in jedem neuen pool das Substitutionsmuster variiert werden
Technische Lösung der Abtrennung:
magnetic beads
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 15
Synthese von Peptid-Bibliotheken
Die Aufteilung der Produkte ermöglicht eine effiziente parallele Synthese, beispielsweise zum Aufbau von orthogonalen Bibliotheken:
Systematisches variieren der Aminosäure an der X-ten Position eines Proteins. Erforderlich bei der Epitop-Kartierung an Antikörpern
Sukzessives Einschränken der aktivesten Aminosäuren-sequenz (split-and-mix)
Ac-DVXXXX-NH2 204 Peptide
Ac-DVPXXX-NH2 203 Peptide
Ac-DVPDYA-NH2
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 16
Festphasensynthese (VIII)split-and-mix strategy zum Aufbau von Peptidbibliotheken
Erzeugung von Peptiden mit jeweils gleichem Ende in einer Mischung
A B C
AB
C
split
combine
AA
A
BA
CA
B
C
split
AB CA
BB
CB
CB
CC
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 17
Festphasensynthese (IX)
Erzeugung von Peptiden mit jeweils gleichem Ende in einer Mischung
AA
combine
A
BAA
CAA
A
ABA
BBA
CBA
CAA
CBA
CCA
AAB AAC
B
C
split
BAB
CAB
ABB
BBB
CBB
CAB
CBB
CCB
BAC
CAC
ABC
BBC
CBC
CAC
CBC
CCC
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 18
Synthesemethoden zur Erzeugung kombinatorischer Bibliotheken (II)
Für die parallele Synthese zum Aufbau von Substanz-Bibliotheken sind zuverlässige Syntheseschritte erforderlich, die auch von Syntheserobotern ausgeführt werden können, z.B.
Reduktive Aminierung
Acylierung
Hantzsch-Synthese von 2-Aminothiazolen
Suzuki-Kopplung (Aufbau einer C-C Bindung)
Ugi-Kondensation (Di-Peptide)
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 19
Peptidsynthese / Abfangen an fester Phase (I)Ugi-4-Komponenten Kondensation
Die Reaktion eines Isocyanats mit einer Carboxylgruppe und einem Keton führt zu einem -acyloxy-amid (Passerini Reaktion). Wird zusätzlich ein Amin zugegeben, dann ensteht das entsprechene Bisamid.
R1 COOH
R2 NH2
R3 CHO
R4 N C*
R1 NC*
O
R2
R3
O
N
H
R4-H2O
Nachteil: Es gibt nur wenig käufliche Isocyanate
Lösung: Verwenden eines universellen Isocyanates, das als Precursor für weitere Produkte dient
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 20
Peptidsynthese / Abfangen an fester Phase (II)Cyclohexenimid als universelles Isocyanid für die Ugi-Kondenation
Ermöglicht eine Reihe von Produkten, sowie das Abfangen an einem Harz (resin capture) :
Keating & Armstrong J.Am.Chem.Soc. 118 (1996) 2574
OC N
N H
O
HN
CNaCN / NH4Cl
Et2O /H2O
HCOOH
Ac2O
61% 44%
tBuOK
THF
Triphosgen
DABCO, CH2Cl2
50% in 2 Stufen
NR1 N
O
R2
R3
O
H
R1 N
O
R2
R3
O
OMe
R1 N
O
R2
R3
O
OR1 N
O
R2
R3
O
OHOH
AcCl
MeOH
HCl / THF CH2Cl2
20% TFA
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 21
Peptidsynthese / Abfangen an fester Phase (III)Cyclohexenimid als universelles Isocyanid für die Ugi-Kondenation
Weitere Umsetzungsmöglichkeiten der Ugi-Produkte:
Keating & Armstrong J.Am.Chem.Soc. 118 (1996) 2574
NR1 N
O
R2
R3
O
H
R5 R6
N
R5 R6
R2
R3R1HCl / Toluene
-CO2
NN
O
R2
R3
O
H
NH2R1 R1
N
O R2
N
HO
R3
1,4-Benzodiazepine-2,5-dione
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 22
Anwendungen der Ugi-Kondensation (I)Synthese von lokalen Anesthetica (Morphochem, Munich)
NC
H H
O
NH N
H
O
N+ +
Lidocaine
N
H
O
N
COOH
COOHN
H
O
N
N
Cl H
O
N
H
N
Cl H
O
NN
COOMe
N
H
O
N N
H
O
N
Lidofenin Pyrrocaine
Butanilicaine Clodacaine
Tolycaine Trimecaine
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 23
Anwendungen der Ugi-Kondensation (II)Synthese von Thrombin InhibitorenInsgesamt 15 360 Produkte aus 12 Aminen, 80 Aldehyden und 16 Isonitrilen
Lit: K. Illgen Chem. Biol. 7 (2000) 433
NH2
NH2
NH2
OH
NH NH2 NH NH2
NH2
NH2
NH NH2
NH
NH2
NH2
NH
NH2
NH2
COOH
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 24
Kominatorische Dihydropyridine Bibliothek
Lit: K.C. Nicolaou et al. in Handbook of Combinatorial Chemistry, VCH Wiley (2000) pp. 659-660
NH2
split
10 lots
R2O
O O
R1 R2O
O R1
NH10 synthons
combine
pool of 10 enamines
R3
O O
R4split
30 lots 3 synthons +Ar-CHO (10 synthons)
ArO
R3
OR4
O
OR2
R1NH
Ar O
R3
R4
O
OR2
R1 NH
TFA
100 products
COOMe
Me
O
Me NH
FO
OiPr
screening
deconvolution
IC50 (calcium channel) = 14 nM
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 25
Angiotensin converting enzyme (ACE)-Hemmer Bibliothek
Lit: M.M. Murphy et al. J.Am.Chem.Soc, 117 (1995) 7029
CH2ClO
O
R
NH2
AAs:
GlyAlaLeuPhe
+
R1
O
H
O
O
R
N Ar+
Ar-CHO:
R1:HMeOMeOSiMe2tBu
Cl Thio
O
O
O
R
N Ar
Y
ThioO
+ Thio:CH2SAcCH2CH2SAcCH(Me)CH2SAc
N
O
CH3
OH
OSH
COOMeKi (ACE) = 160 pM
CN
COOMe
COMe
COOtBu
COOMe
O
O
R
NH
Ar
Y
Y:
+
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 26
Tamoxifen Synthese
BO
O
B O
O
I O NMe2
B O
O
O
Me2N
PdCl2(PPh3)2
Suzuki-Kopplung
I
NH
O
O
Me2N
NH2O
PdCl2(PPh3)2
TFA
Tamoxifen
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 27
Reaktionen an stationärer Phase Abfangen von Überschuß an stationärer Phase
Analog anwendbar zum Abfangen von Nebenprodukten
A + excess B A-B + BX
X BA-B +
Häufig werden dazu Ionenaustauschersäulen benutzt
NH2 R NH3
+R
SO3-
Amberlite resinSO3
-Produkt +
+ ProduktNH2 R
NH3 / MeOHSO3
-
-
Polymer-assisitierte Reinigungsverfahren:
J.J. Parlow et al. Current Opin. Chem. Biol. 3 (1999) 320
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 28
Synthesestrategien (I)
2. Spaltung an strategischen Bindungen unter Anwendung von Retrosynthetischen Prinzipien
3. Konvergente anstatt Sequenzieller Synthese
1. Verwendung von Templaten die einfach funktionalisiert werden können
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 29
Multifunktionelle Template (I)
N OBoc
O
O
N
O
R3
O
NR1
O
NR2
COOH
N
COOH
Boc
NBoc
COOH
O
NR1
R1NH2
NBoc
O
NR1
O
NR2
R2NH2 HCl / dioxan
R3COOH
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 30
Multifunktionelle Template (II)
N OBoc
O
O
N
O
R3
O
NR1
O
NR2
Lit: S. Cheng et al. J.Am.Chem.Soc. 118 (1996) 2567
NH2
NH2
NH2
NH2
O NH2
NH2
COOH
COOH
COOH
R1NH2 R2NH2 R3COOH
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 31
Synthesestrategien (II)
2. Spaltung an strategischen Bindungen unter Anwendung von Retrosynthetischen Prinzipien
3. Konvergente anstatt Sequenzieller Synthese
1. Verwendung von Templaten die einfach funktionalisiert werden können
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 32
Spaltung an strategischen Bindungen (I)
NNNS S
N NH2
NNH S
N NH2
NN S
N NH2
RX
a) RCOCl (200)b) RSO2Cl (80)c) RNCO (80)
a) X: C=Ob) X: NHC=Oc) X: SO2
S
N NH2
I
NX HR
NX S
N NH2
R
a) X=N, R=Alkyl, Aryl, Heteroarylb) X=C, R=Alkyl, Aryl; OR1, NHR2
(80)
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 33
Spaltung an strategischen Bindungen (II)
NNNS S
N NH2
Lit: C.N. Selway et al. Bioorganic Med.Chem. 4 (1996) 645
NNB(OH)2
NS
N
NO2Br
R
NNNS
N
NO2
R
R=Aryl, Cl
Suzuki-Kopplung
NN S
N NH2
S
O
O
Ph
N S
N NH2
N
NH
O
Screening against herpes simplex virusHelicase ATPase
IC50 6.0 M
IC50 1.1 M
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 34
Suzuki Kopplung (I)
Lit: A. Suzuki Organomet.Chem. 576 (1999) 147
B(OH)2CHOBr CHO+
Pd(OAc)2
PPh3
Na2CO3
H2O / i-PrOH 86%
Selbst primäre Alklygruppen lassen sich mit speziellenPd-Katalysatoren transferieren
B CH2 C N8
O
BrMeMe
O
MeMe
CH2 C N8
Ph2P
Pd
Cl
ClPh2P+81%
K2CO3
DMF, THF
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 35
Suzuki Kopplung (II)
Lit: H.C. Brown et al. Organomet. 2 (1983) 1316
Synthese der Organobor Verbindungen:
Li B(O-iPr)2
1. B(Oi-Pr)3
Et2O
2. HCl / Et2O
84%
H B(Oi-Pr)2
1. n-BuLi Et2O
2. B(Oi-Pr)3
3. HCl / Et2O95%
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 36
Spaltung an strategischen Bindungen (III)
N
CH3
O
N
Ph
N
H
CH3
O
Cl
Cl
HN
CH3
N
Ph
N
H
CH3
O
Cl
Cl
XN
CH3
N
Ph
N
H
CH3
O
Cl
Cl
R
a) RCOCl (200)b) RSO2Cl (80)c) RNCO (80)
a) X: C=Ob) X: NHC=Oc) X: SO2
N
CH3
O
N
Ph
NH2
Cl
Cl
N
CH3
O
N
Ph
N
H
XR
Cl
Cl
a) RCOCl (200)b) RSO2Cl (80)c) RNCO (80)
a) X: C=Ob) X: NHC=Oc) X: SO2
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 37
Spaltung an strategischen Bindungen (IV)
N
CH3
O
N
Ph
N
H
CH3
O
Cl
Cl
Lit: C.N. Selway et al. Bioorganic Med.Chem. 4 (1996) 645
N
CH3
O
Cl
Cl
O S
O
O
CH3
NX H
R1
R2
N
CH3
O
N
X
R1
R2
Cl
Cl
(80)
X: C, N
HN
Ph
N
H
CH3
O
N
Ph
N
H
CH3
O
XR
a) RCOCl (200)b) RSO2Cl (80)c) RNCO (80)
a) X: C=Ob) X: NHC=Oc) X: SO2
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 38
Spaltung an strategischen Bindungen (V)
Lit: C.N. Selway et al. Bioorganic Med.Chem. 4 (1996) 645
Neurokinin-2 Rezeptor Antagonisten
N
CH3
O
N
Ph
N
H
CH3
O
Cl
Cl
IC50 3.1 nM
N
CH3
O
N
Ph
N
H
CH3
O
Cl
Cl
F
F
IC50 2.5 nM
Lead compound of library
Best compound found
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 39
Synthesestrategien (III)
2. Spaltung an strategischen Bindungen unter Anwendung von Retrosynthetischen Prinzipien
3. Konvergente anstatt Sequenzieller Synthese
1. Verwendung von Templaten die einfach funktionalisiert werden können
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 40
Konvergente Synthese
Sequentielle Synthese
Konvergente Synthese
A90%
B90%
C90%
D90%
E Total: 65%
A90%
B
F90%
G
90%D
90%E Total: 73%
Ziele: Optimierung der GesamtausbeuteVerkleinerung der AnsatzvoluminaErmöglicht kombinatorische Bibliotheken
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 41
Retrosynthese (I)
Konzept: Sukzessives Spalten von Bindungen an der Zielverbindung liefert potentielle Zwischenprodukte und schließlich alle denkbaren Edukte
NNNS S
N NH2
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 42
Retrosynthese (II)
Ansatz ist nicht wie bei der üblichen Synthese die Frage, welche Reaktionen können mit meiner Verbindung stattfinden, sondern
Wie müssen meine Reaktanden beschaffen sein um die gewünschte Verknüpfung (Bindung) zu ermöglichen ?
Bsp: Knüpfung einer C-C Einfachbindung mittels Suzuki-Kopplung
CHO B(OH)2CHOBr+
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 43
Retrosynthese (III)
Eine weitere Anforderung an die Edukte ist deren Verfügbarkeit und Preis
Bei Zielverbindungen mit Stereozentren ist es zudem vorteilhaft diese möglichst selektiv über entsprechende Edukte einzubringen oder zu induzieren
„Chiraler Pool“
OH
OHOH
OH
O
O
OH
OHO
O
R
Ar Ar
Ar Ar
(R, R)-Weinsäure
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 44
Weiterführende Literatur
Stuart Warren „Organic Synthesis – The Disconnection Approach “ John Wiley & Sons
Ca. 39 €
Workbook, Ausleihbar über LIBERO in SULB
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 45
Synthesestrategien (IV)
2. Spaltung an strategischen Bindungen unter Anwendung von Retrosynthetischen Prinzipien
3. Konvergente anstatt Sequenzieller Synthese
1. Verwendung von Templaten die einfach funktionalisiert werden können
4. Auswahl diverser Komponenten für die zu synthetisierende Substanzbibliothek
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 46
Substanzauswahl (I)Praktisches Problem:
Die Reaktion von 7622 Carbonsäuren mit 1761 Aldehyden würde mehr als 1.3 x 107 Verbindungen ergeben.
Welches sind die vielversprechensten ?
Zunächst trifft man eine Vorauswahl anhand folgender Kriterien:
• Sind die potentiellen Produkte schon einmal im Screening gewesen ?
• Kommerzielle Verfügbarkeit und Preis der Edukte
• Chemische Diversität - Clustering
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 47
Komponentenauswahl für dasHigh Throughput Screening (HTS)
N R3
R1 R2
Typischer eADME Filter
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 48
Substanzauswahl für das HTS (II)
Um die Diversität eines Datensatzes bzw. einer erstellten Substanzbibliothek zu berurteilen, muß man die enthaltenen Verbindungen zu Clustern gruppieren
Die Zuteilung der Moleküle erfolgt anhand ihrer gegenseitigen Ähnlichkeit (Similarität).
Verwerfen ungeeigneter Cluster
Ein Molekül aus jedem Cluster für HTS
Erzeugen weiterer Verbindungen im selben Cluster
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 49
Virtual Screening (I)
Anhand des chemischen Profils einer Verbindungsklasse kann man natürlich auch in vorhandenen Datenbanken nach ähnlichen Verbindungen suchen
Die entsprechende Suche ist prinizipiell dasselbe wie eine Substruktursuche in CAS-online
Bsp: Carbonic Anhydrase InhibitorenSuche unter 90000 Verbindungen lieferte 3314 Moleküle
S
O O
NH2
O
NH2
Startstruktur
N
S
O O
NH2
NO2
OS
O O
NH2
SX
S
X=S, SO2
Lit: S. Grüneberg et al. J.Med.Chem. 45 (2002) 3588
4. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 50
Virtual Screening (II)
In erweiterter Definition schließt das virtual screening auch weitere computerbasierte Verfahren ein wie,
• ADME-Filter (siehe Vorlesung 7) und
• Docking