Prof.dr Kosana Stanetić

Specijalista opšte i porodične medicine

Praktični vodič za primjenu novih oralnih

antikoagulantnih lijekova

(NOAK)

Antikoagulantna terapija sprečava zgrušavanje krvi i stvaranje tromba.

Ukoliko je tromb već nastao, cilj ove terapije je da potpomogne

njegovu resorpciju i tako onemogući njegovo širenje.

Indikacije za antikoagulantnu terapiju:

- sprečavanje duboke venske tromboze i plućne tromboembolije

- sprečavanje i liječenje tromboembolijskih komplikacija u vidu akutnog

infarkta miokarda, moždanog udara i poremećaje srčanog ritma kod

pacijenata sa urođenim hiperkoagulabilnim stanjima (trombofilni

poremećaji)

- nakon ugradnje vještačkih srčanih zalistaka

- nakon ortopedskih operacija (ugradnja vještačkog koljena i kuka)

UVOD

Za liječenje ovih pacijenata koriste se najčešće peroralni

antikoagulantni lijekovi iz grupa antagonista K vitamina ili novih

oralnih antikoagulantnih lijekova (NOAK).

Liječenje peroralnim antikoagulansima indikovano je kod

primarne ili sekundarne prevencije tromboembolizma.

UVOD

Razvoj antikoagulacijskih lijekova

AT + Xa + IIa

(1:1 ratio)

Heparin

1930s

AT + Xa

Indirect

Factor Xa

inhibitor

2002

IIa

Oral direct

thrombin

inhibitors

2004

AT + Xa + IIa

(Xa > IIa)

LMWHs

1980s

II, VII, IX, X

(Protein C, S)

VKAs

1940s

Rivaroxaban

Direktni

inhibitori

faktora Xa

2008

IIa

Direct

thrombin

inhibitors

1990s

Perzborn E et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:61-75

Fondaparinuks

Bivalentni:

hirudin

lepirudin

Univalentni:

dabigatran

Varfarin

Reviparin

Enoksaparin

Dalteparin

Antagonisti

vitamina K

Nisko

molekularni

heparini

Novi oralni

Antikoagulansi

acenokumarol enoksaparin Rivaroksaban

varfarin deltaparin Dabigatran

reviparin Apiksaban

Endoksaban

Dostupna antikoagulantna terapija

Antagonisti vitamina K smanjuju rizik od moždanog udara za 62% u odnosu na placebo i jedna su od najefikasnijih

medikamentoznih terapija u medicini.

Antagonisti vitamina K

Ograničenja za upotrebu VKA

Signifikantne su varijacije odgovora na istu dozu kod pacijenata zbog:

•brojnih interakcije sa hranom i lijekovima

•nepredvidive farmakologije

•komorbiditeta

Postoji otpor u propisivanju antagonista vitamina K zbog

visokog pretpostavljenog rizika naspram mogućeg benefita bojazni od

intrakranijalnog krvarenja, najteže komplikacije OAT

Uzak terapeutski raspon (INR 2.0-3.0)

• potrebno redovno praćenje koagulacije i prilagođavanje doze

• neuspjeh u postizanju terapeutskog raspona povećava rizik od

ishemičnog inzulta i neželjenih pojava krvarenja

Ksabani

Direktni inhibitori trombina

NOVI ORALNI ANTIKOAGULANTNI LIJEKOVI (NOAK)

DJELOTVORNOST NOAK

Mehanizam djelovanja

Dostupna Tromboprofilaksa

10

UFH AT

PERORALNI

DIREKTNI

PARENTERALNI

INDIREKTNI

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXa VIIIa

Va

II

Fibrin Fibrinogen

NMH AT

fondaparinuks AT

Weitz et al., J Thromb Haemost 2005

Dabigatran

varfarin

Apiksaban

Endoksaban

Farmakološke karakteristike NOAK

Odabir pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom

atrija za antikoagulantnu terapiju

Odabir pacijenta u prevencije moždanog udara kod AF

ESC Guidelines 2016.

Mehaničke valvule i umjerena do teška mitralna stenoza

Procjena rizika za moždani udar na osnovu vrijednosti CHA2DS2-VASc

riziko faktora

Ne treba

antiagregacijska i

antikoagulacijska

terapija (IIIB)

Treba razmisliti o

OAC (IIaB)

Indicirana oralna

antikoagulacija

Procjena za kontra-indikacije

Ispraviti reverzibilne faktore

rizika za krvarenje

Kod pacijenata sa jasnim

kontraindikacijama za OAC

(IibC) razmotriti okluziju

aurikule lijevog atrija

CHA2DS2-VASc Bodovi HAS-BLED Bodovi

C Kongestivna srčana

insuficijencija/disfunkcija

lijeve komore

1 H Hipertenzija 1

H Hipertenzija 1 A Oštećena funkcija jetre ili

bubrega (svako po jedan bod)

1 ili 2

A Dob ≥ 75 godina 2 S Moždani udar 1

D Diabetes mellitus 1 B Krvarenje 1

S Moždani udar/TIA/tromboembolija

2 L Labilne vrijednosti INR-a 1

V Vaskularna bolest 1 E Starija dob (stariji od 65

godina)

1

A Dob 65-74 godine 1 D Lijekovi - acetilsalicilna

kiselina,nesteroidni

antiinflamatorni lijekovi ili

alkohol (svako po jedan bod)

1 ili 2

Sc Ženski pol 1

Maksimalni broj bodova 9 Maksimalni broj bodova 9

Procjena bubrežne funkcije

1. Češće praćenje bubrežne funkcije je potrebno kod potencijalno kompromitiranih bolesnika kao što su stariji, fragilni te ostali kod kojih komorbiditeti mogu utjecati na bubrežnu funkciju, budući da svi NOAK zahtijevaju nižu dozu u zavisnosti od disfunkcije bubrega.

2. Obavezno preračunavanje kreatinina u klirens kreatinina

3. Varfarin je jedina opcija u bolesnika s klirensom kreatinina (CrCl)< 15 ml/min.

4. Kod bolesnika na hemodijalizi NOAK bi se trebali izbjegavati. Prikladnija alternativa u bolesnika s AF-om na hemodijalizi za sada su VKA (varfarin).

Preporuke za praćenje bubrežne funkcije bolesnika na NOAK-u

Učestalost praćenja Stadij hronične bubrežne bolesti

Jednom godišnje I – II (CrCl ≥ 60 ml/min)

Svakih 6 mjeseci III ( CrCl 30 – 60 ml/min)

Svaka 3 mjeseca IV (CrCl 15 – 30 ml/min)

Prelazak VKA na Xarelto

Prelazak sa VKA na Xarelto 20mg ili 15mg

Xarelto uključiti kad je INR je ≤ 3.0 (SPAF)

Acenokumarol: 2 dana

Varfarin: 3 dana

Fenprokumon: 4 dana

Prelazak sa Xarelta na VKA

• VKA i Xarelto uzimamo zajedno

• Rivaroxaban prestaje uzimati kad je INR 2.0

• INR mjerimo 24 sata nakon uzimanja Xarelta

Iako su NOAK sigurni lijekovi i rijetko dovode do

krvarenja, u slučaju da se ipak dogode, preporučuje se

slijedeće:

Sigurnost novih oralnih antikoagulantnih lijekova

Postupci kod krvarenja nastalog kao

komplikacija

Suportivne mere:

• Mehanička kompresija

• Endoskopska hemostaza kod

gastrointestinalnog krvarenja

• Hirurška hemostaza

• Nadoknada tečnosti (ako je potrebno

koloidni rastvori)

• Nadoknada Er ako je potrebno

• Svježa smrznuta plazma (kao ekspander plazme)

• Nadoknada trombocita (ako je broj Tr

≤60×109/l)

Za dabigatran:

• Održavati odgovarajuću diurezu

• Razmotriti hemodijalizu

• Razmotriti idarucizumab 5 g intravenski

(odobrenje se očekuje)

• (hemoperfuzija sa aktivnim ugljem?)

• Odložiti ili ukinuti sljedeću dozu

• Razmotriti druge lijekove koji se

istovremeno primjenjuju

Razmotritir:

• PCC (na pr. CoFact®) 50 U/kg; +25 U/kg

ako je indikovano

• aPCC (Feiba®) 50 U/kg; max 200

U/kg/day

• ((rFVIla (NovoSeven®) 90 µg/kg nema

podataka o dodatnim koristima))

• Za pacijente na terapiji dabigatranom:

idarucizumab 5 g intravenski (odobrenje

se očekuje)

Krvarenje tokom primjene NOAK

Slabo krvarenje Umjereno do teško krvarenje Životno-ugrožavajuće krvarenje

+ +

• Ispitati o posljednjem uzimanju NOAK

• Uzorak krvi za određivanje kreatinina (klirens), hemoglobina i Le

• Ispitati laboratorijske mogućnosti za brzu procjenu koagulacije

Rivaroxaban + CYP3A4

inhibicija

P-gp

inhibicija

AUC

x-fold

povećanje

Cmax

x-fold

povećanje

Klinički značaj

Ketoconazol*

400 mg od Jaka Jaka 2.6 1.7 DA

Ritonavir*

600 mg dva puta

dnevno

Jaka Jaka 2.5 1.6 DA

Clarithromycin*

500 mg dva puta

dnevno

Jaka Srednja 1.5 1.4 Ne

Erythromycin*

500 mg tri puta

dnevno

Srednja Srednja 1.3 1.3 Ne

Fluconazol#

400 mg jednom

dnevno

Srednja – 1.4 1.3 Ne

Xarelto Summary of Product Characteristics

Malo interakcija sa lijekovima

Rivaroksaban Naproksen Rivaroksaban

+ Naproksen

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Rivaroksaban Rivaroksaban

+ ASA 0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

2.2

2.4

ASA

MOŽE

Vrijeme krvarenja je blago

produženo kod kombinacije rivaroksaban+ naproksen/aspirin

Srednje produženje ~2 minute

Efekat nije klinički relevantan

NSAIDs i ASA su istovremeno

primjenjivani sa rivaroksabanom 15mg u fazi III studija i u kliničkoj praksi.

X-s

truko

pov

ećan

je v

rem

ena

krva

renj

a

Kubitza i sar., Br J Clin Pharmacol 2006; Eriksson i sar., J Thromb Haemost 2006; Turpie i sar., J Thromb Haemost 2005

RIVAROKSABAN – NSAIDS ACETILSALICILNA

KISELINA, DA LI MOŽE ZAJEDNO ?

Kada prekinuti NOAK prije planirane

hirurške intervencije

Dabigatran Rivaroksaban Apiksaban

Ako nema značajnog rizika od krvarenja i/ili je lokalna hemostaza moguća: izvesti zahvat pri

minimalnim koncentracijama lijeka (tj. ≥ 12h ili 24h nakon zadnjeg uzimanje lijeka)

Rizik

CrCL

Nizak rizik Visok rizik Nizak rizik Visok rizik Nizak rizik Visok rizik

CrCL ≥ 80 ml/min ≥ 24h ≥ 48h ≥ 24h ≥ 48h ≥ 24h ≥ 48h

CrCL 50 – 80

ml/min

≥ 36h ≥ 72h ≥ 24h ≥ 48h ≥ 24h ≥ 48h

CrCL 30 – 50

ml/min

≥ 48h ≥ 96h ≥ 24h ≥ 48h ≥ 24h ≥ 48h

CrCL 15 – 30

ml/min

Nije indiciran Nije indiciran ≥ 36h ≥ 48h ≥ 36h ≥ 48h

CrCL < 15 ml/min Nije indiciran za primjenu

Kada započeti ponovo sa XARELTO nakon planiranog

hirurškog zahvata

Procedure sa neposrednom i kompletnom hemostazom:

Atraumatska sponalna/ epiduralna anestezija

Lumbalna punkcija

Nastaviti 6-8h nakon operacije

Procedure udružene sa imobilizacijom:

Procedure sa postoperativnim rizikom od

krvarenja:

Započeti smanjenu vensku ili srednju dozu LMWH 6-8h nakon operacije ako je postignuta hemostaza

Započeti ponovo sa NOAC 48-72h nakon operacije

sve do uspostave kompletne hemostaze

Tromboprofilaksa može započeti 6-8h nakon

operacije

41

www.escardio.org/EHRA

Krvarenje – najčešća i najozbiljnija komplikacija antikoagulantne terapije

1. Pacijenti trebaju poznavati znakove krvarenja:

2. Neuobičajene modrice

3. Krvarenje iz nosa

4. Krvarenje iz desni

5. Posjekotine koje dugo krvare

6. Menstrualna krvarenja koja su obilnija nego obično

7. Ružičasti ili smeđi urin

8. Krv u stolici ili crna stolica

9. Iskašljavanje krvi 10. Povraćanje krvi ili sadržaja kao talog od

kafe

11. Najopasnija su intrakranijalna krvarenja.

Procijeniti rizik/benefit uzimanja ove terapije

KRVARENJE/ MOŽDANOG UDARA ILI VTE

Ko su kandidati za NOAK ?

Loša kontrola INR VKA - krvarenja

Poslovne obaveze

Poteškoće dolaženja na kontrole

Dementne osobe

Udaljenost od laboratorije

.......

.......

SVI PACIJENTI

NOAK imaju:

Imaju predvidljivu farmakologiju,

Malo interakcija sa hranom i lijekovima,

Veliki terapijski raspon,

Nema potrebe za rutinskom kontrolom INR-a,

Mogu se koristiti u fiksnim dozama,

Ostvaruju djelovanje na jedan faktor koagulacije,

Poboljšan je odnos rizik-benefit

ZAKLJUČAK