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Projeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associação Médica Brasileira e Conselho Federalde Medicina, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar

condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidasneste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta

a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

Autoria: Sociedade Brasileira deEndocrinologia e Metabologia

Sociedade Brasileira de Clínica Médica

Elaboração Final: 26 de junho de 2006

Participantes: Portes ES, Maccagnan P, Vieira TCA, Ribeiro SR

Hipopituitarismo: Diagnóstico


2 Hipopituitarismo: Diagnóstico

DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:Revisão de literatura e consensos.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.C: Relatos de casos (estudos não controlados).D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos

fisiológicos ou modelos animais.

OBJETIVO:Fornecer orientações sobre diagnóstico do hipopituitarismo.

CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.

3Hipopituitarismo: Diagnóstico


INTRODUÇÃO

A hipófise é uma glândula formada por vários tipos celulares,cujos produtos de secreção estimulam outras glândulas endócrinasperiféricas a sintetizar e secretar hormônios envolvidos em funçõesdiversas, como crescimento, desenvolvimento neuropsicomotor,maturação sexual, fertilidade, controle do gasto energético, regulaçãodo metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, manutençãodo balanço hidroeletrolítico. A secreção hormonal hipofisária é re-gulada por hormônios hipotalâmicos e pelos hormônios produzidospelas glândulas endócrinas periféricas1(D).

A região anterior da hipófise, ou adenohipófise, de origemectodérmica, produz o hormônio do crescimento (GH), asgonadotrofinas (LH e FSH), o hormônio estimulador da tireóide(TSH), o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e a prolactina(PRL). A região posterior, ou neurohipófise, de origem neural,produz o hormônio antidiurético (ADH) e a ocitocina1(D).

A deficiência na produção ou na ação de qualquer um doshormônios da adenohipófise é denominada hipopituitarismo.Quando ocorre deficiência de mais de um hormônio, denomina-mos panhipopituitarismo.



Os sintomas do hipopituitarismo são variá-veis e dependem de qual ou quais setores celula-res foram acometidos, intensidade da deficiên-cia hormonal, tempo desde o início destaafecção, e da idade do paciente. Uma históriaclínica detalhada, associada a exame clínicoapropriado e a avaliação laboratorial e de ima-gem direcionadas, conduz ao diagnóstico e, pro-vavelmente, à etiologia2(D).

O diagnóstico do hipopituitarismo deve serestabelecido a fim de iniciar o tratamento clíni-

co, pois os portadores de hipopituitarismo apre-sentam maior mortalidade, quando compara-dos à população geral, principalmente quandonão recebem reposição hormonal adequada3(B).

A deficiência de ADH, levando ao quadroclínico de diabetes insipidus, é menos freqüentedo que as deficiências de hormônios da hipófiseanterior. Esta deficiência ocorre mais em tu-mores que acometem o hipotálamo e/ou a hastehipofisária, sendo rara nos adenomashipofisários4(C).

TumoresAdenomas hipofisáriosCraniofaringeomasMeningeomasGliomasCordomasPinealomasMetástases (câncer de pulmão,mama, etc)

Outras lesões compressivas oumecânicasAneurismas da artéria carótidaCistos de hipófise ou hipotálamoCirurgia prévia da região hipofisáriaTraumatismo crânio-encefálicoSela vazia

Necrose e/ou InfartoSíndrome de SheehanApoplexia hipofisária

Auto-imunidadeHipofisite linfocítica

Lesões infiltrativasHistiocitose XSarcoidoseHemocromatose

InfecçõesMeningoencefalitesTuberculoseSífilisAbscessos

GenéticaMutação do receptor GHRHMutação isolada no gene do GHMutação nos genes dos fatores detranscrição hipofisários (Pit1, Prop1,Rpx, Lhx3, Lhx4, etc)

OutrasRadioterapiaHipopituitarismo familiarSíndrome de KallmannIdiopático

Causas de Hipopituitarismo2(D):



Discutiremos, a seguir, o diagnóstico dasdeficiências hormonais de cada setor daadenohipófise, em ordem de prevalência, obser-vando que elas podem ocorrer de forma isoladaou associada.

DEFICIÊNCIA DO HORMÔNIO DO

CRESCIMENTO

A deficiência do hormônio do crescimento(DGH) é a deficiência adenohipofisária maisfreqüente, nos portadores de doençashipotálamo-hipofisárias. A prevalência de DGH,nestes pacientes, aumenta de acordo com o nú-mero de deficiências hormonais associadas. Estápresente em 45% dos pacientes com única defi-ciência hormonal e em 100% dos pacientes comdois ou mais setores comprometidos5(D).

DGH EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES

São consideradas suspeitas de serem porta-doras de DGH as crianças com estatura abaixode 3 desvios-padrão; ou com estatura abaixo de2 desvios-padrão associada à velocidade de cres-cimento menor que 2 desvios-padrão; ou criançaabaixo de 1,5 desvio-padrão com velocidade decrescimento menor que 1,5 desvio-padrão por 2anos consecutivos, sempre comparados à alturamédia e à velocidade de crescimento média paraa sua idade e sexo; ou as portadoras de lesões outraumas na região hipotalâmica hipofisária6(D).

A presença de DGH no período neonatal,habitualmente, vem acompanhada dehipoglicemia, icterícia conjugada prolongada,microfalus e/ou nistagmo. A obesidade truncal,fronte olímpica, nariz em sela e voz aguda, quesão características da DGH, podem estar pre-sentes. A história de parto traumático,consangüinidade e outro membro da família afe-

tado, defeitos de linha média e presença de outrasdeficiências hormonais, também devem levan-tar a hipótese de DGH7(B).

Diagnóstico da DGH• Exames laboratoriais

� IGF-1 (Insulin-like growth factor-1) eIGFBP-3 (Insulin-like growth factorbinding protein -3)

Os níveis séricos de IGF-1 e de IGFBP-3estão normalmente baixos na criança comDGH, porém, também estão reduzidos emcrianças portadoras de retardo constitucional docrescimento e desenvolvimento, e nas portado-ras de doenças crônicas. Por isto, devemosconsiderar o estado nutricional, as doençasassociadas, a idade óssea e estadio puberal nainterpretação dos níveis séricos destes peptídeos,principalmente do IGF-1. Quando estão abai-xo do segundo desvio-padrão para o sexo, estadiopuberal e idade óssea, são altamente sugestivosde DGH, principalmente em portadores dedoença hipotalâmica hipofisária8(B).

� GH basal

O GH sérico basal normalmente é baixo ouindetectável e sua dosagem não contribui parao diagnóstico de DGH. Somente terá valordiagnóstico quando estiver elevado, como nasíndrome de resistência ao GH, condição mui-to rara9(C). Não deve ser dosado isoladamente.

� Testes de estímulos para liberação do GH

Embora pouco reprodutíveis e tenhamvalores de corte arbitrários, ainda fazem partedo arsenal de exames para avaliar o paciente comsuspeita de DGH10(B).



A hipoglicemia (glicemia < 40 mg/dl)induzida por infusão endovenosa de insulina nadose 0,05 a 0,1 U por kg de peso é considerada“padrão-ouro” no diagnóstico de DGH. Anecessidade de supervisão médica e o risco dehipoglicemia grave fazem com que outros testesde estímulo sejam empregados como “screening”para DGH, dentre eles: Clonidina (0,1 mg/m2de superfície corpórea, via oral), Glucagon(0,03 mg/kg, dose máxima de 1 mg, viaintramuscular) e GHRH (1 µg/kg, viaendovenosa). Devido ao elevado número defalsos positivos, dois testes devem ser utilizadospara confirmação diagnóstica da DGH. Devidoao alto grau de falso positivo, o teste do exer-cício não tem sido mais utilizado11(C).

O nível de corte do pico de elevação de GHapós o estímulo varia de acordo com o ensaioempregado para dosagem de GH. Será consi-derado portador de DGH, a criança ou adoles-cente que apresentar GH inferior a 5 µg/L12(D)e o adulto que apresentar GH inferior 3 µg/L,em pelo menos dois testes de estímulo5(D).

Com o uso de novos ensaios imunométricospara dosagem de GH, tem se proposto um nívelde corte mais baixo, com alguns estudos suge-rindo que, quando o nível máximo de GH apósestímulo não ultrapassa 3 µg/L, o diagnósticode DGH torna-se mais provável13(B).

• Exames de imagem

� Idade Óssea

A idade óssea está atrasada nos portadoresde DGH de longa evolução12(D).

� Ressonância Magnética (RM)

O paciente com DGH, normalmente, apre-senta alteração anatômica da região hipota-lâmica hipofisária (tumor, lesão da hastehipofisária, neurohipófise ectópica, adeno-hipófise diminuída). A ausência de alteração noexame, em paciente sem outra deficiência hormo-nal, torna improvável esta deficiência14,15(B). Paracomplementação do diagnóstico etiológico daDGH, considerar o estudo molecular nasseguintes situações: pacientes com história deconsangüinidade ou parente comprovadamenteafetado, RM normal ou adenohipófisehipoplásica, portadores de outras deficiênciashormonais associadas.

DGH EM ADULTOS

A deficiência do GH é também a deficiên-cia hipofisária mais freqüente entre os adultos.Os sinais e sintomas de DGH são inespecíficose devem ser valorizados apenas nos pacientesque têm alta probabilidade para DGH. Entreos sintomas temos fadiga fácil, distúrbios dosono, depressão, ansiedade e labilidade emocio-nal. Existe alteração da composição corporal,com aumento da massa gorda e perda de massamagra, além de perda da massa óssea5(D).

O diagnóstico deve ser pensado em pacientecom doença hipotalâmica hipofisária queapresente outras deficiências hormonais, oupaciente com diagnóstico de DGH na infância.Neste paciente, a dosagem de IGF-1 pode daro diagnóstico quando vier abaixo dos níveisnormais para faixa etária. Quando necessário,o teste de estímulo de GH pode ser realizado.Utilizar o ITT e, se necessário, o teste doGlucagon. Será considerado deficiente de GHo paciente que não elevar o GH acima de 3 µg/Lnestes testes. Em adultos, o teste da clonidinanão deve ser realizado5(D).



Quadro LaboratorialColesterol total, LDL e triglicérides aumen-

tados, com diminuição do HDL. Aumento dosfatores trombogênicos, como o fibrinogênio e oPAI-1, aumentando o risco de doençascardiovasculares.

DEFICIÊNCIA DOS HORMÔNIOS

GONADOTRÓFICOS (LH E FSH)

A deficiência gonadotrófica, ou hipogo-nadismo hipogonadotrófico (HH), pode ocor-rer isoladamente ou associada a outras defi-ciências hormonais. Diversas mutações gené-ticas isoladas ou associadas estão entre as prin-cipais causas do HH16,17(D).

QUADRO CLÍNICO

A deficiência de gonadotrofinas (LH, FSH)causa diminuição da produção de esteróidessexuais pelas gônadas. A expressão clínica destadeficiência está relacionada ao sexo e à idade naqual a deficiência se estabelece2(D).

CriançasAusência de desenvolvimento puberal, atra-

so na maturação óssea e, nos meninos,micropênis e criptorquidia2(D).

Adultos• Sexo Feminino: Amenorréia, diminuição da

libido, dispareunia, atrofia mamária,infertilidade, distúrbios do sono, perda demassa muscular e óssea, hiperlipemia2(D).

• Sexo Masculino: Diminuição da libido,impotência, infertilidade, hiperlipemia, dis-túrbios do sono, perda de massa muscular eóssea, depressão e anemia18(D).

O uso de medicamentos, ou situações clíni-cas que predispõem a hiperprolactinemia,doenças consuptivas agudas ou crônicas, ativi-dade física exacerbada, anorexia nervosa e usorecente de esteróide sexual devem ser descar-tados como causa de HH19(D).

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Baixo nível sérico de estradiol, na mulher, ede testosterona, no homem, associados a nívelinapropriadamente baixo de LH e FSH20(D).

A dosagem de testosterona total pode estarabaixo do valor normal por influência da con-centração sérica da globulina transportadora deesteróides sexuais (SHBG), a qual estáfreqüentemente reduzida na obesidade, naresistência insulínica, no hipotireoidismo e naacromegalia. Nessas circunstâncias, o ideal édeterminar a concentração de SHBG porradioimunoensaio e calcular a fração livre detestosterona no soro, a qual reflete mais preci-samente a fração biologicamente ativa dessehormônio21(B).

Nos indivíduos sem lesão anatômicaidentificável ou doença que justifique o HH, areserva secretória de gonadotrofinas pode seravaliada após estímulo com clomifeno (antago-nista competitivo do receptor de estrógeno ouGnRH)22(C).

O padrão-ouro para avaliação da secreçãode gonadotrofinas é o teste de estímulo cominfusão endovenosa de GnRH ou análogos sin-téticos de GnRH. No HH, a resposta dasgonadotrofinas, sobretudo do LH, encontra-sediminuída, podendo, entretanto, ser normal noHH adquirido por lesão hipotalâmica. Portan-



to, a diferenciação, por este teste, entre aetiologia hipotalâmica ou hipofisária nem sem-pre é possível23,24(B).

DEFICIÊNCIA DO HORMÔNIO

TIREOTRÓFICO (TSH)

A deficiência tireotrófica (ou hipotireoidismocentral) é causada por redução da capacidade deprodução de TSH pelos tireotrófos hipofisários(hipotireoidismo secundário) ou pela redução dasecreção do hormônio regulador de tireotrofina(TRH) pelo hipotálamo (hipotireoidismoterciário). Normalmente, a deficiência tireotróficaestá associada a deficiências de outros hormônioshipofisários2(D). Quando isolada, normalmenteestá associada a mutações na cadeia ß do TSHou no receptor do TRH25(D).

O quadro clínico é semelhante ao dohipotireoidismo primário, porém a associaçãocom outras deficiências hormonais modifica oquadro clínico típico do hipotireoidismo26(B).Os sintomas mais freqüentemente relatadospelos portadores de deficiência tireotrófica são:fadiga, bradipsiquismo, sonolência, indisposição,intolerância ao frio, pele ressecada, constipa-ção, rouquidão, ganho de peso e anemia, alémde parada de crescimento e desenvolvimentoneuropsicomotor nas crianças26(B)27(D).

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL26,28,29(B)

T4 livre séricoBaixo ou no limite inferior da normalidade

(principalmente quando existem outras defici-ências hormonais associadas).

TSHPode estar normal, baixo ou mesmo discre-

tamente elevado.

Teste de estímulo com TRH para libera-ção de TSH

Pouco contribui para a elucidaçãodiagnóstica, pois sua resposta é muito variável.Não deve ser realizado.

DEFICIÊNCIA DO HORMÔNIO

ADRENOCORTICOTRÓFICO (ACTH)

A deficiência de ACTH ocorre habitualmenteassociada a outras deficiências hormonais, em-bora possa ocorrer isoladamente por alteração nogene do hormônio liberador de ACTH(CRH)30(C) ou após hipofisite autoimune31,32(C).

Na hipófise, as células produtoras deACTH estão entre as mais resistentes, sendouma das últimas a terem sua função compro-metida quando da presença de tumores, trau-mas (cirúrgicos ou não) e radioterapia nestaregião. Entretanto, isto não impede que estadeficiência ocorra precocemente33(C).

Os principais sinais e sintomas que su-gerem a deficiência de ACTH são: anorexia,náuseas, vômitos, perda de peso, astenia,cefaléia, dor abdominal, hipotensão postural,palidez cutânea, hipopigmentação da aréolamamária, diminuição de pelos axilares epubianos. Hiponatremia com potássio sériconormal. Este quadro pode ser desencadeadoou agravado em situações de estresse agudo(trauma ou infecção)34(D).

Em todo paciente que apresente estes sinto-mas, principalmente quando associados à lesãoda região hipotalâmica hipofisária, devemos des-cartar a possibilidade de hipocortisolismo secun-dário à insuficiência de ACTH, pela alta taxa demortalidade associadas a está deficiência34(D).



DIAGNÓSTICO

Cortisol sérico pela manhã (geralmente às 8h)• Quando < 4 µg/dl, praticamente confirma

a deficiência de glicocorticóide;

• Quando >17 µg/dl, praticamente descartaesta possibilidade;

• Valores entre 4 e 17 µg/dl requerem testede estímulo para avaliar a integridade dosetor corticotrófico35(B).

Testes de estímulo do ACTH

• Teste Tolerância à Insulina (ITT)O teste do ITT (metodologia semelhante

ao teste para liberação de GH) tem por obje-tivo provocar um estresse (hipoglicemia) e ob-servar se ocorre elevação do cortisol sérico.O nível da glicemia sérica para validar o testedeve ser menor que 40 mg/dl. A integridadedo eixo é confirmada quando o cortisol séricoultrapassa a concentração de 18 µg/dl, des-cartando a insuficiência adrenal35,36(B)37(D).

• Teste da CortrosinaO teste da cortrosina com baixa (1 µg) ou

alta (250 µg) dose é indicado quando existe con-tra-indicação ao ITT (cardiopatia, epilepsia, al-teração nível de consciência). O padrão de res-posta esperado é semelhante ao do ITT, compico de resposta do cortisol aos 30 minutos apósinfusão endovenosa38,39(A)40(B).



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