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37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare Zellbiologie: Seiten 813-838, 847-852)
Cytoskelett Funktionen:- bestimmt die Zellgestalt
- ermöglicht aktive Zellbewegung - Transport von Organellen - ermöglicht Zellteilung
Komponenten: - Mikrofilamente (Durchmesser: 7 nm) - Intermediärfilamente (Durchmesser: 10 nm) - Mikrotubuli (Durchmesser: 25 nm)
Mikrofilamente Struktur und Zusammenlagerung
Actin Proteinfamilie Monomer: G-Actin, Filament: F-Actin Actinpolymerisation (Abb. 37.1)
G-Actin → Keimbildung → Verlängerung von F-Actin Plus-Ende und Minus-Ende dynamische Instabilität (“Tretmühle-Mechanismus”, Abb. 37.2)
Wachstum bei dem Plus-Ende – Depolymerisation bei dem Minus-Ende Actin • ATP-Komplexe binden sich an das Plus-Ende → ATP-Hydrolyse → Actin • ADP-Komplexe werden am Minus-Ende freigesetzt
actinbindende Proteine Profilin - sequestriert G-Actin Gelsolin – fragmentiert Mikrofilamente
Inhibitoren der Funktion von Mikrofilamenten (Cytochalasin, Phalloidin)
Abbildung 37.1. Der Mechanismus der Actinpolymerisation
Abbildung 37.2 Der “Tretmühle-Mechanismus” der Bildung von Mikrofilamenten.
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Myosine = Actin-aktivierte ATPasen Motorproteine Myosin II (Abb. 37.3)
2 schwere + 4 leichte Ketten ATP-Hydrolyse → Myosin bewegt sich zum Plus-Ende vom Mikrofilament z.B. Muskelkontraktion (Gleitfasermodell sliding filament model, Abb. 37.4.)
Myosin I vesikulärer Transport entlang Microfilamenten (Abb. 37.5.)
Abbildung 37.3. Die Struktur von Myosin II.
Abbildung 37.4. Das Modell der Funktion von Myosin.
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Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten.
Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb. 37.6.)
parallele Mikrofilamente werden mit actinbindenden Proteinen (z.B. Fimbrin, α-Actinin usw.) zusammengehalten z.B. Stressfasern, Microvilli
Actinnetzwerk flexible quervernetzende Proteine (z.B. Filamin) z.B. corticales Netzwerk
Abbildung 37.6. Die Struktur von Actinbündel (A) und Actinnetzwerk (B).
Zellmembran-Mikrofilament-Verbindung z.B. Adhäsionsplaque, Gürteldesmosomen Duchenne-Muskeldystrophie
X-chromosomal rezessiver Erbgang Abwesenheit von Dystrophin → progressive Muskeldegeneration → Tod Dystrophin - verankert die Mikrofilamente zu der Zellmembran (Abb. 37.7.) spezielle actinhaltige Strukturen
Microvilli (Abb. 37.8.), Pseudopodien, Lamellipodien, Filopodien
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Abbildung 37.7. Die Funktion von Dystrophin.
Abbildung 37.8. Die Struktur von einem Microvillus.
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38. CYTOSKELETT II: INTERMEDIÄRFILAMENTE UND MIKROTUBULI
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 861- 913)
Intermediärfilamente sichert ein mechanisches Gerüst der Zelle Monomer-Struktur
Kopfgruppe - α-helikale stabförmige Region (Stäbchen) - Schwanz Organisation (Abb. 38. 1)
Monomer → Dimer → Tetramer → Protofilament → Intermediärfilament Typen
Intermediärfilament-Proteine sind gewebespezifisch - Keratine
z.B. Cytokeratine in Epithelzellen - Vimentin
Bindegewebe, glattere Muskelzelle, Leukocyt - Desmin
Muskel - Peripherin
Neuronen des peripheren Nervensystems - Neurofilamente
Neuronen des zentralen Nervensystems - Lamine
nucleäre Lamina (ubiqitäre Proteine) Intermediärfilament-Krankheiten
Epidermolysis bullosa simplex Mutation von den Cytokeratingenen
familiäre Kardiomyopathie Mutation von den Desmingenen
amyotrophische Lateralsklerose (Lou Gehrig-Krankheit) Ätiologie: multiple genetische Faktoren und Umweltfaktoren
kann durch Mutation von Neurofilamentgenen verursacht werden → Aggregate von Neurofilamenten in Motoneuronen → progressiver Verlust von Motoneuronen → Muskelatrophie, Paralyse
Abbildung 38.1 Die Struktur von Intermediärfilamenten.
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Mikrotubuli bestehen aus αβ-Tubulindimeren → Protofilament → Mikrotubulus (Abb. 38.2.) Plus-Ende, Minus-Ende
Abbildung. 38.2. Die Struktur der Mikrotubuli. dynamische Instabilität
Mikrotubuliorganisationszentrum (MTOC) = Centrosom = 2 Centriolen + pericentrioläres Material (Abb. 38.3.)
Keimbildung → Bindung von Dimer • GTP-Komplexen am Plus-Ende → Freisetzung von Dimer •GDP-Komplexen am Minus-Ende
Inhibitoren von Mikrotubuluspolymerisation Colchicin, Vincristin, Vinblastin, Griseofulvin
Abbildung 38.3. Die Struktur vom Centrosom. Mikrotubulimotorproteine (Abb. 38.4.)
betätigt durch ATP-Hydrolyse Kinesin
bewegt sich zum Plus-Ende Dynein
bewegt sich zum Minus-Ende
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Abbildung 38.4. Die Mikrotubulimotorproteine.
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39. DIE STRUKTUR VON LIPOPROTEIN-MEMBRANEN. ZELL-ZELL-VERBINDUNGEN (Molekulare Zellbiologie, Seiten: 84-89, 172-183, 656-659, 787)
Zellmembran - selektives Filter - erhaltet einen Ionengradient - konvertiert Signale Struktur von Membranen (Abb. 39.1) Fluid-Mosaik-Modell
Lipiddoppelschicht + Proteine
Abbildung 39.1. Die Struktur von Lipoproteinmembranen: das Fluid-Mosaik-Modell. Lipiddoppelschicht
enthält amphipathische Lipide - Phospholipide
Phosphoglyceride Sphingomyelin
- Glykolipide - Cholesterin
laterale Bewegungen, Rotation, Flip-Flop-Bewegung (Flippase) asymmetrische Doppelschicht Phasenübergang Liposom
unilamellares, multilamellares ( Abb. 39.2) Verwendung: Forschung
Therapie (Abb. 39.3)
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Abbildung 39.2. Die Struktur von unilamellaren und multilamellaren Liposomen.
Abbildung 39.3. Die möglichen Mechanismen der Einführung von den Medikamenten mit
Liposomen in eine Zielzelle. A: Diffusion, B: Lipidaustausch, C: Endocytose, D: Membranfusion.
Membranproteine
amphipathische Proteine integrale Proteine
Transmembranproteine periphere Proteine
asymmetrische Struktur Caveolae (Abb. 39.4.)
spezialisierte, stabile Membrandomänen enthalten Caveolin reich an Cholesterin, Sphingolipiden Funktion: nicht klar
- Endocytose?
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- transendothelialer Transport? - Transport von Cholesterin? - Signalübertragung?
Abbildung 39.4. Die Struktur der Caveolae.
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40. ZELL-ZELL VERBINDUNGEN (kleine Alberts: 650-659
Lodish: 1048-1055) Zell-Zell Kontakten vorläufige Verbindungen
z.B. Leukocyt - Endothelzelle Wechselwirkung Selectinen stabile Verbindungen (Fig. 40.1.)
undurchlässige Verbindungen tight junction (zonula occludens)
z.B. zwischen Epithelzellen des Dünndarms Occludin (Fig. 40.2.)
Figure 40.1 Stabile Verbindungen von Epithelzellen in der Dünndarm.
Figure 40.2. Die Struktur von tight junction.
Haftverbindungen
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Aktinfilamentverknüpfte Verbindungen Gürteldesmosom(Adhäsionsgürtel, zonula adherens, belt desmosom;Fig. 40.3.A.)
Cadherine, Catenine Fokalkontakten
verbinden to the extracelluläre Matrix intermediäre Filamentverknüpfte Verbindungen
Punktdesmosom (macula adherens, spot desmosom; Fig. 40.3.B.) Cadherinen, Catenine, cytoplasmatische Plaque
Hemidesmosome verbinden Zellen mit die Basallamina
Pemphigus vulgaris (Autoimmunkrankheit, Autoantikörper gegen Desmosomen)
Figure 40.3. Die Struktur des Gürteldesmosoms (A.) und Punktdesmosoms (B.)
kommunizierende Verbindungen gap junction (Nexus), (Fig. 40.4.)
Konnexon Kanale z.B. zwischen Herzmuskelzellen
Figure 40.4. Die Struktur der gap junction.
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41. TRANSPORT DURCH MEMBRANE (kleine Alberts: 395-425
Lodish: 627-663) Typen von Transport durch Membrane (Fig. 41.1.)
- passiver Transport - aktiver Transport
Figure 41.1. Typen von Membrantransportvorgänge. Passive Transportvorgänge entlang einem Konzentrationsgradienten einfache Diffusion
z.B. Gase (O2, CO2), kleine, apolare Moleküle (Chloroform), kleine, polare, ungeladene Moleküle (Wasser, Harnstoff) Osmose
z.B. osmotische Hämolyse erleichterte Diffusion
Kanalproteine spannungsregulierte Kanäle ligandregulierte Kanäle Membranpotential, Aktionspotential (Fig. 41.2.) Depolarisation-Repolarisation CFTR-Protein
= der Transmembranregulator der cystischen Fibrose (Cl- -Kanalprotein) Aquaporin
z.B. in Linse (Mutation → angeborene Katarakt) in Harnkanälchen (Mutation → renale Diabetes insipidus)
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Figure 41.2. Das Aktionspotential. Carrierproteine (Trägerproteine)
Uniporter z.B. Glucosetransporter
Cotransporter Symporter (z.B. Na+/Glucose Symportprotein) Antiporter (z.B. Na+/Ca++ -Antiporter)
Aktive Transportvorgänge entwickeln Konzentrationsgradiente
ATP-getriebene Pumpen hydrolysieren ATP Ionpumpen der Klasse P (P-Typ ATPase)
werden phosphoryliert im Verlauf des Transportprozesses z.B. Na+K+ ATPase (Na+-K+-Pumpe), (Fig. 41.3.)
α2β2 Tetramer Bindung von 3Na+-Ionen → Phosphorylierung → Auswärtstransport von Na+ Ionen → Bindung von 2K+→ Dephosphorylierung → Einwärtstransport von K+ Ca++ ATPase
unterstützen niedrige Ca++ Konzentration in Cytosol
Figure 41.3 Mechanismus der Aktion der Na+-K+-Pumpe.
Ionpumpen der Klasse V (V-Typ ATPase) Protonpumpen (z.B. Lysosomen, Endosomen)
Ionpumpen der Klasse F (F-Typ ATPase) F0F1-Komplex (z.B. in Mitochondrien) funktioniert als ATP-Synthase
ABC-Proteine z.B. Multidrugtransportproteine (MDR) (Fig. 41.4.)
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Figure 41.4. Die Struktur des Multidrug-Transportproteins. Ion-dependent transporters
Cotransporter aktiver Transport von eines Moleküls ist mit passiver Transport von eines Iones verbindet
z.B. Na+/Glucose Symportprotein Transport von Glucose durch Epithelzellen (Fig. 41.5.)
Figure 41.5. Transport von Glucose durch Darmepithelzellen.
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42. VERBINDUNGEN ZWISCHEN DIE ZELLMEMBRAN UND DIE EXRACELLULÄRE MATRIX
(kleine Alberts: 641-650 Lodish:1055-1072)
Extracelluläre Matrix Funktionen: - bildet ein Gerüst (scaffold) zwischen Zelle
- Morphogenese - bestimmt die Gestalt der Zellen - ist beteiligt an Signalübertragung - kann Genexpression beeinflussen
Proteine, welche in Membran-Matrix Verbindungen teilnehmen (Fig. 42.1.) - Kollagene - Proteoglykane - multiadhäsive Proteine - Integrine
Figure 42.1. Verbindungen zwischen die Zellmembran und extracelluläre Matrix. Kollagene fibrilläre Proteine tripelhelikale Struktur (Fig. 42.2.) enthalten hydroxylierte Aminosäuren
Figure 42.3. Die tripelhelikale Struktur von Kollagen fibers. werden synthetisiert am endoplasmatischen Reticulum → Translokation ins Lumen (lösliche Prokollagen) → Hydroxylierung, Glycosylierung → Tripelhelix → Golgi-Apparat → Exocytose →
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Tropokollagen → Quervernetzung → Kollagenfaser (Fig. 42.3.)
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Figure 42.3. Die Schritten der Kollagensynthese und Processierung. Typen von Kollagene
- fibrilläre Kollagene (z.B. Knochen, Ligamente usw.) Osteogenesis imperfecta
- fibrillen-assoziierte Kollagene - schichtenbildende Kollagene
z.B. Basalmembrane
Glykosaminoglykane, Proteoglykane
Figure 42.4. Die Struktur von Aggrekan-Komplexes.
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Glykosaminoglykane sehr hydrophile Polysaccharide→ bilden hydrierte Gele z.B. Hyaluronan in Knorpel
Proteoglykane = Proteine + Glykosaminoglykane extrazelluläre Proteoglykane
z.B. Aggrekan (Fig. 42.4.) = Proteinkern + Chondroitinsulfat + Keratansulfat + Verknüpfungsprotein
Zelloberflächenproteoglykane (Fig. 42.5.) z.B. Syndecan
Fibroglycan
Figure 42.5 Zelloberflächenproteoglykane.
Multiadhäsive Proteine bindet sich mit Zelloberflächerezeptoren, Kollagene, Proteoglykane z.B. Laminin in Basallamina
Fibronectin in Bindegewebe Integrine (Fig. 42.6.) Transmembranproteine Rezeptorproteine αβ Heterodimere
sind stark/hoch gewebespezifisch binden sich zu den Aktinfilamente (Fokalkontakte) binden sich zu den intermediäre Filamente (Hemidesmosome) abnormale Integrine
in: Tumore Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD)
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Figure 42.6 Verbindungen der Integrine mit Bestandteile der extrazelluläre Matrix und des
Cytoskeletts.
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43. SIGNALÜBERTRAGUNG I: SIGNALMOLEKÜLE UND IHRE REZEPTOREN
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 917-922,429)
Phasen der Signalübertragung (Signaltransduktion) interzelluläre und intrazelluläre Signalisierung signalgenerierende Zelle → Ligand → Zielzelle → intrazelluläre Signalisierung →
biologische Antwort Die Typen der chemischen Signalisierung (Abb. 43.1.) endocrine Signalisierung
Ligand: Hormon Der Blutstrom ist beteiligt
parakrine Signalisierung Ligand: lokale chemische Mediatoren
juxtakrine Signalisierung Ligand: Zelloberflächenprotein direkte Kontakt zwischen Zellen
autokrine Signalisierung die sekretorische und die Zielzelle ist die selbe z.B. manche Tumorzellen
intrakrine Signalisierung der Ligand und der receptor sint beide intrazellulär (Orphan-rezeptoren, verwaiste
Rezeptoren) gehören zur Steroidrezeptorfamilie funktionieren als ligandaktivierte Transkriptionsfaktoren regulieren Gene von Triglycerid-, Gallensäuren- und Xenobiotika-Stoffwechsel
Abbildung 43.1. Die Arten der chemischen Signalisierung: A. endokrine; B. parakrine; C. juxtakrine; D. autokrine; E. intrakrine Signalisierung.
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Typen der Rezeptoren (Abb. 43.2.) intrazelluläre Rezeptoren
für kleinen, hydrophoben Liganden (z.B. Steroide, Schilddrüsenhormone, Retinsäure) Zelloberflächenrezeptoren (membranständige Rezeptoren)
für geladene oder große Liganden (z.B. Adrenalin, Insulin, Wachstumsfaktoren)
Abbildung 43.2 Zelloberflächenreceptoren (A.) und intrazelluläre (B.) Rezeptoren.
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44. SIGNALÜBERTRAGUNG II: HETERO-TRIMER G-PROTEIN-VERMITTELTE SIGNALISIERUNG
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 922-926, 932-942, 956-978) Signalübertragung durch Zelloberflächenrezeptoren (Abb. 44.1.)
Abbildung 44.1. Die allgemeine Struktur der Signaübertragungswege die von
Zelloberflächenrezeptoren ausgehen. Typen von Zelloberflächenrezeptoren - Ionenkanalrezeptoren
= Ligand-regulierte Kanäle - G-Protein-gekoppelte Rezeptoren - katalytische Rezeptoren (Rezeptoren mit eigener enzymatischer Aktivität)
z.B. Tyrosin-Proteinkinase-Rezeptoren = Rezeptor-Tyrosin-Kinasen - Tyrosin-Kinase-gekoppelte Rezeptoren G-proteine GDP-bindender (inaktiver) und GTP-bindender (aktiver) Zustand heterotrimere G-Proteine
αβγ Untereinheiten Signalisierung durch heterotrimere G-Proteine (Abb. 44.2.)
Der Ligand bindet sich zu den Rezeptor → GDP/GTP Austausch auf der α-Untereinheit → α•GTP dissoziiert von βγ → stimuliert Effektorproteine → Hydrolyse von GTP durch GTPase der α-Untereinheit → α•GDP bindet sich zu den βγ-Dimer G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
heptahelikale Proteine
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Abbildung 44.2. Der Aktivations-Inaktivationszyklus von heterotrimeren G-Proteinen. (A. inaktiver
Zustand; B. Rezeptorstimulierung → Guaninnucleotidaustausch; C. α dissoziiert von βγ; D. Effektoraktivierung; E. GTP-Hydrolyse).
Der cAMP-Weg (Abb. 44.3.) z.B. β-adrenerger-Rezeptor-mediierte(vermittelte) Signalisierung
Bindung von Adrenalin → G-Protein → Adenylat-Cyclase → cAMP von ATP → (inaktiviert zu AMP durch cAMP- Phosphodiesterase) → Aktivierung von Proteinkinase A durch cAMP → Serin-/Threonin-Phosphorylierung von Zielproteine (z.B. Enzyme,
Membranproteine, Transkriptionsfaktoren) CREB = cAMP response element binding protein Gs- und Gi-Proteine
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Abbildung 44.3. Der cAMP-Signalweg. Der Inositol-Phospholipid-Weg (Abb. 44.4., Abb. 44.5.) z.B. Acetylcholin im exokrinen Pankreas
Bindung zu Rezeptor → Gq-Protein → Phospholipase C → Hydrolyse von Phosphatidylinositol-bisphosphat (PIP2) zu Diacylglycerin (DAG) und Inosit-
trisphosphat (IP3) DAG → Proteinkinase C → ZielProteine
(z.B. AP-1 Transkriptionsfaktor) IP3 → Ca++-Kanäle im endoplasmatischen Reticulum → erhöhtes cytosolisches Ca++ →
Calmodulin → Ca++/Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaM kinase) → Phosphorylierung der Zielproteine (z.B. CREB)
Abbildung 44.4. Die Phospholipase C-Reaktion.
![Page 26: 37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare ... · 90 Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten. Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020319/5e0164badd76e8472a3c9619/html5/thumbnails/26.jpg)
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Abbildung 44.5. Der Inositol-Phospholipid-Signalweg.
![Page 27: 37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare ... · 90 Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten. Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020319/5e0164badd76e8472a3c9619/html5/thumbnails/27.jpg)
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45. SIGNALÜBERTRAGUNG III: SIGNALISIERUNG DURCH TYROSIN- PROTEINKINASE-REZEPTOREN
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 922-926, 942-955, 960-978) Tyrosin-Proteinkinase Rezeptoren katalytishce Rezeptoren Liganden: Wachstumsfaktoren (growth factors) (Abb. 45.1.)
Funktionen: - Mitogenese (Förderung von Mitose) - Differenzierung - Überleben - Stoffwechsel
z.B. PDGF (= platelet-derived growth factor) (=Blutplättchenwachstumsfaktor) EGF (= epidermal growth factor) (=epidermaler Wachstumsfaktor) FGF (= fibroblast growth factor) (=Fibroblastenwachstumsfaktor) NGF (= nerve growth factor) (=Nervenwachstumsfaktor) Insulin IGF (= insulin-like growth factor) (=insulinähnlicher Wachstumsfaktor) VEGF (= vascular endothelial growth factor) (=vaskuläre endotheliale
Wachstumsfaktor) Domänenstruktur
Ligandenbindungsdomän Transmembrandomän Kinasedomän
Abbildung 45.1. Domänenstruktur von Rezeptoren für Wachstumsfaktoren. Rezeptoraktivierung (Abb. 45.2.)
Ligandenbindung → Rezeptordimerisierung → Autophosphorylierung → Bindung von Signalproteinen (z.B. Adapterproteine, PLC usw.) → Tyr-Phosphorylierung → Aktivierung
SH2-Domän → pTyr-Bindung (Abb. 45.3.) SH3-Domän → Zielprotein-Bindung
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Abbildung 45.2. Der Mechanismus der Aktivierung von Wachstumsfaktorrezeptoren (1.
Ligandenbindung; 2. Rezeptordimerisierung; 3. Autophosphorylierung; 4. Bindung und Phosphorylierung von Signalproteinen).
Abbildung 45.3. Signalproteine mit SH2- und SH3-Domänen.
![Page 29: 37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare ... · 90 Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten. Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020319/5e0164badd76e8472a3c9619/html5/thumbnails/29.jpg)
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Der Ras/ERK-Weg (Abb. 45.4.) Ras-Proteine
monomere G-Proteine Der Mechanismus der Aktivierung (Abb. 45.5.)
aktivierter Rezeptor → Adapterprotein → Guaninnucleotidaustauschfaktor(GEF) (G nucleotide exchange factor) → GDP/GTP Austausch → Ras•GTP (aktiv) → Effektorproteine → GTP hydrolyse zu GDP (GAP hilft = GTPase-aktivierende Protein) MAPK- Kaskaden
= mitogenaktivierte Proteinkinase MAPKKK → MAPKK → MAPK
Der ERK-Weg = extrazelluläres-Signal-regulierte Kinase aktiviertes Ras → Raf aktivierung → MEK (= MAPK/ERK-Kinase) → ERK →
Phosphorylierung von Zielproteinen (z.B. Transkriptionsfaktoren) SRE = Serum-Response-Element
Enhancer SRF = Serum-Response-Faktor
Abbildung 45.4. Der Ras/ERK-Signalweg.
![Page 30: 37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare ... · 90 Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten. Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020319/5e0164badd76e8472a3c9619/html5/thumbnails/30.jpg)
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Abbildung 45.5. Der Ras-zyklus.
Zusätzliche Signalwege Der Phospholipase C (PLC)-Weg
→ Generierung von second-messenger-Molekülen (DAG, IP3) aus Phospholipiden Der Phosphatidylinosit-3-Kinase (PI3K)-Weg (Abb. 45.6.; 45.7.)
PIP2 PI3K> PIP3 (Phosphatidylinosit-trisphosphat) → Zielproteine (z.B. PKB,
Actinfilamente) Spielt Rolle in Zellüberleben, Proliferation
Abbildung 45.6. Der Phosphatidylinosit-3-Kinase Reaktion.
PTEN (= Phosphatase und Tensin homolog)
Lipidphosphatase inaktiviert PIP3
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Abbildung 45.7. Der PI3K-Signalweg.
![Page 32: 37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare ... · 90 Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten. Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020319/5e0164badd76e8472a3c9619/html5/thumbnails/32.jpg)
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46. SIGNALÜBERTRAGUNG IV. STRESSANTWORT, CYTOKINE, INTEGRIN-SIGNALISIERUNG
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 922, 953, 975-978, 430-431) Stress-Signalübertragung Die Stressantwort kann von Strahlungen, Hitzeschock, DNA-Schäden, oxidativem Stress,
extrazellulären Liganden, osmotischem Schock, toxischen Stoffen usw. hervorgerufen werden
Überleben-Signalisierung (ERK-Weg, PI3K-Weg) Apoptose-Signalisierung (JNK-Weg, p38-Weg)
JNK-Weg (Abb. 46.1.) = c-Jun N-terminale Kinase JNK phosphoryliert c-Jun im AP-1 Komplex
Abbildung 46. MAPK Signalübertragungswege in Säugetierzellen. (Nur die Namen der wichtigsten
Komponenten sind hier gezeigt.)
NFκB-Weg (Abb. 46.2.) Transkriptionsfaktorfamilie Sequestriert (zurückgezogen, abgeschlossen) im Cytoplasma durch IκB Stress → IκB-Kinase → Phosphorylierung und Abbau von IκB → NFκB-Translokation
in den Zellkern → Genaktivierung
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Cytokin-Signalisierung Cytokinfamilie
polypeptide Liganden z.B. Interferone, Interleukine, Erythropoetin, Somatotropin (growth hormone), Prolactin
Der Mechanismus der Signalisierung (Abb. 46.3.) Ligandenbindung → Rezeptordimerisierung → Bindung von cytosolischer (non-)nicht-
Rezeptor-Tyrosin-Kinase (z.B. JAK = Janus-Kinase) → JAK-Phosphorylierung → Bindung von SH2- enthaltenden STAT-Proteinen (= Signaltransduktor und Aktivator der Transkription)→
STAT dimer → Translokation in den Zellkern → Induktion der Zielgene
Abbildung 46.2. Stressantwort durch NFκB.
![Page 34: 37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare ... · 90 Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten. Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020319/5e0164badd76e8472a3c9619/html5/thumbnails/34.jpg)
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Abbildung 46.3. Cytokin-Signalisierung. Integrin-Signalisierung Integrine
Transmembranproteine koppelt die extrazelluläre Matrix zu dem Cytoskelett nimmt Teil an: Zelladhäsion
Bestimmung der Zellgestalt Zellbewegungen Signalübertragung
Der Mechanismus der signalisierung (Abb. 46.4.) Bindung von extrazellulärer Matrix, mechanischer Stress → αβ-Integrin-Dimer →
Fokalkontakt-Kinase (focal adhesion kinase,FAK)/Src → Tyrosin-Phosphorylierung → Bindung von SH2-enthaltenden Signalproteinen →
![Page 35: 37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare ... · 90 Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten. Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020319/5e0164badd76e8472a3c9619/html5/thumbnails/35.jpg)
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- Actin-Bindungsproteine (actin binding proteins)→ Stressfasern → Cytoskelett-Reorganisierung → Wandlung der Zellgestalt, Zellbewegungen
- Ras/ERK-Weg → Zellproliferation, Differenzierung, Migration, und/oder Überleben
- JNK-Weg → Stressantwort - PI3K-Weg → Überleben
Anoikis Die Zellen lösen sich von der Matrix: Zelltot (Apoptose) erfolgt normalerweise häufig das funktioniert nicht in Tumorzellen → Metastase
Abbildung 46.4. Integrin-Signalwege vermittelt von Fokalkontakten.
![Page 36: 37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare ... · 90 Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten. Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020319/5e0164badd76e8472a3c9619/html5/thumbnails/36.jpg)
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47. SIGNALÜBERTRAGUNG V. ALLGEMEINE SCHLUSSFOLGERUNGEN, KLINISCHE ASPEKTE
(Molekulare Zellbiologie: Seiten 917-926, 938, 943, 959, 966-971, 663) Allgemeine Eigenschaften der Signalübertragung Spezifizität der Signalisierung
redundante Signalisierung = verschiedene Liganden → ähnliche Effekte
überlappende Signalwege pleiotrope Effekte
= derselbe Ligand → verschiedene Antworten in unterschiedlichen Zellen molekuläre Mechanismen in der Signalisierung
second-messengers = kleine, diffusionsfähige Moleküle haben allosterische Effekte auf Zielproteine wasserlösliche Agenzien (z.B. cAMP, IP3, Ca++) oder Lipide (z.B. DAG, PIP3)
Proteinphosphorylierung durch Proteinkinasen
- Ser/Thr-spezifische Kinasen - Tyr-spezifische Kinasen - Dual-spezifische Kinasen
Makromolekuläre Wechselwirkungen Protein-Protein Wechselwirkungen
z.B. SH2-Domänen SH3-Domänen
Kompartmentalisierung der Signalproteine Lipid-Protein Wechselwirkungen
z.B. DAG-Proteinkinase C DNA-Protein Wechselwirkungen
z.B. Transkriptionsfaktor-Enhancer
Abbildung 47.1. Die Signalverstärkung des cAMP-Weges.
![Page 37: 37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare ... · 90 Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten. Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020319/5e0164badd76e8472a3c9619/html5/thumbnails/37.jpg)
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Signalverstärkung (Abb. 47.1.) Signalterminierung (-unterbrechung) Signalnetzwerke (Abb. 47.2.)
divergierende und konvergierende Signalwege kombinatorische Signalisierung
Abbildung 47.2. Signalwege, die von einem Wachstumsfaktorrezeptor divergieren (A.) und
konvergieren auf den fos-Promotor (B.). Klinische Aspekte
Nicht-Insulinabhängiger Diabetes mellitus(= non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) = Typ-II-Diabetes mellitus
Insulin-Signalisierung (Abb. 47. 3.)
Abbildung 47.3. Insulin-Signalisierung. Insulin → Rezeptor → Insulinrezeptorsubstrat (IRS)-Proteine →
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→ Ras/Erk-Signalweg → mitogene Antwort → PI3K-Signalweg → Exocytose der Glucosetransporterprotein-enthaltenden
vesikeln → erhöhtes Glucoseaufnahme NIDDM
Mutationen im Rezeptor-, IRS- usw. Genen nephrogene Diabetes insipidus
Mutationen im Vasopressinrezeptorgen im Aquaporingen
Cholera Choleratoxin → Aktivierung von einem Gs-Protein → Verlust von Wasser und Salzen
chronisch entzündliche Erkrankungen
z.B. rheumatoid Arthritis Colitis ulcerosa
der NFκB-Signalweg ist häufig konstitutiv aktiviert Tumor
Mutationen in Genen die für Proteine der mitogenen Signalisierung kodieren