Irsan Hasan (irsanhasan@gmail.com)

Date of Birth : 28 Oktober 1963 Office Address : Hepatology Division,

Departement of Internal Medicine Cipto Mangunkusumo General Hospital, Jakarta

Education 1988 : Medical Doctor 1999 : Internist 2005 : Consultant in Gastroenterology and Hepatology

Training and Course 2000 : Fundamental of good clinical practice for clinical investigators.Jakarta 2000 : Application of PCR for diagnostic of infectious disease.Bandung 2001 : Hepatology training. Academisch Ziekenhuisch Groningen, Netherland 2005 : Training for Radiofrequency Ablation.Milan,Italy 2008 : Training for Transient Elastography. Bordeaux,France

 Scientific Organisation1988: Indonesian Medical Association1999: Indonesian Association of Internal Medicine 2000: Indonesian Association for the Study of the Liver.2004: Asia Pacific Association for the Study of Liver

UPDATE ON HEPATITIS C

Irsan Hasan

Division of Hepatology, Departement of Internal MedicineFaculty of Medicine University of Indonesia

OUTLINE• Epidemiologi• Virologi• Perjalanan penyakit• Manifestasi klinis• Diagnosis• Skrining• Terapi• Guidelines

WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.

EPIDEMIOLOGI HEPATITIS C

(Sulaiman A, Selayang pandang Hepatitis C, 2004

INFEKSI VHC : FENOMENA GUNUNG ES

170 juta orang terinfeksi (7 juta di Indonesia)

315.000 kasus baru/ tahun

4,1% kasus kanker

312.000 meninggal/tahun

< 10%

symptomatic

> 90%

asymptomatic

Diagnosed with HCV

Treated

Undiagnosed

Jakarta :

Penyalahguna Narkotika Hepatitis C 74.9 % (1999)

92.2 % (2003)

INFEKSI VIRUS PADAPENGGUNA NARKOTIKA SUNTIK

92%84%Anti-HCV (+)

Rino AG et al, KONAS PPHI-PGI-PEGI, 1999

4%HBsAg (+)

Anti-HIV (+)

( Wigati, 2003 )

KARAKTERISTIK VIRUS

• Family Flaviviridae1

• Enveloped2 • Positive-sense single-stranded RNA (9.6 kb)1,3

• 3000-amino acid polyprotein3

• No RNA polymerase proofreading ability4

– Quasispecies• T½: ≈2.7 hours2

• Daily production: 10 trillion (1012) virions2

1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464.

4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.

Envelope

Nucleocapsid(core) protein

RNA genome

STRUKTUR VIRUS HEPATITIS C

1a, 1b 2a, 2b,

3a

1a, 1b 2a, 2b,

2c, 3a

4

5a

1b

1b, 6

1b, 3a

1b, 3a

3b

4

Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:493-514.

INFEKSI VHC: SEBARAN GENOTIPE DI DUNIA

1a, 1b, 2b, 3a

2a

Indonesia: 60 – 65%

G1

Kanker hati

80-90% PASIEN HEPATITIS C MENGALAMI REPLIKASI VIRUS SECARAAKTIF

Sirosis

10 to 20 thn

17 to 20 thn

Natural History of HCV

Progressivity Rate

80% 20% CarcinomaHepatisCirrhosis

Chronic Hepatitis C

4%Acute Hepatitis C

< 20 years > 30 years• Alkoholik• Koinfeksi

• Wanita• Usia muda

PERJALANAN PENYAKIT

FAKTOR PROGRESIFITAS

Virus

KoinfeksiIndividu

Usia > 40 thGender: pria >

wanita

Eksternal

• Konsumsi alkohol• Obesitas

Progresifitas Penyakit Meningkat

SIROSIS / KANKER HATI

1. Poynard T et al. Lancet.1997;349:825-832.

2. Di Martino V et al. Hepatology. 2001;34:1193-1199.

3. Lana R et al. Med Clin (Barc). 2001;117:607-610.

Adapted from Poynard T et al. J Hepatol. 2001;34:730-739.

0 10 20 30 400.00

0.25

0.50

0.75

1.00 >50

41–5031–40

21–30

<21

Duration of Infection (y)

Prob

abili

ty

PROBABILITAS PROGRESI MENJADI F4 BERKAITAN DENGAN USIA

MANIFESTASI KLINIS HEPATITIS C KRONIK

Asymptomatic

Symptomatic

Cirrhosis

0

20

40

60

80

100

Fatigue

Perc

enta

ge o

f Pat

ient

s

37%

7%

56%

Unpublished data from MCV Hepatitis Program, 1995.

Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.

MANIFESTASI EKSTRA HEPATIK

Hematologic• Mixed cryoglobulinemia• Aplastic anemia• Thrombocytopenia• Non-Hodgkin’s β-cell lymphoma

Dermatologic• Porphyria cutanea tarda• Lichen planus• Cutaneous necrotizing

vasculitisRenal• Glomerulonephritis• Nephrotic syndrome

Endocrine• Anti-thyroid antibodies• Diabetes mellitus

Salivary• Sialadenitis

Ocular• Corneal ulcer• Uveitis

Vascular• Necrotizing vasculitis• Polyarteritis nodosa

Neuromuscular• Weakness/myalgia• Peripheral neuropathy• Arthritis/arthralgia

AutoimmunePhenomena•CREST syndrome

DIAGNOSA INFEKSI HEPATITIS C

Serologi

Virologi Histologi

Biokimia

PEMERIKSAAN ANTI-HCV• Anti-HCV adalah antibodi terhadap VHC yang

dibentuk sebagai respon terhadap adanya VHC dalam tubuh.

• Hasil pemeriksaan yang positif menunjukkan bahwa seseorang pernah terinfeksi VHC.

• Antibodi ini tidak pernah terbukti memiliki efek proteksi terhadap virus hepatitis C.

http://www.hepb.org/hepb/glossary.htm

PEMERIKSAAN HCV-RNA

1.Prediktor keberhasilan terapi2.Parameter respon terapi3.Terdiri dari :

1.Kualitatif2.Kuantitatif

UJI DIAGNOSIS• Pemeriksaan Anti-HCV

– enzyme immunoassays (EIA)– recombinant immunoblot (RIBA)

• Pemeriksan HCV-RNA – Kualitatif: AMPLICOR HCV Test [50 IU/mL]– Kuantitatif: AMPLICOR MONITOR Test [600 IU/mL]– TaqMan: standard terbaru dan mutakhir

• “Real-time” PCR• Lebih sensitif [10 IU/mL]• Broad linear range of quantitation [30 – 2 x 108 IU/mL]

PROFIL SEROLOGI INFEKSI HCV AKUT

PROFIL SEROLOGI INFEKSI HCV KRONIK

INTERPRETASI LABORATORIUM

ANTI HCV HCV RNA INTERPRETASI

(+) (+) Akut atau kronik

(+) (-) Resolusi,akut dgn viremia rendah

(-) (+) Early acute,false positive HCV RNA

(-) (-) Tidak ada infeksi

HASIL HCV RNA

HASIL HCV RNA

HASIL HCV RNA

APAKAH SEMUA HARUS BIOPSI ?

PERAN BIOPSI HATI PADA

INFEKSI HEPATITIS C

Konfirmasi diagnosa klinis

Menilai derajat fibrosis dan nekroinflamasi1,2

Evalusi kemungkinan “concomitant disease”

(alcoholic liver disease, NASH)1,2

Menilai perlunya intervensi

terapi 1

1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests.

PENEGAKAN DIAGNOSISBila pasien diduga termasuk GOLONGAN RISIKO TINGGI ATAU PERNAH TERPAPAR DARAH YANG MUNGKIN TERKONTAMINASI

• Pemeriksaan darah: SKRINING anti-HCV

• HCV RNA kuantitatif, genotipe virus (tahap lanjutan)

SKRINING HCV MERUPAKAN LANGKAH PERTAMA PERJALANAN MENUJU KESEMBUHAN

Skrining

Konseling

Testing

AssessmentSembuh

Terapi

Odds Ratio (95% CI)

Work: job with high risk of HCV exposure

Personal history: sharing toothbrushes, receiving tattoos or piercings, acupuncture

1.00 15.000.01

2.92Domain

Exposure: any blood contact

Medical history: blood transfusions, dialysis, elevated liver function tests results

5.92

1.16

1.63

8.15Social history: illicit drug use, incarceration, past and current sexual activity

McGinn T, et al. Arch Intern Med. 2008;168:2009-2013.

FAKTOR RISIKO YANG BERKAITAN DENGAN INFEKSI HCV SECARA SIGNIFIKAN

• 1000 randomly selected patients questioned about risk factors in 5 domains

• 83 were anti-HCV positive; 63 had at least one positive response

Known Risk• Transfusion or receipt

of blood productsbefore 19921

• Parenteral exposure:– IV drug use1 – Nosocomial exposure1

– Universal precautions not respected

• Low socioeconomic strata1

Unproven or Low Risk• Perinatal transmission1

• Body piercing/scarring1

• Long-term hemodialysis1

• Occupational exposure1

(eg, healthcare worker)• Intranasal cocaine use1

• Sex with multiple partners2

FAKTOR RISIKO INFEKSI VHC

1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.

*In many cases the risk factor cannot be identified.

TUJUAN TERAPI

…..VIRUS PROGRESI

HEPATITIS AKUT

KANKER HATI SIROSIS

HEPATITIS KRONIK

TUJUAN TERAPI HEPATITIS C

0

20

40

60

80

100

% B

erta

hann

ya re

spon

s vi

rus

PEG-IFN+ Ribavirin48 mgg

54-56%

IFN +Ribavirin48 mgg

42%

PEG-IFN48 mgg

25-39%

IFN24 mgg

IFN48 mgg

6%16%

1991 2007

EVOLUSI TERAPI HEPATITIS C

MASALAH DALAM TERAPI HEPATITIS C

• Pemberian obat– Injeksi– Durasi 6-12 bulan

• Biaya– Obat : Interferon– Laboratorium : HCV RNA

• Efek samping– Flu like syndrome– Mual, anoreksia– Anemia, lekopenia, trombositopenia

• Keberhasilan terapi– Rata-rata 60%– Lebih rendah pada genotipe 1 dan 4

KONSELING• Pra terapi

– Motivasi– Biaya– Penggunaan narkotika– HIV– Penyuntikan

• Selama terapi– Efek samping– Compliance

• Pasca terapi– HCV RNA bln ke 6– Monitoring

INDIKASI TERAPI

• HCV RNA positif• Biopsi hati menunjukkan

fibrosis signifikan• Penyakit hati terkompensasi

( bil < 1,5 ; albumin > 3,4 ; INR < 1,5 )

• Bersedia menjalani terapi• Tidak ada kontraindikasi

KONTRAINDIKASI TERAPI

KONTRAINDIKASI TERAPI

KONTRAINDIKASI TERAPI

KONTRAINDIKASI TERAPI

Anti-HCV positif

HCV RNA kuantitatifGenotipe HCV: bila genotipe 1 Tidak ditemukan fibrosis

atau hanya ditemukan fibrosis portal tidak memberi pengobatan

HCV RNA mgg 24 Hentikan terapiTh/ 48 minggu

Tentukan HCV RNA kualitatif dalam minggu ke-48 (ETR) & minggu ke-72 (untuk menetukan SVR)

Peginterferon + ribavirin

Biopsi Hati

HCV RNA kuantitatif minggu ke-12

ERV komplit (HCV RNA -)

ERV parsial (HCV RNA ↓ > 2 log)

HCV RNA +HCV RNA -

Tidak terjadi ERV (HCV RNA↓ < 2 log)

Lebih berat dari fibrosis portal mulai pengobatan.

Ghany MG, S trader DB, Thomas DL, S eeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-74

HCV RNA tidak terdeteksi

Anti-HCV positif

HCV RNA kuantitatifGenotipe 2 atau 3

Biopsi Hati Opsional

Peginterferon + ribavirin : 24 minggu

Tentukan HCV RNA kualitatif minggu ke-24 untuk menentukan ETR

HCV RNA terdeteksi

Pengobatan gagal

Tentukan HCV RNA kualitatif minggu ke-48 untuk menentukan SVR

Ghany MG, S trader DB, Thomas DL, S eeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-74

Respon Virologik

Definis i Kepentingan Klinis

Rapid virological response (RVR)

HCV RNA negatif pada terapi minggu ke-4

memperpendek masa terapi genotipe 2&3, dan mungkin untuk genotipe 1 dengan viral load rendah

Early virological response (EVR)

≥ 2 log reduksi pada kadar HCV RNA dibandingkan kadar awal HCV RNA (EVR pars ial) atau

HCV RNA negatif pada terapi minggu ke-12 (EVR komplit)

Memprediksi hambatan SVR

Respon Virologik

Definis i Kepentingan Klinis

End-of-treatment response (ETR)

HCV RNA negatif pada akhir pengobatan minggu ke-24 atau 48

S ustained virological response (S VR)

HCV RNA negatif pada minggu ke-24 setelah penghentian terapi

Prediktor terbaik respon terapi jangka panjang

Respon Virologik

Definis i Kepentingan Klinis

Breakthrough Munculnya kembali HCV RNA pada saat masih dalam terapi

Relaps Munculnya kembali HCV RNA di dalam serum setelah terapi dihentikan

Nonresponder Kegagalan menghilangkan HCV RNA dari serum setelah 24 minggu terapi

Null responderKegagalan menurunkan HCV RNA < 2 log setelah 24 minggu terapi

Partial responder

Terdapat penurunan 2 log HCV RNA tetapi HCV RNA masih positif pada minggu ke-24 terapi

Sustainedresponder

(cure)

Nonresponder

Baseline Treatment

Time

Relapser

Partialresponder

HCV RNAUndetectable

HC

V R

NA

Breakthrough

Detection limit

6 months

POLA RESPONS VIROLOGIK

Anti-virus

Interferon Alfa S tandard

Pegylated Interferon alfa 2a

Pegylated Interferon alfa 2b

R ibavirin

OBAT• Interferon

– IFN α-2a dan 2b – Injeksi 3x seminggu

• Pegylated Interferon– Injeksi 1x seminggu

• Ribavirin– Kaplet diminum

setiap hari– 800-1200 mg

0

20

40

60

80

100

% B

erta

hann

ya re

spon

s vi

rus

PEG-IFN+ Ribavirin48 mgg

54-56%

IFN +Ribavirin48 mgg

42%

PEG-IFN48 mgg

25-39%

IFN24 mgg

IFN48 mgg

6%16%

1991 2007

EVOLUSI TERAPI HEPATITIS C

Time

Kad

ar S

erum

Higher-dose IFN α

Optimized PK

MENGAPA PEGILASI: OPTIMALKAN KINERJA OBAT DALAM TUBUH

1 Week

Conventional IFN α

PETUNJUK PENATALAKSANAAN

• KONSENSUS PPHI 2003• APASL CONSENSUS 2007

( J Gastro Hepato 2007)

• AASLD PRACTICE GUIDELINES 2009 ( Hepatology 2009 )

PERSYARATAN TERAPI HEPATITIS C PESERTA ASKES

• HCV-RNA– Kuantitatif– Genotype

• Biopsi hati– > F2

• Penulisan resep obat– KGEH sesuai daftar– Setiap bulan selama maksimal 1 tahun

KESIMPULAN

• Infeksi VHC harus diwaspadai terutama pada kelompok risiko tinggi

• HCV merupakan penyakit yang heterogen dan terapi harus bersifat individualisasi

• Diharapkan hasil maksimal dapat dicapai dengan mengikuti protokol yang telah dibuat