INMUNIDAD INNATA

Adalucy Alvarez Aldana. Bacteriloga, MSc, PhD(c)

CMO CIRCULAN LOS LEUCOCITOS HACIA LOS TEJIDOS

GENERALIDADES

Los leucocitos se generan en la m.o, circulan en la sangre y pasan del torrente circulatorio a los tejidos para patrullarlos e iniciar un proceso de inflamacin al detectar algo extrao que deba ser destruido. Este paso esta controlado por el endotelio vascular que responde a seales originadas en el sitio de la agresin.

ESTRUCTURA

Una sola capa de clulas endoteliales recubre la totalidad del sistema vascular y forma una barrera que separa el torrente circulatorio de los tejidos. La morfologa de estas clulas vara segn el tipo de vaso (arterias, venas y capilares), y su tamao.

ENDOTELIO VASCULAR

ENDOTELIO VASCULAR

ESTRUCTURA

Desde el punto de vista inmunolgico interesan los capilares que inician la parte venosa conocidos como venas post-capilares en donde las clulas dejan de ser planas, se convierten en cuboides y facilitan el paso de leucocitos hacia los tejidos. Las clulas endoteliales que forman los capilares estn adheridas entre s por uniones estrechas y caderinas que impiden su separacin y evitan la extravasacin de clulas y la filtracin de lquidos.

ENDOTELIO VASCULAR

ESTRUCTURA

En condiciones normales el epitelio cuboide es no adherente para los leucocitos a pesar de expresar selectinas E, P e ICAM-2. Al ser activado por diferentes citoquinas, mediadores de la inflamacin y molculas generadas por la activacin del sistema del complemento, se incrementa la expresin de ICAM-1 y VCAM (vascular cell adhesion molecule).

ENDOTELIO VASCULAR

FUNCIONES

Barrera fsica que separa la sangre de los tejidos

Permite el intercambio gaseoso en los tejidos

Facilita el paso de nutrientes y de residuos metablicos

Genera citoquinas y quimioquinas

Facilita el paso de clulas del S.I hacia los tejidos

Mantiene la interfaz sangre-tejidos en estado fluido/coagulacin

Produce molculas vasoconstrictoras y vasodilatadoras

Angiognesis

ENDOTELIO VASCULAR

CITOQUINAS

Las citoquinas son molculas producidas por casi todas las clulas para llevar mensajes a otras clulas. Cuando son producidas por clulas del sistema inmune y actan sobre otras del S.I reciben el nombre de interleuquinas (IL). As: El ingreso de un patgeno es detectado por los PMN y M, generando IL-1, interferones (INF) y factor de necrosis tumoral (TNF).

QUIMIOQUINAS

Molculas de bajo peso molecular, con actividad quimiotctica que facilita la migracin y ubicacin de las clulas del S.I al lugar en donde se las requiere. Se han identificado ms de 60 que se clasifican en cuatro grupos segn los aa que antecedan o intercalen entre cistenas, as: CCL, CXCL, XCL, CX3CL. Se clasifican tambin en constitutivas (trafico normal de los leucocitos hacia los tejidos patrullaje) e inducibles (en procesos inflamatorios y aseguran el flujo oportuno y la cantidad necesaria del tipo de leucocito).

QUIMIOQUINAS

Distintas denominaciones, familia a las que pertenecen y las clulas que atraen.

QUIMIOQUINAS Simultneamente con la presencia de patgenos hay activacin de mastocitos (Ma) que liberan histamina y leucotrienos. Se activa el sistema del complemento (C5a). Las citoquinas, histamina, leucotrienos y factores del complemento actan sinrgicamente sobre el endotelio de los capilares regionales e induce la produccin de quimioquinas y otros cambios que facilitan la migracin de leucocitos hacia el tejido afectado.

MOLCULAS DE ADHERENCIA

Se conocen con la sigla CAM (cell adhesion molecules). Son protenas o glucoprotenas que inducen la adherencia de los leucocitos circulantes en la sangre a las clulas del endotelio vascular para su paso al tejido en donde esta el patgeno que deben atacar. Se agrupan en cinco familias:

1. SELECTINAS: Glucoprotenas de membrana que poseen un segmento distal tipo lectina que interacta con monosacridos presentes en las membranas de otras clulas.

Selectina P: Se almacena en las clulas endoteliales en unas formaciones conocidas como cuerpos de Weibel-Palade y se trasladan a la membrana una vez recibido el estimulo a travs de las molculas histamina, leucotrieno B4, TNF-a y C5a.

MOLCULAS DE ADHERENCIA

Selectina E: Aparece 30 min despus de iniciado el proceso inflamatorio a partir de los estmulos de Il-1, INFg y TNFa. Se une a molculas de cido silico (Ag lewis) en leucocitos.

Selectina L: Se expresa en los leucocitos, segmento tipo lectina que interacta con mucinas (altamente glucosiladas) del endotelio, denominadas tambin como adresinas (direccin a donde pueden ingresar ciertas subpoblaciones de Ls).

MOLCULAS DE ADHERENCIA

2. INTEGRINAS: Molculas presentes en los leucocitos y bajo la influencia de diferentes quimioquinas modifican su estructura tridimensional para unirse vidamente a otras molculas del endotelio vascular ICAM (intercellular adhesion molecules).

MOLCULAS DE ADHERENCIA

2. INTEGRINAS:

LFA-1 (leukocyte functional antigen), CR3 (receptor para factores del complemento) y VLA (very late activation antigens- 7 a 10 das Ls): La interaccin integrinas-ICAM asegura una firme adherencia de los leucocitos al endotelio.

MOLCULAS DE ADHERENCIA

MOLCULAS DE ADHERENCIA

3. ICAM: Hacen parte de un grupo de molculas de reconocimiento llamadas superfamilia de las inmunoglobulinas por tener una estructura en segmentos que forman asas y que se asemejan a las Igs o Ac.

ICAM-1: Citoplasma de las clulas endoteliales y se expresan 16-24 horas despus del estmulo, interacta con LFA-1 de PMN.

ICAM-2: Citoplasma de las clulas endoteliales y Ls T y Ls B interacta con LFA-1.

VCAM-1: Expresa en el endotelio y se une a la integrina VLA-4.

MOLCULAS DE ADHERENCIA

MOLCULAS DE ADHERENCIA

4. JAM (joined adhesion molecules): Molculas cuya funcin es mantener una unin estrecha entre las clulas endoteliales para evitar que, en condiciones normales, los leucocitos pasen a los tejidos. Cuando hay una agresin en algn sitio, dejan de expresarse en los capilares de la regin afectada para permitir la diapdesis de los leucocitos llamados para enfrentar al agresor.

5. CADERINAS: Molculas que controlan el comportamiento social de las clulas fijas, asegurando la unin entre ellas: E, N y P. La E es la que esta involucrada en la diapdesis de los leucocitos, forma una especie de cremallera entre las caras laterales de las clulas endoteliales.

MOLCULAS DE ADHERENCIA

PASO DE LOS LEUCOCITOS A LOS TEJIDOS

Los leucocitos llegan oportunamente al lugar donde se les requiere gracias al efecto coordinado de cuatro sistemas moleculares:

CITOQUINAS COMO LA IL-1 Y EL TNF

MEDIADORES DE LA INFLAMACIN COMO HISTAMINA, TROMBINA, PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS

FACTORES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO COMO EL C5a

QUIMIOQUINAS QUE ATRAEN LOS LEUCOCITOS Y CAMs QUE REGULAN SU PASO HACIA LOS TEJIDOS

PASO DE LOS LEUCOCITOS A LOS TEJIDOS

PASOS: 1. Atraccin de leucocitos al sitio Rodamiento. 2. Adhesion interaccin integrinas e ICAM. 3. Diapdesis

PASO DE LOS LEUCOCITOS A LOS TEJIDOS

PASOS: En el ltimo paso se ha descrito el paso no solo por diapdesis (Paracelular dos clulas endoteliales se separan a traves de la caderina y JAMs), si no por trancitosis (paso a travs del citoplasma de las clulas, por medio de un organelo que protruye podosoma, estableciendo interaccin entre ICAM-1 la actina del citoplasma.

CIRCULACIN DE LOS LEUCOCITOS EN LOS TEJIDOS

La IL-1 induce la produccin de metaloproteasas, enzimas que disuelven el tejido conectivo y las membranas basales para facilitar la migracin de los leucocitos dentro de los tejidos y transitan adhirindose a molculas de los tejidos a travs de las integrinas VLA-1, VLA-2 y VLA-5.

MIGRACIN SELECTIVA DE LOS DIFERENTES LEUCOCITOS

Por combinaciones entre adresinas (mucinas CD34, GlyCAM-1 en el endotelio) y quimioquinas (dependiendo de las expresadas) se controla el ingreso de ciertos leucocitos a determinados territorios.

MIGRACIN SELECTIVA DE LOS DIFERENTES LEUCOCITOS

Quimioquina Receptor

CCL-2 CCR2

CCL-3 CCR-5, CCR-1

CCL-4 CCR-5

CCL-5 CCR-5 CCR-1 CCR-3

MIGRACIN SELECTIVA DE LOS DIFERENTES LEUCOCITOS

Receptor Clula que atrae

CCR2 Mo, NK, Ba, CD, LsT, LsB

CCR-5, CCR-1

Mo, M, CD, NK

CCR-5 Mo, MO, LTh1, LsT,NK

CCR-5 CCR-1 CCR-3

Eo, Ba, LTh2

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS LIBROS: Abbas, A K, et al. Celular and Molecular Immunology. 7 ElSeiver Saunders, 545 pages. Rojas, W et al. Inmunologa, 16. edicin, Ed. Corporacin para Investigaciones Biolgicas, 2012, Kindt TJ. et al. Inmunologa de Kuby. 6 Ed. Interamericana- McGraw Hill. Espaa.2008. 665 Pags.