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Teresa Alonso Gordoa MIR 4, Servicio Oncología Médica Hospital Clínico San Carlos, Madrid

26 de septiembre de 2012

Mujer de 44 años sin antecedentes personales de interés


MD MI


MD MI

RM mama (16/12/2011)

Carcinoma Infiltrante Tam= 2.6cm RE 8/8; RP 8/8 Ki67 15% Herceptest 0 E caderina + CK19 +

Carcinoma

Metástasis de carcinoma

CARCINOMA MAMA IZQUIERDA cT2 N1(f) Mx multicéntrico;RH positivos;HER2 negativo

MD MI

Carcinoma Infiltrante Tam= 7.6 cm RE 1/8; RP 1/8 Ki67 25% Herceptest 3+ (FISH cerbB2 C>5) E caderina + CK19 +

Carcinoma Infiltrante Tam= 2.6cm RE 8/8; RP 8/8 Ki67 15% Herceptest 0 E caderina + CK19 +

Carcinoma


CARCINOMA MAMA DERECHA cT3 N1(f) Mx; RH negativos; HER2 positivo

CARCINOMA MAMA IZQUIERDA cT2 N1(f) Mx multicéntrico;RH positivos;HER2 negativo

MD MI


DOCETAXEL 115mg + CARBOPLATINO 580 mg + TRASTUZUMAB 348 mg c/21 días


1º CICLO 08/02/2012

2º CICLO 29/02/2012

3 cm

2 cm

4 cm


3º CICLO 21/03/2012

1.5 cm

3cm

2cm

1º CICLO 08/02/2012

2º CICLO 29/02/2012


1º CICLO 08/02/2012

2º CICLO 29/02/2012

3º CICLO 21/03/2012

4º CICLO 11/04/2012

2cm

1 cm

0 cm


1º CICLO 08/02/2012

2º CICLO 29/02/2012

3º CICLO 21/03/2012

4º CICLO 11/04/2012

5º CICLO 02/05/2012

0 cm

2cm

0 cm


1º CICLO 08/02/2012

2º CICLO 29/02/2012

3º CICLO 21/03/2012

4º CICLO 11/04/2012

5º CICLO 02/05/2012

0 cm

2cm

0 cm

Mucositis G3

↓20%


1º CICLO 08/02/2012

2º CICLO 29/02/2012

3º CICLO 21/03/2012

4º CICLO 11/04/2012

5º CICLO 02/05/2012

0 cm

2cm

0 cm

Mucositis G3

↓20%

6º CICLO 28/06/2012

MD MI

RM mama (23/05/2012)

MD MI

Intervención quirúrgica (19/07/2012) Mastectomía radical modificada bilateral y linfadenectomía axilar bilateral

CARCINOMA MAMA IZQUIERDA ypT0 N1 Mx

MD MI


Respuesta Completa Patológica

1/6 ganglios aislados (enf residual tumoral)

CARCINOMA MAMA DERECHA ypT0 N0 Mx

CARCINOMA MAMA IZQUIERDA ypT0 N1 Mx

MD MI


Respuesta Completa Patológica Respuesta Completa Patológica

1/6 ganglios aislados (enf residual tumoral)

0/11 ganglios aislados

TRATAMIENTO ADYUVANTE TRASTUZUMAB 348mg iv/21 días hasta cumplir 1 año

TAMOXIFENO durante 2-3 años + switch a inhibidores aromatasa

RADIOTERAPIA sobre lecho quirúrgico mama derecha + mama izquierda + cadenas ganglionares axilares y supraclaviculares bilaterales (dosis total 50 Gys)

TRATAMIENTO ADYUVANTE TRASTUZUMAB 348mg iv/21 días hasta cumplir 1 año

TAMOXIFENO durante 2-3 años + switch a inhibidores aromatasa

RADIOTERAPIA sobre lecho quirúrgico mama derecha + mama izquierda + cadenas ganglionares axilares y supraclaviculares bilaterales (dosis total 50 Gys)

¿EL GRADO DE RESPUESTA A LA QT NEOADYUVANTE IMPACTA EN EL PRONÓSTICO?

¿QUÉ IMPLICACIÓN TIENE EL FENOTIPO TUMORAL EN EL GRADO DE RESPUESTA Y SU SIGNIFICADO PRONÓSTICO?

SUBTIPOS HISTOLÓGICOS RESPUESTA PATOLÓGICA

IMPACTO PRONÓSTICO

IMPACTO PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA PATOLÓGICA AL TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA

NEOADYVANTE

QT NEOADYUVANTE

SUBTIPOS BIOLÓGICOS INTRÍNSECOS

Perou, Ch.M., Nature 2000 406: 747-52; Goldhirsch, A., et al., Ann Oncol 2011 22: 1736-47

LUMINAL A RE y/o RP positivos HER2 negativo Ki67 bajo < 13%

LUMINAL B RE y/o RP positivos HER2 negativo/amplificado y/o sobreexpresado Ki67 elevado

HER2 positivo (no luminal) RE y RP negativos HER2 amplificado y/o sobreexpresado

TRIPLE NEGATIVO /Basal Like RE y RP negativos HER2 negativo Subtipos especiales (apocrino, medular, adenoide quístico)

The intrinsic gene set → Subtipos moleculares con distinto pronóstico y respuesta a la QT [Perou, 2000]

Inmunohistoquímica [St Gallen International Expert Consensus,2011]

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

La respuesta del tumor primario de mama y afectación axilar puede convertir tumores inicialmente inoperables.

En pacientes seleccionadas, puede permitir una cirugía más conservadora con tasas de supervivencia similares.

Evaluar la sensibilidad del tumor al tratamiento.

Información pronóstica en función de la enfermedad residual tras el tratamiento. Identificación de marcadores predictivos de respuesta.

Erradicar metástasis a distancia ocultas para mejorar SLE. Disminuir el potencial de micrometástasis.

Kaufmann, M., et al. Ann Surg Oncol 2012 19: 1508-1516; Rastogi, P., et al. JCO 2008 26: 778-785

CHEVALLIER CLASSIFICATION (1993)

SATALOFF CLASSIFICATION (1995)

Chevallier, B., Am J Clin Oncol 1993; Sataloff, D.M., J Am Col Surg 1995; Honkoop, A.H., BJC 1998 77: 621-626; Kuerer, H.M. JCO 1999 17: 460-469; Wolmark N., J Natl Cancer Inst 2001 30: 96-102

CLASIFICACIÓN DE LA RESPUESTA PATOLÓGICA

HONKOOP CLASSIFICATION (1998)

THE KUERER CLASSIFICATION (1998)

NSABP B-18 CLASSIFICATION (1997)

RCP Sin evidencia de enfermedad tumoral invasiva en mama + CDIS

Enf Residual (pINV)

Cualquier evidencia de carcinoma residual invasivo









Enf Residual (pINV)


2001 SG a 9 años: 85.7% vs 73%; p=0.0008 SLE a 9 años: 75% vs 58%; p=0.00005









Enf Residual (pINV)


2001 SG a 9 años: 85.7% vs 73%; p=0.0008 SLE a 9 años: 75% vs 58%; p=0.00005

2008

MILLER AND PAYNE CLASSIFICATION (pérdida celularidad en pieza tumoral)

Ogston et al., The Breast 2003 12: 320-7



SG según respuesta histológica a la quimioterapia



SG según respuesta histológica a la quimioterapia

SG a 5 a Respuesta

100% Grado 5

81% Grado 4

74% Grado 3

60% Grado 2

63% Grado 1

SYMMANS CLASSIFICATION (RESIDUAL BREAST CANCER BURDEN –RCB-)

PRIMARY TUMOR BED LYMPH NODES

Symmans, W.F., JCO 2007 25: 4414 - 22



Symmans, W.F., JCO 2007 25: 4414 - 22

Supervivencia libre de recaída a distancia a 5 años como variable continua de enfermedad tumoral residual y su correspondiente IC 95% en la población global (T/FAC)



Symmans, W.F., JCO 2007 25: 4414 - 22


RCB index como predictor de supervivencia libre de recaída a distancia (HR 1.94; 95% CI, 1.47-2.55; p<0.001)



Symmans, W.F., JCO 2007 25: 4414 - 22

RCB index como predictor de supervivencia libre de recaída a distancia (HR 1.94; 95% CI, 1.47-2.55; p<0.001)


MEASUREMENT OF NEOADYUVANT CHEMOTERAPY TUMOR RESPONSE IN LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER BY THREE METHODOLOGIES. CORRELATION WITH OVERALL SURVIVAL

La concordancia Miller y Payne – Symmans (k=0.87)

García-Sáenz, J.A., et al, Cancer Res 2011;71(24 Suppl):Abstract nr P5-11-05.

N= 151 ADM 75mg/m2 q3w x 4c

DOCETAXEL 100 mg/m2 q3w x 4c

Cirugía Miller y Payne

RECIST

RCB Symman`s

¿CONCORDANCIA ENTRE MÉTODOS DE CLASIFICACIÓN?

CARCINOMA DUCTAL IN SITU COMO ENFERMEDAD RESIDUAL

Mazouni Ch., JCO 2007 25: 2650-55

N= 2302 N=78; 3% CDIS sin enf invasiva en mama y axila

RCP CDIS E. Residual

SLE 5años 87% 87% 60% p= 0.89/p<0.001

SG 5años 92% 92.5% 74% p= 0.92/p<0.001

SG 10años 92% 92.5% 60% p= 0.92/p<0.001

N=2025; 88% Enfermedad residual

N=199; 9% RCP


Mazouni Ch., JCO 2007 25: 2650-55



SLE 5años 87% 87% 60% p= 0.89/p<0.001

SG 5años 92% 92.5% 74% p= 0.92/p<0.001

SG 10años 92% 92.5% 60% p= 0.92/p<0.001


N=199; 9% RCP

Curva de supervivencia global


Mazouni Ch., JCO 2007 25: 2650-55



SLE 5años 87% 87% 60% p= 0.89/p<0.001

SG 5años 92% 92.5% 74% p= 0.92/p<0.001

SG 10años 92% 92.5% 60% p= 0.92/p<0.001


N=199; 9% RCP

Curva de supervivencia global

CDIS como enfermedad no invasiva; poco impacto en supervivencia

Datos del SEER Program: la supervivencia de CDIS es similar a la población general

Hennessy, B.T., JCO 2005 23: 9304-11

IMPACTO DE LA NEGATIVIZACIÓN AFECTACIÓN GANGLIONAR AXILAR

Factor pronóstico más importante en cáncer mama

Respuesta a nivel axilar → Significado pronóstico

Hennessy, B.T., JCO 2005 23: 9304-11




N= 403 (Estadios II/III) N + (citología)

Hennessy, B.T., JCO 2005 23: 9304-11





Supervivencia libre de recaída y Supervivencia global tras QT neoadyuvante en cáncer mama con afectación ganglionar axilar

Hennessy, B.T., JCO 2005 23: 9304-11






PCR ALN RD ALN

OS 5y 93% 72% P<0.0001

RFS 5y 87% 60% P<0.0001

Hennessy, B.T., JCO 2005 23: 9304-11






RCP del tumor primario RCP afectación linfática axilar

BUSCANDO LA MEJOR DEFINICIÓN DE LA RESPUESTA COMPLETA PATOLÓGICA

Von Minckwitz, G., JCO 2012 30: 1796-1804

DEFINICIONES DE RCP

ypT0 yp NO German study groups

ypT0/is ypNO MD Anderson Cancer Center, Austrian and Colorectal Cancer Study Group, Neo-Breast International Group

ypT0/is ypN0/+ National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

ypT≤ 1mic ypN0/+ French groups

ypT>1mic ypN+ NO RCP



DEFINICIONES DE RCP






SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD SUPERVIVENCIA GLOBAL

HR 95%CI P HR 95%CI P

1.0 1.0

1.74 1.28-2.36 <0.001 1.41 0.87-2.29 0.16

3.18 2.31-4.38 <0.001 4.05 2.63-6.24 <0.001

2.33 1.81-3.01 <0.001 2.34 1.61-3.41 <0.001

2.24 1.84-2.72 <0.001 2.54 1.90-3.39 <0.001



DEFINICIONES DE RCP






SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD SUPERVIVENCIA GLOBAL

HR 95%CI P HR 95%CI P

1.0 1.0

1.74 1.28-2.36 <0.001 1.41 0.87-2.29 0.16

3.18 2.31-4.38 <0.001 4.05 2.63-6.24 <0.001

2.33 1.81-3.01 <0.001 2.34 1.61-3.41 <0.001

2.24 1.84-2.72 <0.001 2.54 1.90-3.39 <0.001

Algunas subpoblaciones consideradas como RCP, tienen un riesgo aumentado de recaída y a veces de muerte en comparación con ypT0 ypNO

RESPUESTA PATOLÓGICA SEGÚN SUBTIPOS HISTOLÓGICOS

Escobar, 2006

Liedtke, 2008

Darb-Esfahani,

2009

Seung, 2010

Montagna, 2010

Minckwitz, 2012

RH+ HER2-

6% 5% 1.8% 3.9% Ki67↑ 5.8% 15.6%

ki61↓ 5.1%

RH+ HER2+

15.3% 21% 23.1% 5% Ki67↑ 7.1% 13.9%

ki61↓ 0.0%

RH- HER2+

29% 31% 7.7% 10.5% Ki67↑ 24.2% 17.8%

ki61↓ 20.0%

RH- HER2-

22.4% 22% 24.2% 21.1% Ki67↑ 30.8% 27.4%

ki61↓ 16.7%

Escobar, P.F., Ann of surgery 2006 13: 783-787; Liedtke, C., JCO 2008 26: 1275- 1281; Darb-Esfahani, S., Breast Cancer Res 2009 11: 1-11; Seung , K., Oncology 2010 79: 324-330; Montagna, E., Breast Cancer Res Treat 2010 124: 689-699;Von Minckwitz, G., JCO 2012 30: 1796-1804

SUBTIPO HISTOLÓGICO: HER-2 positivo

TERAPIAS anti-HER2

Estudio Esquema tratamiento Duración RCP definición RCP %

GeparQuattro (JCO 2010)

EC → D ± Cap + T 24 sem ypT0 ypN0 31.7%

NOAH (Lancet 2010)

AP → P → CMF + T 33 sem ypT0/is ypN0 38%

TECHNO (JCO 2011)

EC → P T

12 sem ypT0/is ypN0 ypT0 ypN0

38.7% 22.6%

GeparQuinto (JCO 2012)

EC → D + T vs Lap 24 sem ypT0 ypN0

30.3% 22.7%

NeoALTTO (Lancet 2012)

T → T + P → IQ → QT ady

Lap → Lap + P → IQ → QT ady

T +Lap→T + Lap + P→IQ→QTady

18 sem ypT0/is ypN0 29.5% 24.7% 51.3%

NeoSphere (Lancet Oncol 2012)

T + D → IQ → FEC + T Pert + T + D → IQ → FEC +T Pert + T → IQ →D → FEC + T Pert + D → IQ → FEC + T

12 sem ypT0/is ypN0 21.5% 39.3% 11.2% 17.7%

SUBTIPO HISTOLÓGICO: Triple Negativo


N= 1118 pac

N=255 TN BC

N=863 Non TN BC


N= 1118 pac

N=255 TN BC

N=863 Non TN BC

RCP= ypT0/is ypN0

TNBC vs RCP non-TNBC = 22% vs 11% (OR 1.53; 95%IC 1.03-2.26, p=0.034)


N= 1118 pac

N=255 TN BC

N=863 Non TN BC

Supervivencia Global en función de la respuesta a la QT y según subtipo histológico


N= 1118 pac

N=255 TN BC

N=863 Non TN BC


SG 3 años RESPUESTA COMPLETA PATOLÓGICA: 94% TNBC vs 98% non TNBC; HR 1.7, 95% IC 0.7-4.2, p 0.24

SG 3 años ENFERMEDAD RESIDUAL: 68% TNBC vs 88% non TNBC; HR 1.5, 95% IC 1.3-1.8, p<0.0001


N= 1118 pac

N=255 TN BC

N=863 Non TN BC




Riesgo de recaída y muerte entre pacientes TNBC y non- TNBC


N= 1118 pac

N=255 TN BC

N=863 Non TN BC




Riesgo de recaída y muerte entre pacientes TNBC y non- TNBC

2.5 años 4.5 años


QT NEOADYUVANTE


QT NEOADYUVANTE

IMPACTO PRONÓSTICO

¿ EL IMPACTO PRONÓSTICO DE UNA RESPUESTA COMPLETA PATOLÓGICA ES LA MISMA EN TODOS LOS SUBTIPOS

HISTOLÓGICOS?


IMPACTO PRONÓSTICO

QT NEOADYUVANTE

INFORMACIÓN PRONÓSTICA DE RCP EN VARIAS SUBPOBLACIONES

SLE SG

Lobulillar HR1.12; p0.70 HR1.22; p0.666

Grado 1 HR0.80; p0.76 HR21.46; p0.6

RE/RP + HR1.26/HR1.37 p0.14/p0.08

HR1.25/HR1.53 p0.36/p0.15

SLE SG

Ductal y otras HR2.36; p<0.01 HR2.65; p<0.01

Grado 2 y 3 HR1.47/HR3.61p0.014/p<0.01

HR1.68/ HR3.93 p0.03/p<0.001

RE/RP - HR4.20/HR3.38p<0.01

HR5.52/HR4.04p<0.01

NO SI


ypT0 ypN0

LA RESPUESTA COMPLETA PATOLÓGICA TIENE UN IMPACTO PRONÓSTICO EN TUMORES CON ALTA ACTIVIDAD PROLIFERATIVA

Luminal A

Triple Negativo HER2+

Luminal B/HER2+ Luminal B/HER2-

Impacto pronóstico de la respuesta completa patológica en la supervivencia libre de recaída según el subtipo histológico

Luminal A

Triple Negativo HER2+

Luminal B/HER2+ Luminal B/HER2-

LA RESPUESTA COMPLETA PATOLÓGICA PODRÍA CONSIDERARSE UN SUBROGADO DE SLE :

-HER2+ no luminal - Triple Negativo

- Luminal B/HER2-

Impacto pronóstico de la respuesta completa patológica en la supervivencia libre de recaída según el subtipo histológico

CONCLUSIONES

La RCP tiene un impacto pronóstico en tumores HER2+ NO LUMINALES Y TRIPLE NEGATIVOS.

La RCP en tumores LUMINAL A o LUMINAL B/HER2+ no ha demostrado un impacto pronóstico.

La incidencia de la respuesta patológica a la quimioterapia neoadyuvante varía según subtipos histológicos, así como el impacto pronóstico de dicha respuesta.

Análisis recientes sugieren que la persistencia de enfermedad residual in situ podría asociarse a peor pronóstico.

CONCLUSIONES

La RCP tiene un impacto pronóstico en tumores HER2+ NO LUMINALES Y TRIPLE NEGATIVOS.

La RCP en tumores LUMINAL A o LUMINAL B/HER2+ no ha demostrado un impacto pronóstico.

Cuestiones por definir: Régimen óptimo de quimioterapia neoadyuvante según subtipo histológico. Tratamiento adyuvante según respuesta patológica. Nuevos agentes para incrementar el índice de respuesta. Selección de pacientes (marcadores predictores y pronósticos). Medición de la respuesta patológica y definición de Respuesta Completa Patológica.

La incidencia de la respuesta patológica a la quimioterapia neoadyuvante varía según subtipos histológicos, así como el impacto pronóstico de dicha respuesta.

Análisis recientes sugieren que la persistencia de enfermedad residual in situ podría asociarse a peor pronóstico.

MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN

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