Prinsip Dasar

Obat-Obat Susunan Saraf Otonom

Tujuan Pengajaran ialah agar peserta didik mengenal dan memahami cara kerja

serta ruang lingkup obat-obat otonom ditinjau dari segi farmakologi.

Fungsi organ-organ tubuh dikontrol dan diintegrasikan oleh sistem saraf dan sistem

endokrin. Secara umum kedua sistem ini mempunyai sifat yang hampir sama, yaitu

mempunyai kemampuan untuk mempengaruhi proses-proses di bagian tubuh yang

letaknya jauh, dan mekanisme umpan balik negatifnya juga mempunyai arti penting.

Pusat interaksi tertinggi untuk sistem saraf dan sistem endokrin adalah hipotalamus.

Perbedaan utama antara sistem saraf dengan sistem endokrin adalah dalam hal

metode hantaran informasinya. Pada sistem endokrim, sebagian besar hantaran adalah

bersifat kimiawi melalui hormon-hormon yang dibawa oleh aliran darah. Pada saraf,

hantaran informasinya dialirkan dengan aliran lestrik dengan cepat melalui serabut-

serabut saraf, yang dilanjutkan oleh hantaran kimia (yang disebut neurotransmitter)

antara sel-sel saraf dan antara sel saraf dengan sel efektor. Kedua sistem ini bekerja

sendiri-sendiri (involuntary) dan tidak dipengaruhi secara langsung oleh kesadaran

atau kehendak.

Obat-obat otonom adalah obat-obat yang bekerja mempengaruhi SSO tau

mempengaruhi reseptor-resepptor otonompada sel-sel efektor yang dikontrol oleh

oleh SSO. Obat-obat otonom dapat memacu (agonis) atau menghambat (antagonis)

fungsi sistem saraf otonom. Mempelajari anatomi, fisiologi dan biokimia SSO

merupakan hal sangat penting untuk dapat mengerti dan memahami farmakologi

obat-obat otonom.

6. Anatomi, Organisasi dan Fisiologi

Saraf Otonom

saraf yang mengontrol dan mengkoordinasikan fungsi-fungsi fisiologis tubuh

manusia dibedakan atas 2 divisi utama: (1) saraf pusat (SSP) terdapat dalam otak dan

Medula Spinalis, dan (2) sistim saraf perifir yang memperantarai antara SSP dengan

lingkungan eksternal dan internal. saraf perifir dibagi lagi menjadi divisi aferen

(pembawa impuls yang naik) dan divisi eferen (pembawa impuls turun dari SSP ke

organ-organ). Divisi eferen dibagi lagi atas saraf somatik dan saraf otonom (SSO).

Neuron-neuron eferen SSO mempersyarafi otot polos dan otot jantung, kelenjar, dan

organ-organ dalam lain. Tidak seperti saraf somatik, SSO dibedakan atas saraf

simpatetik (adrenergic) dan saraf parasimpatetik (cholinergic).

Neuron-neuron saraf simpatetik berasal dari regio torakal dan lumbal (disebut juga

divisi torako-lumbal), dan neuron-neuron saraf parasimpatetik berasal dari daerah

batang otak atau dari daerah sakral (disebut juga divisi kranio-sakral). Serat saraf dari

sentral ke ganglion disebut serat preganglion, dan dari ganglion ke organ-organ

disebut serat posganglion. Serat saraf preganglion simpatetik pendek, dan berakhir di

ganglion yang terletak dekat ke Medula Spinalis; sedangkan serat pos ganglion

simpatetik panjang berakhir di organ. Sebaliknya serat saraf preganglion

parasimpatetik panjang dan berakhir di gangglion yang letaknya dekat atau di dalam

organ target; dan serat posganglionnya pendek.

Impuls dalam parasimpatis ( kranio-sakral) berasal dari batang otak melalui nervus-

nervus III, VII, XI, X dan Nervi erigentes ke sel intermediolateral segmen II dan IV

bagian sakral medula spinalis. Impuls simpatis ( torakolumbal) berasal dari sel

intermediolateral medula spinalis semua segmen torakal dan segmen lumbal I, II dan

III.

Serat saraf preganglion lansung mempersarafi Medula adrenal tanpa sinaps di

ganglion, akan menyebabkan rilisnor-epinefrin (NE) dan epinefrin (E) langsung ke

sirkulasi darah.

Biasanya kedua simpatis dan parasimpatis mengirimkan informasi ke tempat target

yang sama. Terdapat pengecualian pada medula adrenal, kelenjar keringat, lien, dan

folikel-folikel rambut, yang hanya dipersarafi oleh saraf simpatetik saja. Terapi

dengan obatkadang-kadang merusak kesimbangan kritik ini, seperti pada pemblokiran

parasimpatis dan akktivitas saraf simpatik tidak lawan. Pengetahuan tentang efek-

efek fisiologik tiap dapat memprediksikan apa yang terjadi pada pemakaian obat-

obat otonom.

Perangsangan saraf somatik menghasilkan aaktivitas tunggal kontraksi otot, tetapi

perangsangan saraf otonom menghasilkan akktivtas yang lebih kompleks. Umumnya

dapat dikatakan bahwa saraf simpatis dapat berupa suatu respon-aktivitas, dan saraf

parasimpatis sebagai homeostatik-vegetatif.

Transmisi di ganglion dan antara ganglion dan sel-sel efektor diperantarai oleh zat

kimia yang disebut neurotransmiter. Neurotransmiter yang utama adalah: NE, E,

dopamin dan asetilkolin (ACh). Karena fungsi-fungsi fisiologik ke dua biasanya

berlawanan, sehingga dengan demikian persarafan ganda (simpatis dan para-simpatis)

menyeimbangkan efek-efek fisiologik.

Saraf

SS Perifir SSP

Divisi eferen Divisi aferen

SSOtonom SSSomatik

SS Simpatetik S Para Simpatetik(Adrenergic) (Cholinergic)

Gambar 1. Organisasi saraf dalam tubuh manusia.

Gtambar 2. [Gambar dan /keteranghan Gambar sama dengan Gambar 24.1 halaman 4 CKF Bagian 2edisi 1992.].

Gambar 2. Diagram skematis simpatikus dan parasimptikus. Sebelah kanan adalahsistem simpatis dfan sebelah kiri sistem parasimpatis, berikut dengan orfgan-efektor yang dipersarafinya.Sumber: Wingard LB dkk: Human Pharmaccology ,Moleccular to Clinical. Mosby Year Book, 1991, p78 (1).

Efek fisologik utama dari α dan β adrenergik adalah: vasokonstriksi, vasodilatasi,

meningkatkan frekuensi denyut jantung, peningkatan kekuatan kontraksi jantung,

peningkatan kecepatan konduksi dalam jantung; relaksasi otot polos bronkus;

relaksasi otot polos saluran cerna; kontraksi sfingter; dilatasi pupil dan relaksasi otot

ciliare mata; peningkatan sekresi kelenjar keringat; penurunan sekresi pankreas;

pengentalan sekresi kelenjar ludah. Termasuk obat-obat yang mempengaruhi fungsi-

fungsi ini adalah agonis adrenergik dan antagonis ganglionic blocking agent.

Neurotransmiter

Hantaran informasi pda saraf terjadi dengan penjalaran impul-impul dalam sel saraf

dan diteruskan dengan rilis (release) neurotransmiter dari ujung saraf ke celah-celah

sinaps antar sel dan antara sel saraf dan sel efektor . Neurotransmiter ini akan

berdifusi dan berikatan dengan molekul reseptor khusus pada sel pasca sinaps, yang

akan mengaktifkan atau menghambat aktivitas sel efektor.

Berdasarkan jenis neurotransmiter utama yang dibebaskan pada ujung saraf otonom,

serat saraf otonom dibedakan atas serat kolinergik yang merilis acetylcholine (Ach)

dan serat adrenergik yang membebaskan noradrenalin (norepinefrin, NE) sebagai

neurotransmiter. Terdapat bukti-bukti bahwa beberapa serat saraf perifir simpatis juga

membebaskan dopamin.

Medula adrenal berisi sel-sel kromafin, yang secara embriologik homolog dengan

ganglion simpatis, diturunkan dari neural crest. Sel-sel kromafin pada medula adrenal

ini dipersarafi oleh ujung saraf preganglionik simpatis khusus dengan neurotransmiter

ACh. Sel sel kromafin medula adrenal ini membebaskan campuran epinefrin dan nor-

epinefrin (NE) ke dalam darah. Akhir-akhir ini juga diketahui bahwa sebagian besar

saraf otonom juga membebaskan beberapa substansi trnasmiter (co-transmitter)

sebagai pelengkap dari transmiter utama.

Transmiter dan reseptor

Semua ujung saraf otonom pregangglionik adalah kolinergik, artinya yang

membebaskan asetilkolin (ACh). ACh bekerja pada reseptor ACh – kolinoseptor –

pada badan sel posganglion atau dendrit untuk membangkitkan transmisi. Demikian

juga semua ujung saraf posganglion parasimpatis adalah kolinergik (yang

membebaskan ACh), ACh kemudian bekerja pada reseptor ACh – kolinoseptor –

pada sel-sel efektor (yitu otot polos, otot jantung dan kelenjar.

Kebanyakan (tapi tidak semua) ujung saraf posganglion simpatis adalah adrenergik,

yaitu dapat merilis norepinefrin (NE). NE bekerja pada reseptor NE – adrenoseptor –

pada sel-sel efektor pasca sinaps. Terdapat 2 pengecualian utama, yaitu neuron

simpatis posganglion untuk termoregulator kelenjar keringat dan neuron simpatis ke

pembuluh darah (vasodilator) otot rangka; kedua jenis neuron simpatis ini bersifat

kolinergik.

Kebanyakan organ tubuh dipersarafi oleh simpatis dan para simpatis, dan efek yang

terlihat adalah hasil kesimbangan antara kedua tersebut. Penghambatan salah satu

(misalnya dengan obat) atau bila terjadi denervasi salah satu , akan mengakibatkan

ativitas organ didominasi oleh yang berlawanan. Sekresi kelenjar ludah dapat

dirangsang oleh aktivitas sipmpatis maupun parasimpatis, tetapi sekresi yang

dihasilkan berbeda kualitasnya, yaitu pada aktivitas simpatis air ludahnya lebih

kental, sedangkan parasimpatis lebih encer. simpatis dan para simpatis juga dapat

bekerja bergantian dimana simpatis menimbulkan ereksi dan parasimpatis

mengakhirinya dengan eyakulasi.

Neuron Neuron kolinergik adrenergik

Acetyl-CoA Dopa Tirosin + Cholin

Dopamin

Derivat deaminasi

ACh NE

Choline Re up take ACh

NE Normeta nefrin

X X X X X X Jaringan pasca sinaps Jaringan pascasinaps

Gambar 3. Proses biokimia pada ujung saraf kolinergik dan adrenergik. Terlihat bahwa monoamin

oksidase (MAO) berada di intrasel, sehingga secara teratur sebagian NE mengalami deaminasi di ujung

saraf adrenergik. Catecol-O-metyltransferase (COMT) bekerja pada NE yang telah diseksresikan.

[ACh, acetylcholine; AchE, acetylcholinesterase.]

Sumber: Katzung BG, BukuBantu Farmakologi, Peenerbit EGC Jakarta, 1994.

Efek Aktivasi Saraf Otonom

Pengetahuan mengenai efek dari aktivasi tiap divisi saraf otonom memberikan dasar

untuk dapat meramalkan efek obat-obat otonom. Dalam Tabel 6.[= Tabel 24-1 CKF

Bagian II, 1994] dapat dilihat respons berbagai organ pada perangsangan saraf

adrenergik dan kolinergik yang harus dipertimbangkan dalam pemberian sesuatu obat

otonom.

AChECOMT

MAO

Tabel 6-1. Respons adrenergik dan kolinergik pada berbagai organ-organ efektor.

Tabel 6-1.[= Tabel 24-1 CKF Bagian II, 1994]

Secara umum dapat dikatakan bahwa parasimpatis bersifat konservasi dan reservasi

tubuh, atau disebut fungsi rest and digest . parasimpatis mengatur fungsi-fungsi vital

dalam tubuh. Sedangkan simptis berfungsiuntuk mempertahantubuh terhadap

gangguan dari luartubh dengan rekasi berupa perlawananatau pertahanan diri yang

dikenal sebagai fight or flight reaction.

Transmisi Kolinergik

Prekursor neurotransmiter, rilis dan terminasi kerja neurotransmiter adrenergik dan

kolinergik dismpulkan dalam Gambar 3. Pada ujung-ujung saraf kolinergik terdapat

vesikel-vesikel besar (letaknya agak jauh dari membran sinaps dan berisi lebih

banyak peptida yang berfungsi sebagai co-transmitter) dan vesikel kecil (lebih

banyak beris ACh). Vesikel-vesikel ini disintesa di bagian soma neuron dan ditransfer

ke bagian terminal neuron; dan vesikel-vesikel ini juga daa yang didaur ulang

beberapa kali dalam terminal. ACh disintesis dalam sitoplasma dari acetyl-CoA

(disintesis di mitochondria) dan choline dengan katalisator choline acetyltransferase

(ChAT). Choline diperoleh dari cairan ekstraselular dan ditransfer ke dalam sel oleh

pembawa pertama yang disebut Natrium-dependent carrier; dan tranfer ini dapat

dihambat oleh Hemicholenium (analog ACh). ACh yang terbentuk dalam sitoplasma

ditransfer ke dalam vesikel oleh pembawa ke dua “antiporter carrier” yang

mengubah proton-proton. Transfer ini dapat dihambat oleh vesamicol (Usdin et al

1995). Proses sintesis ACh berlangsung sangat cepat sehingga menyokong terjadinya

rilis ACh yang cepat. Dalam vesikel terdapat banyak sekali molekul ACh (biasanya

1000 – 50.000 molekul tiap vesikel.

Terjadinya rilis neurotransmiter bergantung pada kadar Kalsium ekstraselular, dan

rilis neurotransmiter timbul bila terjadi aksi potensial di terminal dan memicu

masuknya ion-ion Kalsium ke dalam sel.[pada waktu kanal-kanal Ca yang sensitif–

voltase di dalam membran di bagian terminal neuron terbuka, sehingga

memungkinkan terjadinya influk Ca++]. Peningkatan Ca intraselular ini menyebabkan

tidak stabilnya (mudah pecah) vesikel-vesikel karena interaksinya dengan protein

khusus yang berkaitan dengan membran sel. Penyatuan membran vesikel dengan

membran sel di terminal timbul melalaui interaksi antar protein vesikel seperti

synaptotagmin dan synaptobrevin dengan beberapa protoein dari membran terminal

seperti SNAP-25 dan syntaxin. Penyatuan membran ini menyebabkan terjadinya

ekspulsi eksositotik – pada saraf motorik somatik – dirilis beberapa ratus quanta

acetylcholine ke dalam celah sinaps. Proses rilis ACh ini dapat dihambat oleh toksin

botulinum.

Setelah dirilis ke dalam celah sinaps molekul ACh akan berikatan dengan resepptor

ACh (kolinoseptor). Penyebaran ACH disertai dengan penyebaran enzim AchE yang

banyak pula, sehingga waktu paruh ACh sangat pendek. AchE dengan cepat akan

menguraikan molekul acetylcholine (ACh) menjadi choline dan acetat.

Transmisi Adrenergik

Dalam terminal neuron adrenergik, tyrosine (prekurson dopamin) ditranspor dari

eksraselular ke dalam sel oleh pembawa Natrium-dependent carrier, (A). Dengan

bantuan enzim Tyrosine hydroxylase, tyrosine intrasel ini dirobah menjadi dopamine.

Akktivitas enzim Tyrosin hydroxylase dapat dihambat oleh Metyrosine Dopamin

yang terbentuk ditranspor ke dalam tempat penyimpanannya di vesikel oleh pembawa

kedua (B) yang dapat dihambat oleh Reserpine.

Pembawa yang sama mentransfer norepinephrine (NE) dan beberapa amine lainnyake

dalam granula-granulaini. Dalam vesikel, dopamine dikonversi menjadi NE oleh

dopamine-β- hydroxylase. Bila terdapat aksi potensial yang membuka kanal-kanal Ca

yang sensitif-voltase dan meningkatkan kadar kalsium intraselular. Selanjutnya

penyatuan (fusi) membran vesikel dengan membran permukaan sel menimbulkan

ekspulsi norepinephrine (NE), Co-transmitter, dan dopamine β- hydroxylase. Rilis

NE ini dihambat oleh obat-obat seperti guanethidine dan bretylium. Setelah dirilis,

NE berdifusi ke luar celah atau ditranfer /diambil kembali ke dalam sitoplasma di

terminal (ambilan 1), atau ditransfer ke dalam sel pasca sinpas (ambilan 2). Transfer

(ambilan) ini dapat dihambat oleh kokain, antidepresan trisiklik. Pengaturan reseptor-

reseptor terdapat di ujung saraf presinaps.

Norepinefrin dan Epinefrin dapat dimetabolisme oleh beberapa enzim, seperti:

catechol-O-methyltransferase (COMT) dan monoamine oxidase (MAO).

Regulasi reseptor

Perubahan kondisi-kondisi lingkungan dapat mengubah jumlah atau densitas reseptor

(up or down regulation) atau perubahan afinitas dari suatu reseptor untuk suatu

agonis atau antagonis (uncoupling). Efek-efek obat dan efek-efek penghentian

mendadak (withdrawal) berkaitan dengan jumlah atau afinitas reseptor.

Misalnya,pemakaian jangka panjang agonis β dapat menurunkan densitas reseptor-

reseptor β dan mengurangi efek obat. Sebaliknya pemakaian jangka lama suatu

antagonis β, atau β bloker, dapat meningkatkan densitas reseptor-reseptor dan respons

terhadap penghentian mendadak obat-obat β bloker.

Integrasi fungsi otonom

Integrasi fungsional terjadi melalui mekanisme umpan balik negatif (negatif feedback

mechanism).Proses ini mempergunakan reseptor prasinaps padda tingkat lokal dan

reflek homeostatik pada tingkat ik. Pada farmakologi otonom, refleks yang

terpenting adalah reflek-reflek yang mengatur tekanan darah. Hal ini harus selalu

diingat dalam menganalisis efek obat-obat yang bekerja pada jantung dan pembuluh

darah. ini memmadukan refleks-refleks saraf baroreseptor dengan refleks-refleks

hormonal renin-angiotensin-aldosteron. Kontrol umpan balik lain didapatkan pada

ujung saraf beberapa . Yang paling dikenal ialah umpan balik negatif NE terhadap

rilis NE di ujung saraf pasca sinaps neuron adrenergik. Efek ini tampaknya

diperantarai oleh reseptor α 2.

Second Messenger Pada Respons Intraselular

Sinyal kimiawi yang berikatan dengan reseptor mengaktifkan proses enzimatikdalam

membran sel yang pada kahirnya menimbulkan respons selular, seperti fosforilasi

protein intrselular, atau pperubahan konduktivitas kanal ion. Neurotransmiter dapat

berfungsi sebagai pengantar sinyal, sedangkan reseptor berfungsi sebagai detektor

sinyal serta trnaducer. Molekul second messenger dicetuskan sebagai respons ikatan

neurotransmiter dengan reseptor yang selanjutnya akan menterjemahkan sinyal

esktraselular ke dalam suatu respons yang lebih lanjut akan disebarkan atau diperkuat

(amplikasi) di intraselular. Setiap komponen berperanan dalam komunikasi antara

peristiwa pada ekstraselular dengan perubahan kimiawi intraseluler.

A. Kerja reseptor membran

Reseptor neurotransmiter adalah protein membran yang mempunyai daerah ikatan

yang dapat mengenal dan memberikan respons terhadap molekul neurotransmiter.

Beeberapa reseptor seperti serat pascasinaptik atau otot, terikat dengan kuat pada

membran kanal ion sehingga ikatan neurotransmiter akan terjadi dengan cepat

(dalam sepersekian milidetik) dan secara langsung mempengaruhi permiabilitas ion

(Gambar 6-3 A).Efek neurotransmiter pada chemical gate ion channel dibicarakan

tersendiri.

B. Regulalsi yang melibatkan molekul “second messenger”

Beberapa reseptor tidak secara langsung bergandengan dengan ion gate. Untunglah

melalui suatu serial reaksi inisiasi resepptor memberikan suatu tanda neurotransmiter

yang telah dikenalnya sehingga akhirnya menyebabkan suatu respons intraselular

yang spesifik. Molekul second messenger dinamakan demikian karena berperan

dalam penyampaian pesan awal (neurotransmiter atau hormon) yang pada akhirnya

menimbulkan efek pada sel-sel. Hal di atas merupakan salah satu bagian dari kejadian

bertingkat-tingkat untuk menterjemahkan ikatan neurotransmiter ke dalam respons

selular. Yang sudah diketahui sebagai second messenger ada 2, yaitu adenilsiklase

dan kalsium fosfatidilinositol (Gambar 6-3 B dan C).

A.Reseptor Neurotransmiter ion Terjadiperubahan pd Efek berpasangan potensial membran intra dengan atau konsentrasi selular kanal ion: ion dalam sel * Resepptor nikotin * Reseptor GABA ion

cAMP Fosforilasi EfekB. Reseptor protein intra berpasangan selular dengan Adenilsiklase adenilsiklase * Beta – adrenoseptor ATP * alfa -2 Adrenoseptor

C. Reseptor berpasangan dengan Inositol trifosfat diasilgliiserol Fosforilasi Efek * Α-1 adrenoseptor Diasilgliserol protein dan intra * Reseptor muskarinik peningkatan selular kolinergik Ca intraselular

Gambar 6- . Mekanisme pengikatan neurotransmiter yang menimbulkan efek intraselular.

Nonspesifisitas

Obat-obat tidak dapat langsung menyeleksi daerah-daerah target di tubuh atau di

jaringan. Obat-obat bekerja pada semua reseptor yang dapat akses dan diikat. Karena

SSPberisi reseptor-reseptor untuk ACh, NE, dan epinefrin, obat-obat yang

mempengaruhi ACh di neuron-neuron perifir dapat memperlihatkan efek-efek yang

tidak diinginkan pada SSP, bila obat-obat ini dapat melewati sawar darah –otak.

Penggolongan obat-obat otonom

Menurut efek utamanya, obat otonom dapat dibagi atas 5 golongan:

1. Kolinergik atau parasimpatomimetik memberikan efek yang ditimbulkan oleh

aktivitas saraf parasimpatis.

2. Adrenergik atau simpatomimetik memberikan efek yang mirip dengan aktivitas

simpatis.

3. Antikolinergik atau parasimpatolitik memberikan efek penghambatan terhadap

timbulnya aktivitas parasimpatik.

4. Antiadrenergik atau simpatolitik memberikan efek penghambatan timbulnya

aktivitas simpatis.

5. Obat ganglion memberikan efek perangsangan atau penghambatan penerusan

impuls di ganglion.