4 genes del desarrollo

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Facultad - Curso - profesor 1

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GENES DEL DESARROLLO

Mag. Ramsés Salas Asencios

Defecto congénito: Cualquier tipo de error del desarrollo, sea físico, psíquico, funcional, sensorial o motor e, incluso, a las alteraciones moleculares y los errores congénitos del metabolismo.

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El término es genérico, pudiendo ser considerado como sinónimo de anomalía y de alteración congénita.



Malformación congénita: defecto que afecta a la arquitectura corporal (defecto físico), ya que se produce durante la morfogénesis, por tanto, durante el periodo embrionario. Pueden ser:

a) Aplasia o agenesia: Ausencia de estructura por falta de su producción o formación.

b) Hipoplasia: Desarrollo deficiente.

c) Hipertrofia: Aumento de tamaño debido a un mayor crecimiento.

d) Ectopia: alteración de su localización.

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Si la alteración se produce durante la formación de los esbozos (primeras seis semanas de amenorrea), la consecuencia será una agenesia, y si es más tardía, una hipoplasia.

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Cascadas regulatorias

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Cascadas en la regulación de genes del desarrollo



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Gen Regulador

Factor de Transcripción (transcripción del Gen blanco)

Cofactor de transcripción (unión a proteinas del Complejo de transcripción y activa o reprime la función total

Represor de transcripción ( unión a secuencias promotoras del gen blanco e impide transcripción)

Activador del intensificador (activivación de la transcripción del gen blanco)

Silenciador del gen blanco ( actúa sobrela región intensificadora-silenciadora.

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PROTEÍNAS REGULADORAS

Dominios: unidades estructurales compactas, estables, dentro de una proteína, formadas por segmentos de una cadena peptídica con una estructura y función distinguible de otras regiones de la proteína.



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Motivos: Estructuras supersecundarias en las proteínas.

Hélice-vuelta-Hélice

Frecuente en represores y activadores de la transcripción del DNA procariota. También en proteínas que controlan el desarrollo en insectos y vertebrados

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En todos los eucariotas Las proteínas que los contienen suelen presentar varios dedos de zinc y se unen al DNA en varios puntos.

Dedos de Zinc



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Enrollamiento de dos hélices alfa. Las secuencias de las hélices presentan una leucina cada 7 residuos.

Cremalleras de Leucina

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25/03/2015Mutante Antennapedia

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Mutante bithorax

GENES HOMEÓTICOS



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•Un gen homeótico es un gen que interviene en el programa de desarrollo que determina la localización de órganos a lo largo del eje antero-posterior.

•La determinación del eje anterio-posterior (cabeza-cola) del embrión proporciona una línea central a lo largo de la cual se desarrollará el resto de las estructuras.

•Los genes homeóticos constituyen una familia de genes que determina la forma del cuerpo.

•Son genes de posición o selectores de posición de las estructuras que se desarrollan.

La expresión de estos genes ocurre de una manera lineal, del mismo modo en que ellos se ordenan en el

complejo, genes en el extremo 5' del complejo tienen una expresión más anterior, genes en el

extremo 3" lo harán más posteriormente.

El eje cabeza-cola en mamíferos, es homólogo al de insectos y el mismo grupo de genes es responsable

de lo que se han denominado Valores Posicionales Antero-posterior de nuestras células.

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Las proteínas codificadas por estos genes tienen una región variable cuya secuencia de aminoácidos varía mucho de una especie a otra, y una región altamente conservadaa lo largo de la evolución en los organismos pluricelulares constituida por 60 aminoácidos (homeodominio). Este está codificado por la caja homeótica (homeobox). Estas proteínas actúan como factores de transcripción y tienen la capacidad de unirse a secuencias reguladoras de otros genes como los intensificadores o enhancers. Los homeodominios contienen varios segmentos helicoidales, de los cuales uno de ellos, la hélice 3, se une al surco mayor del ADN.



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GENES HOX( Homeobox)

Homeodominio: Secuencias de los productos de los genes homeóticos.

3 hélices y 2 vueltas

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DORSAL

VENTRAL

ANTERIOR

POSTERIOR



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Eje Centro de emisión de señales Señal molecular

Proximodistal Cresta ectodérmica apical FGF-2, FGF-4, FGF-8

Anteroposterior Céfalocaudal

Zona de actividad polarizante Sonic hedgehog

Dorsoventral Ectodermo dorsalEctodermo ventral

Wnt-7ª (dorsal)En.1 (ventral)

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Acido retinoico y desarrollo embrionario



El ácido retinoico es una sustancia que emite señales para la formación de las extremidades.

La expresión de los genes que contienen homeobox sigue un patrón bien definido en el desarrollo normal de la

extremidad. Algunos de los patrones de expresión de genes sufren profundas alteraciones, en las extremidades tratadas

experimentalmente con ácido retinoico

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ÁCIDO RETINOICO Y GENES HOX

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Feto tratado con ácido retinoico que presenta una combinación de fisuras maxilar (3) y mandibular (4) , se observan también apéndices

faciales (2) y exoftalmos (1).

Feto tratado con ácido retinoico que presenta microtia (1) con implantación baja y tercer

mamelón de his (2), narinas antevertidas (3) y exoftalmos.

Ratas preñadas expuestas a ácido retinoico en el décimo

día de gestación.



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ÁCIDO RETINOICO

Extremidades supernumerarias Extremidades

no desarrollas

Genes Hox: juegan un papel central en la patología vascular y renal.

La clasificación de los genes Hox es compleja por lo que habitualmente se dividen en dos grupos:

1.- Genes Hox sensu estricto: genes que se encuentran en los clústers ( HOX A-D), distribuidos en diferentes

cromosomas. Identidad de las somitas2.- Genes Hox sensu lato: genes que no se encuentran en

los clusters tradicionales (Cux-1,Gax, Hex y Prx-1), relacionados a la patología vascular y renal.

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HoxA9:Relacionado con la angiogénesis.

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Están involucrados en la angiogénesis y las diferencias de células endoteliales.

La activación de HoxD3 se da por el factor de Crecimiento de fibroblastos básico (bFGF).

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Embrión de pollo Embrión de serpiente jarretera



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Regula la ramificación del uréter durante el

desarrollo embrionario.Por otra parte HoxA11

podría regular la expresión de las integrina

a8 durante la morfogénesis renal.

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Genes PAX: Paired box

Los genes Pax o PAX (del inglés "Paired box") son unafamilia de factores de transcripción de tejidos quecontienen una pareja de dominios y un homeodominioparcial o completo. Las proteínas Pax son muyimportantes en el desarrollo animal temprano para laespecificación de tejidos.

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Proteínas PAX: dominio pareado de unión al ADN (128 aa.)

Homeodominio vuelta‐hélice‐vuelta de (60 aa.)

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Síndrome de Waardenburg

•Sordera hereditaria sindrómica.• Piebaldismo o mechón de pelo blanco.• Manchas de despigmentación en la piel.• Despigmentación irregular del iris. • Aumento en la separación de los ojos.

70% PAX 3Crom, 2

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Megacolon congénito

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PAX 6Crom, 11

Aniridia congénita

•Falta de desarrollo del iris.• Cataratas congénitas.• Vascularización de la córnea.• Pérdida de la visión.

2/3 familiar (Autosómico Dominante)



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1/3 Mutación nueva.

•Anomalías en los genitales.• Retraso Mental.• Tumor de Wilms (renal)

WAGRWilms-Aniridia-Genital-Retraso Mental

Se ha demostrado su implicación en la formación de las extremidades

En el hombre: TBX-2 TBX-3 TBX-4 TBX-5

Se localizan en el cromosoma 12 y 17

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Las proteínas T-box tienen una función tanto represora como activadora.

Actividad reguladora se encuentra en el extremo carboxilo terminal de la proteína.

Localización exclusiva en el núcleoImportantes para la regulación del desarrollo

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GENÉTICA DEL DESARROLLO DE LOS MIEMBROS

Organizador

Molécula señal

Respuesta en otras células

Registro del destino

Diferenciacióncelular



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MALFORMACIONES EN LOS MIEMBROS:

-Sindactilias. ( fusión de los dedos)- Polidactilias (dedos supernumerarios) - Ectrodactilias ( manos hendidas o en pinza de cangrejo)



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Adactilia AfalangiaHemimelia

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Focomelia

Sindactilia

Mano en espejo (Dimelia cubital)

Sindactilia y ectrodactilia



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Desarrollo de los miembros en el embrión según los ejes:

Próximo – Distal FCC

Anteroposterior SHH

Dorsoventral Wnt7a

Factor de Crecimiento de fibroblastos

Sonic Hedgehog

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SHHTejidos y órganos

Mutación del SHH:• Ciclopia.• Apéndice cefálico saliente (proboscis)

SONIC HEDGEHOG

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REGIÓN ZAP (Zona de Actividad Polarizante)Emite señales de posterioridad a las células del esbozo.

ZAP trasplantadas hacia adelante Duplicaciones de los dedos posteriores

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R3FCF (Cromos. 4)

*Talla reducida. • Puente nasal deprimido• Cráneo grande.• Complicaciones respiratorias.

Alteración del crecimiento óseo

Aa x Aa25% Normal50% Acond. Heter.25% Acond. Homoc. (no sobrevive, Defectos óseos y neurológicos)



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CRECIMIENTO TUMORAL

MUTACIONES:

Protooncogenes

Genes Supresores de Tumor

Genes de Reparación del ADN

CÁNCER

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TUMORES BENIGNOSMenor número de mutaciones en sus células (2 aprox.)

Mayor número de mutacionessucesivas en sus células ( > 6 aprox.)

TUMORES MALIGNOS

Esclerosis tuberosa• Adenomas sebáceos.• Epilepsia.• Retraso Mental.

Retinoblastoma

• Reflejo blanco en el ojo (tumor retiniano)• Estrabismo.• Calcificaciones intratumorales



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GENES SUPRESORES DE TUMORES

Regulan el Ciclo Celular

Antioncogenes u Oncogenes recesivos

pRB p53

Genes alteradosen tumores

Función de regulación anulada



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pRB p53

Retinoblastoma Cáncer de pulmón

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Cromosoma 13



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p53

Actúa ante cualquier daño del ADN

Control sensible

Anulación de p53 de tumores

1- Supresor tumoral2- Actúa como factor de transcripción ,al activar p21(Inhibidor de Quinasas dependientes de Ciclinas2- Inicia Apoptosis celular3- Actúa en la replicación del ADN dañado.



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DEFECTOS CONGÉNITOS

No asociados

MúltiplesÚnicos

Asociados

Sindrómicos No Sindrómicos

Diagnóstico

Historia médica

Pedigri

Examen físico

Búsqueda en bases de datos, libros clásicos



Numéricas Triploidias

MonosomiasTrisomias

Alteraciones Cromosómicas

Estructurales Balanceadas

• Translocaciones• Inversiones

Estructurales no balanceadas• Delecciones

• Duplicaciones

Down, 46 XX, derivado 14, t (14;21) (p10;q20) Trisomía parcial

Padres traslocaciónbalanceada desigual 46, XX, t(14;21) (q10;q20)

50% aborto

16% Down

16% Portador

16% Sano

Traslocaciones Balanceadas



Aborto recurrente

Padres traslocación balanceada 46, XY, t(14;21) (qter;q20)

66% aborto

16% Portador

16% Sano

Traslocaciones Balanceadas

Down Trisomía parcial 21p, 46 XX, T 14‐21

Padre traslocación Robersoniana entre cromosomas no homologos. 45, XY, t (14;21)

50% aborto

16% Down

16% Portador

16% Sano

TraslocacionesBalanceadas



Delecciones• Prader Willi 15q11-q13• Angelman 15q11-

q13• DiGeorge22q11• Williams 7q11.2• Smith Magenis 17p12

DOMINANTE

RECESIVA

DOMINANTE

RECESIVA

DOMINANTE

RECESIVA

DOMINANTE

RECESIVA

LOCUS

EXPRESION



Autosómicas DominantesPares afectadosUn padre, 50%2 padres, 75% enfermos, 25 % sanosBiologia molecular a derivados de la concepción

Aa x Aa

AA Aa Aa aa

Autosómicas Recesivos Padres sanos, 25%

hijos afectados Familiares de

enfermo, probabilidades empíricas,

Pruebas de Biología molecular antes del embarazo

AA Aa

Aa aa

A aAa 2/3 x1/2 x1/2 x1/2 = 1/12 = 8%



Ligado al X Recesivo

100% hijas de hombre afectado: portadoras

Mujeres portadoras: 50% de hijos varones afectados

No hay transmisión de hombre a hombre

Mujeres portadoras pueden tener fenotipo leve

Hijas de mujeres portadoras: 50% de ser portadoras

Pruebas de Biología molecular, antes de embarazo

Deficiencia G6PD

Distrofia muscular de Duchenne

Hemofilia A

Ligado al X Dominante

Hombres y mujeres afectadosTodas las hijas de un hombre afectado son afectadas y los hijos normalesNo hay transmisión de hombre a hombreLa expresión en las mujeres puede ser variable

Hipofosfatasia, resistencia a vitamina D Incontinentia pigmenti, Sindrome Opitz Frias



El consejero genético puede ser un pediatra,obstetra, un médico familiar, una enfermera, unespecialista en Genética, quien obtiene la historiafamiliar y realiza un examen físico de los padres ehijos biológicos.

Pueden practicarse pruebas de laboratorio apartir de muestras de sangre, piel, orina, huellasdactilares.

Es posible analizar el cariotipo, que puede mostrarlas anormalidades cromosómicas e indicar si unapersona aparentemente normal podría transmitirdefectos congénitos a un niño.

El consejero intenta ayudar a losclientes a comprender el riesgomatemático de una condiciónparticular, explica sus implicacionesy presenta la información sobre loscursos alternativos de acción.



Tomar la decisión de concebir debe hacerse de forma responsable y planeada, pues la construcción de una familia exige compromiso y sacrificios.

• Estudie los antecedentes médicos de la familia.

• Trate de obtener detalles de cualquier enfermedad hereditaria que se pueda haber producido en la familia.

• Pregunte a los padres si ha habido algún hijo con retardo o discapacitado en su familia, o si alguien tuvo defectos de nacimiento.



Información importante:- abortos espontáneos anteriores - exposición a productos químicos, radiación (incluyendo radiografías) u otros peligros ambientales antes o durante el embarazo (por ejemplo, en el trabajo o en actividades recreativas) - antecedentes de abuso de alcohol o drogas - medicamentos bajo receta, de venta libre y herbales tomados durante el embarazo, inclusive antes de que se supiera.

Mayor riesgo de transmisión:

•Judíos de origen europeo oriental, alto riesgo de tener hijos con la enfermedad de Tay-Sachs, un trastorno metabólico que lleva a la muerte en los primeros años de la niñez.

•Afroamericanos, riesgo de transmisión de anemia drepanocítica.

•Parejas originarias del sureste asiático o del mediterráneo, mayor riesgo de tener hijos con talasemia.

•Personas con historia familiar de trastornos heredados, o aquellas que ya hayan tenido hijos con trastornos genéticos.



•Mujeres que fueron expuestas a toxinas que pudieran provocar defectos congénitos. •Mujeres con afecciones o enfermedades que pueden afectar al feto, como la diabetes. •Las parejas que comparten un antepasado común. •Las parejas con una historia de múltiples abortos naturales. •Las parejas que tienen parientes con defectos congénitos o problemas de desarrollo graves.

Diagnóstico Pre-Natal:•Amniocentesis: se retira líquido del saco amniótico y es analizado.



•Muestra de vellosidades coriónicas: toma una muestra de células de la placenta. •Muestra de sangre umbilical percutánea: toma sangre del cordón umbilical del feto.

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•Análisis de la sangre de la madre, incluyendo la medición del nivel de alfafetoproteína (AFP), proteína fabricada por el bebé. La prueba se realiza entre la 15ava y 18ava semana de embarazo. Los niveles de AFP en sangre materna se alteran con ciertos tipos de defectos en el sistema nervioso llamados defectos del tubo neural (como espina bífida) o defectos cromosomáticos (como el síndrome de Down).



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Diagnóstico Pre-implantacional

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