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Es. di rapporti mendeliani atipici dovuti ad epistasi del locus Es. di rapporti mendeliani atipici dovuti ad epistasi del locus hh
iihhiiHhIAihhIAiHh
iiHhiiHHIAiHhIAiHH
IAi hhIAi HhIAIAhhIAIAHh
IAiHhIAiHHIAIAHhIAIAHH
IAi Hh x IAi Hh IAH IAh i H i h
IAH
IAh
i H
i h
Fenotipi 9 (A), 3 (0), 4 (0h) � rapporto fenotipico 9:3:4 (apparentemente 9:7)
00h
9 IA_ H_ g.po A3 IA_hh g.po 0h3 iiH_ g.po 01 iihh g.po 0h
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9:79:7
AaBbAaBb X X AaBbAaBb::
9 AB pigmentato9 AB pigmentato
3 3 aBaB albinoalbino
3 3 AbAb albinoalbino
1 1 abab albinoalbino
Epistasi doppia recessiva Epistasi doppia recessiva �������� Es. albinismo nelle lumacheEs. albinismo nelle lumache
AB: AB: AbAb: : aBaB: : abab9 : 3 : 3 : 19 : 3 : 3 : 1
77
NB: NB: tratra i locus A e B i locus A e B cici puòpuò essereessere complementazionecomplementazione!!
aaBBaaBB (albino) x (albino) x AAbbAAbb (albino) = (albino) = AaBbAaBb pigmentatopigmentato
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Es. di epistasi dominante Es. di epistasi dominante �� colore del frutto in varietcolore del frutto in varietàà di zuccadi zucca
Due alleli (A e a) di uno stesso gene per il colore del frutto della zucca
determinano: colore giallo (AA o Aa) o colore verde (aa).
L’allele in un altro gene indipendente (B) impedisce la colorazione (genotipo BB o Bb � colore bianco ) mentre il genotipo bb non interferisce con questa.
Gene B Gene Aepistaticoepistatico ipostaticoipostatico
A_bb (Ab)
aabb (ab)
aaB_ (aB)A_B_ (AB)
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Rapporti fenotipiciRapporti fenotipici12:3:112:3:1
AB: AB: aBaB: : AbAb: : abab9 : 3 : 3 : 19 : 3 : 3 : 11212
Colore del frutto in varietà di zucca:
B_ colore giallo
Bb colore verde
A_ impedisce la colorazione (colore
bianco)
aa non impedisce la colorazione
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Penetranza incompletaPenetranza incompleta
EspressivitEspressivitàà variabilevariabile
ComplementazioneComplementazione
Come possono le interazioni geniche alterare il quadro di Come possono le interazioni geniche alterare il quadro di ereditarietereditarietàà di un carattere?di un carattere?
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Penetranza ed espressivitPenetranza ed espressivitàà
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PenetranzaPenetranza: la percentuale di individui che possiedono un dato
genotipo ed esibiscono il fenotipo ad esso associato
• Completa (100%): tutti i portatori del genotipo manifestano il
fenotipo
• Incompleta (<100%): non tutti i portatori del genotipo manifestano il
fenotipo, tipico dei disordini dominanti, pur avendo il genotipo-
malattia
NB: La penetranza incompleta non altera la trasmissione del genoNB: La penetranza incompleta non altera la trasmissione del genotipo tipo
alla progeniealla progenie
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NB:NB:
difetti di penetranzadifetti di penetranza si possono verificare si possono verificare solosolo nel caso nel caso
si tratti di un si tratti di un carattere dominantecarattere dominante, oppure nel caso di , oppure nel caso di
un un carattere recessivocarattere recessivo in individui omozigoti recessiviin individui omozigoti recessivi
Esempi:
1) malattia AD con una penetranza dell’80%: su 100 soggetti Aa,
80 sono malati e 20 sono sani
2) malattia AR con una penetranza del 70%: su 100 soggetti aa,
70 sono malati e 30 sono sani
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Es. di penetranza incompleta: Es. di penetranza incompleta: la polidattilia la polidattilia (mutazione (mutazione autosomicaautosomica
dominante)dominante)
Portatore senza fenotipo
L’epistasi può spiegare la penetranza incompleta (effetto di uno o più geni, cioè del
background genetico)
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LL’’espressivitaespressivita’’ misura il grado di espressione di un dato genotipo al
livello fenotipico
Lo stesso allele in individui diversi può dare origine a fenotipi di
grado diverso.
ESPRESSIVITESPRESSIVITÀÀ VARIABILEVARIABILE
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individui portatori dello stesso allele malattia possono individui portatori dello stesso allele malattia possono presentare caratteristiche cliniche e gravitpresentare caratteristiche cliniche e gravitàà diversediverse
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Gene sp (s = spotting) recessivo
rispetto al gene che dà mantello
uniformemente colorato, S.
L’estensione delle aree bianche può
essere più o meno marcata ed andare
da animali quasi completamente
bianchi a animali quasi
completamente colorati.
La distribuzione delle aree bianche e
colorate è soggetto all’azione di geni
modificatori che aumentano o
diminuiscono l’estensione del bianco o
del colore
Es. di espressivitEs. di espressivitàà variabile: variabile: la pezzatura del mantello del braccola pezzatura del mantello del bracco
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Es. di espressivitEs. di espressivitàà variabile: variabile: la neurofibromatosila neurofibromatosi
Macchie caffè-latte Neurofibromi cutaneiMacchie e lentiggini
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La La penetranza incompletapenetranza incompleta e e ll’’espressivitespressivitàà variabilevariabile
sono dovute a fattori ambientali e/o allsono dovute a fattori ambientali e/o all’’influenza di influenza di
altri genialtri geni
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ComplementazioneComplementazione: mutazioni in loci diversi ma con uno stesso
fenotipo (eterogeneiteterogeneitàà geneticagenetica)
2 individui malati della stessa patologia
(es. sordità autosomica recessiva)
hanno figli tutti sani
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NB:NB:
La La complementazionecomplementazione tra due mutazioni si può tra due mutazioni si può
verificare verificare solosolo nel caso si tratti di loci non nel caso si tratti di loci non alleliciallelici per per
caratteri recessivicaratteri recessivi, con un fenotipo comune , con un fenotipo comune
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Altre variazioni dellAltre variazioni dell’’ereditarietereditarietàà mendeliana sono dovute a:mendeliana sono dovute a:
Influenza del sessoInfluenza del sesso•• espressione diversa tra maschi e femmine (espressione diversa tra maschi e femmine (caratteri legati ai cromosomi caratteri legati ai cromosomi
sessualisessuali))
•• effetto maternoeffetto materno
•• espressione preferenziale in uno dei due sessi (espressione preferenziale in uno dei due sessi (caratteri influenzati dal sessocaratteri influenzati dal sesso))
•• espressione differenziale di geni materni e paterni (espressione differenziale di geni materni e paterni (imprinting genomicoimprinting genomico) )
•• trasmissione di caratteri da parte di un solo individuo parentaltrasmissione di caratteri da parte di un solo individuo parentale (e (ereditereditàà
citoplasmaticacitoplasmatica per caratteri codificati da geni non nucleari, per es. mitocondrper caratteri codificati da geni non nucleari, per es. mitocondriali)iali)
Anticipazione geneticaAnticipazione genetica•• espressione piespressione piùù evidente e in etevidente e in etàà pipiùù precoce di un fenotipo patologico tra precoce di un fenotipo patologico tra
generazioni successivegenerazioni successive
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EffettoEffetto maternomaterno: : ilil genotipogenotipo delladella proleprole èè determinatodeterminato daldal genotipogenotipo
delladella madremadre
La direzione dell’avvolgimento della conchiglia è
regolata da una singola coppia di geni ad effetto singola coppia di geni ad effetto
maternomaterno, perciò non è determinato dal genotipo
dell’individuo che si sta sviluppando ma da quello
della madre; essa infatti fornisce il citoplasma
dell’uovo contenente il prodotto di questi geni.
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Le Le variazionivariazioni delldell’’ereditarietereditarietàà
mendelianamendeliana non non cambianocambiano la la modalitmodalitàà
didi trasmissionetrasmissione deglidegli allelialleli ma solo la ma solo la
loroloro espressioneespressione fenotipicafenotipica……..ad ..ad
eccezioneeccezione delldell’’ereditereditàà citoplasmaticacitoplasmatica
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EreditEreditàà citoplasmaticacitoplasmatica
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EreditarietEreditarietàà del DNA mitocondrialedel DNA mitocondriale
� Eredità uniparentale non mendeliana
� I mitocondri vengono trasmessi dalla madre alla progenie attraverso il citoplasma dell’oocita (ereditàcitoplasmatica).
� Malattie ereditarie che dipendono da mutazioni nel DNA mitocondriale vengono perciò ereditate per via materna (eredità matrilineare).
� Possono essere affetti da queste patologie sia gli individui di sesso maschile che quelli di sesso femminile ma solo la madre trasmetterà alla progenie la patologia
� Le patologie si manifestano con intensità variabile (a causa dell’eteroplasmia)
� I mitocondri vengono trasmessi dalla madre alla progenie attraverso il citoplasma dell’oocita (ereditereditààcitoplasmaticacitoplasmatica).
� Malattie ereditarie che dipendono da mutazioni nel DNA mitocondriale vengono perciò ereditate per via materna (ereditereditàà matrilinearematrilineare).
� Possono essere affetti da queste patologie sia gli individui di sesso maschile che quelli di sesso femminile ma solo la madre trasmetterà alla progenie la patologia
� Le patologie si manifestano con intensità variabile (a causa dell’eteroplasmiaeteroplasmia)
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I caratteri ereditati per via citoplasmatica
mostrano un’ampia variazione fenotipica, a causa dell’eteroplasmia
Eteroplasmia: presenza di due
popolazioni di mitocondri che
possiedono DNA mitocondriale (con genotipo diverso).
EteroplasmiaEteroplasmia:: presenza di due
popolazioni di mitocondri che
possiedono DNA mitocondriale (con con genotipo diversogenotipo diverso).
EteroplasmiaEteroplasmia in cellule somatichein cellule somatiche � gradi diversi di espressione fenotipica nei tessuti
EteroplasmiaEteroplasmia in cellule germinaliin cellule germinali � diversi fenotipi nella prole
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EreditarietEreditarietàà matrilinearematrilineare
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Nell’uomo le malattie associate al mtDNA si ereditano solo per via materna.
II
III
IV
1 2
1 2 3 4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
5
Analisi dell’ereditarietà associata al DNA mitocondriale
Es. la sindrome MELASEs. la sindrome MELAS
Inoltre le femmine affette trasmettono il carattere a tutti i figli, maschi e femmine, mentre i maschi affetti non lo trasmettono a nessuno.
Il rapporto maschio/femmina tra gli affetti è pari a 1/1, ma tutti hanno ricevuto il carattere dalla madre.
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Pedigree di una famiglia con cardiomiopatia ereditariacardiomiopatia ereditaria
La severità della malattia è indicata dalle lettere: mild (m), intermediate (i), severe (s).Da notare:a) Eredità materna che suggerisce mutazione mitocondrialeb) L’espressività variabile della cardiomiopatia in questo pedigree può essere spiegata da eteroplasmia dovuta a diversa segregazione dei mitocondri mutati durante la divisione cellulare.
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� Effetto sogliaEffetto soglia
�� Effetti dellEffetti dell’’ambienteambiente?? (casi di pazienti omoplasmici per la mutazione non affetti)
�� Identiche mutazioni del Identiche mutazioni del mtDNAmtDNA possono non produrre identiche possono non produrre identiche manifestazioni clinichemanifestazioni cliniche ((genocopiegenocopie))
�� Patologie legate a mutazioni del Patologie legate a mutazioni del mtDNAmtDNA sono più gravi quanto maggiore è il numero di sequenze mutanti. Inoltre i segni della malattia si manifestano specialmente nei tessuti con alto consumo energetico, ossia cervello, cuore e muscoli.
�� EreditEreditàà paterna?paterna? Non sempre i mitocondri degli spermatozoi vanno perduti
Situazioni di maggiore Situazioni di maggiore complessitcomplessità…à…
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Caso clinico di un uomo affetto da una miopatia mitocondriale determinata
da una delezione nel gene ND2 che codifica una subunità essenziale del
complesso della NADH mitocondriale.
La mutazione non era presente nel mtDNA materno ma in quello paterno!
N Engl J Med 347: 576-80 (2002).
Brief Report: Paternal Inheritance of Mitochondrial DNASchwartz, M.; Vissing, J.
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PleiotropiaPleiotropia
Un gene può influenzare più di un carattere � si dice pleiotropicopleiotropico
Es. gene per la Es. gene per la fenilalaninafenilalanina--idrossilasiidrossilasi, mutato nella PKU, mutato nella PKU
Effetti fenotipici multipli:
•danni cerebrali per accumulo della fenilalanina,
•ridotta sintesi della melanina (albinismo),
•danni epatici per l’assenza della fenilanina-idrossilasi
Es. gene per la Es. gene per la fibrillinafibrillina, mutato nella sindrome di , mutato nella sindrome di MarfanMarfan
Disturbo del tessuto connettivo con effetti multipli su:
•sistema scheletrico
•occhi
•sistema cardiovascolare
•polmoni