RADIOPHARMACEUTIQUESCHIMIE DES RADIOTRACEURS ET APPLICATIONS BIOLOGIQUES

sous la direction de

Michel COMET Michel VIDAL

Presses Universitaires de Grenoble 1998

Grenoble SciencesGrenoble Sciences fut cr l'Universit Joseph Fourier avec le triple objectif de: raliser des ouvrages correspondant un projet clairement dfini, sans contrainte de mode ou de programme, garantir des qualits scientifiques et pdagogiques de haut niveau, proposer des ouvrages un prix accessible au public le plus large possible. Chaque projet est slectionn au niveau de la direction de Grenoble Sciences, puis par un collge de referees anonymes. Ensuite, les auteurs travaillent pendant une anne (en moyenne) avec les membres dun comit de lecture interactif dont les noms apparaissent au dbut de louvrage. Deux collections existent aux Presses Universitaires de Grenoble : la Collection Grenoble Sciences, maintenant bien connue pour son originalit de projets et sa qualit et la collection Grenoble Sciences - Rencontres Scientifiques, plus rcente, qui prsente des thmes de recherche dactualit, abords par des scientifiques de premier plan issus de disciplines diffrentes.

Directeur scientifique de Grenoble SciencesJean BORNAREL, Professeur l'Universit Joseph Fourier - Grenoble 1

Comit de lecture de RADIOPHARMACEUTIQUES :A. BERTRAND, Professeur au CHU Brabois de Nancy D. DUCASSOU, Professeur au CHU de Bordeaux B. MAZIRE, Chef du dpartement recherche - Service Frdric Joliot dOrsay

Dj parus :Chimie. Le minimum vital - J. Le Coarer Endocrinologie. Fondements physiologiques - S. Idelman Minimum Competence in Scientific English - J. Upjohn, S. Blattes et V. Jans Introduction la Mcanique statistique - E. Belorizky et W. Gorecki Exercices corrigs d'Analyse (tomes 1 et 2) - D. Alibert Bactries et environnement. Adaptations physiologiques - J. Pelmont La plonge sous-marine l'air. L'adaptation de l'organisme et ses limites - Ph. Foster Listening Comprehension for Scientific English - J. Upjohn Electrochimie des solides - C. Dportes et al. La Turbulence - M. Lesieur Exercices et problmes corrigs de Mcanique statistique - E. Belorizky et W. Gorecki La symtrie en mathmatiques, physique et chimie - J. Sivardire La cavitation. Mcanismes physiques et aspects industriels - J.P. Franc et al. L'Asie, source de sciences et de techniques - M. Soutif Enzymes, catalyseurs du monde vivant - J. Pelmont L'ergomotricit. Le corps, le travail et la sant - M. Gendrier Introduction aux varits diffrentielles - J. Lafontaine Analyse numrique et quations diffrentielles - J.P. Demailly Speaking Skills in Scientific English - J. Upjohn, M.H. Fries et D. Amadis Thermodynamique chimique - M. Oturan et M. Robert Mathmatiques pour les sciences de la vie, de la nature et de la sant - F. et J.P. Bertrandias

EXTRAITS

1.2. LA LIAISON CHIMIQUE DANS LES COMPLEXES DES MTAUX DE TRANSITION

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dpend de la nature des ligands. Avec les complexes du Co(III), par exemple, la complexation de six ligands CN conduit un compos octadrique diamagntique dans lequel, par consquent, le cobalt est hybrid d2 sp3 .

Le complexe [CoF6 ]3 par contre est paramagntique avec quatre lectrons clibataires. Ce rsultat indique que cette fois le cobalt est hybrid sp3 d2 .

On peut gnraliser cette dmarche toutes les configurations lectroniques (d0 d9 ) et montrer que, pour un degr d'oxydation donn, le nombre d'lectrons clibataires d'un complexe dpend de la gomtrie autour du mtal central (tab.2).Tableau 2 : Influence de la gomtrie et du degr d'oxydation de l'atome central sur le nombre d'lectrons clibataires dn 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 nombre dlectrons clibataires Ohext 0 1 2 3 4 5 4 3 2 1 Ohint Td PBC BPT 0 1 2 3 2 1 0 1 2 1 0 1 2 3 4 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 3 2 1 0 1 0 1 2 3 4 3 2 1 0 1 hybridation

2.3. THORIE DU CHAMP CRISTALLINCette thorie a t propose en 1929 par BETHE pour rendre compte des proprits des ions mtalliques dans les cristaux. Elle est base sur les interactions purement ioniques entre les ligands et l'ion mtallique. La paire lectronique libre sur le ligand est assimile une charge ngative ponctuelle. Sous l'effet d'un champ de symtrie sphrique cr par ces charges ngatives, l'nergie des orbitales d du mtal augmente lgrement. Lors de la formation d'un complexe, la symtrie du champ lectrique rellement impos par les ligands est infrieure la symtrie sphrique. L'nergie n'est donc plus la mme pour les cinq orbitales qui sont ainsi diffrencies en divers groupes. C'est cette leve de dgnrescence qui permet de rendre compte du nombre d'lectrons clibataires sur l'ion et, par consquent, de la

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RADIOPHARMACEUTIQUES

stabilit, du spectre lectronique et des proprits magntiques du complexe. En 1935, VAN VLECK introduit la notion de covalence dans les interactions mtal-ligand. Les nouvelles versions ainsi dveloppes de cette thorie constituent la thorie du champ des ligands.

2.3.1. COORDINENCE 6, GOMTRIE OCTADRIQUE 2.3.1.1. Effet du champ cristallinLes six ligands sont placs sur les axes d'un systme cartsien centr sur l'ion mtallique. Les forces de rpulsion voques plus haut provoquent une augmentation de l'nergie des orbitales d du mtal. Toutefois, ces forces varient suivant le type d'orbitales considr. Ainsi, les orbitales dz2 et dx 2 -y2 (symtrie eg ) diriges selon les axes des liaisons seront repousses plus fortement que les orbitales dx y, dxz et dyz (symtrie t2 g) dont les lobes sont situs entre les axes (fig.14). On obtient un diagramme d'nergie dans lequel les orbitales t2g triplement dgnres sont d'nergie plus faible que les orbitales eg doublement dgnres. L'cart nergtique entre ces deux groupes d'orbitales est not 10Dq ou Do (o=octadrique).eg 3/5 Do Do = 10 Dq 2/5 Do t2g Figure 14 : Leve de dgnrescence des orbitales d sous linfluence dun champ octadrique

La premire application de la thorie du champ cristallin est l'interprtation du spectre lectronique d'un complexe. L'exemple le plus simple est le cas d'un ion de configuration lectronique d1 comme par exemple [Ti(H2 O)6 ]3+ (fig.15). Le spectre prsente un maximum d'absorption 20300cm1 qui rsulte de la transition eg 1 t2 g1 et qui correspond une nergie Do gale 243kJ.mole1 . Il est plus compliqu de dterminer Do pour des complexes qui possdent plusieurs lectrons d car l'nergie de transition dpend alors non seulement de l'nergie des orbitales d mais aussi de l'nergie de rpulsion entre les diffrents lectrons d.

2.3.1.2. Energie de stabilisation : complexes champ fort, champ faiblePrenons le cas d'un complexe octadrique dans lequel l'ion mtallique a une configuration lectronique d1 . L'lectron est situ sur une orbitale d'nergie 0,4Do. Le

1.2. LA LIAISON CHIMIQUE DANS LES COMPLEXES DES MTAUX DE TRANSITION

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complexe peut alors tre considr comme stabilis de la valeur 0,4Do par rapport au cas hypothtique du champ sphrique. Cette grandeur est appele "nergie de stabilisation du champ cristallin" (ESCC).

Figure 15 : Spectre lectronique de [Ti(H2 O)6 ]3

+

Pour des ions mtalliques de structure lectronique d2 et d3 , les deuxime et troisime lectrons occupent les deux orbitales t2g vides. Les configurations lectroniques t2 g2 et t2 g3 rsultantes auront des ESCC gales respectivement 0,8Do et 1,2Do. Deux possibilits s'offrent au quatrime lectron qui peut soit se placer sur le niveau eg avec son spin parallle aux trois premiers ou sur le niveau t2g avec un spin antiparallle aux prcdents. Si Do est plus faible que l'nergie d'appariement P de deux lectrons, l'tat le plus stable aura la configuration lectronique t2 g3 eg 1 . Dans ce cas le complexe sera champ faible (spin fort). Si au contraire Do est plus lev que l'nergie d'appariement P de deux lectrons, la configuration lectronique de l'tat le plus stable sera t2 g4 . Le complexe sera cette fois champ fort (spin faible). La figure16 reprsente les deux situations.eg eg

Do

Do

t2g (a) (b) t2g

Figure 16 : Leves de dgnrescence des orbitales d sous l'influence d'un champ octadrique (a) faible (a) fort

CHAPITRE 1 CHIMIE DU TECHNTIUM 99mTcA. du MOULINET d'HARDEMARE - R. PASQUALINI - F. RICHE - M. VIDAL Le choix du radionuclide inclus dans un radiopharmaceutique est fonction de l'utilisation de ce dernier. Si le but est diagnostique, le radionuclide devra mettre des rayonnements pntrants et peu ionisants pour limiter les risques dosimtriques tout en tant parfaitement dtectables par voie externe. Par contre, si le but est thrapeutique, c'est le caractre ionisant des rayonnements mis par le radionuclide qui guidera le choix. En effet, c'est de la nature et de l'intensit de ce rayonnement que dpendra la destruction de la cellule cible. La slection d'un radionuclide but diagnostique rsulte d'un compromis entre ses caractristiques nuclaires, sa disponibilit mais aussi son prix de revient qui dcoule de sa polyvalence d'utilisation. Les conditions indispensables son utilisation in vivo sont les suivantes: mission de rayonnements d'nergie comprise entre 100 et 200keV, absence d'mission parallle de particules fortement ionisantes ( et ), le radionuclide, qu'il soit inclus ou non dans une structure molculaire doit avoir une priode effective "Teff" relativement courte; Teff est relie la priode biologique Tbio et la priode physique Tp h par la relation1 = 1 + 1 T eff Tph Tbio

Les radionuclides but thrapeutique sont essentiellement des metteurs dont l'nergie du rayonnement varie selon les termes de 0,5MeV 2MeV. En analyse clinique le radionuclide de choix est sans nul doute le techntium99m propos initialement par RICHARDS (1 ) puis utilis par HARPER (2 ). La dcouverte du techntium, du grec (artificiel), est actuellement attribue P ERRIER et SEGR (3 ).

154

RADIOPHARMACEUTIQUES

1 2 13 14 15 16 17 C 3 Sc Rb Sr Y Lu Tc Re Rh Pd Au 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Cu Ga In Tl Pb Bi Br I As N O F

18

Kr Xe

Sm

Dy

Ho

Yb

Cu + + ou

Ga + ou

I ou

Figure 1 : Elments correspondant des nuclides utiliss en mdecine nuclaire pour leur rayonnement , + , ou (daprs JURISSON et coll., 1993 (4))

Ces auteurs tudirent un chantillon de molybdne irradi pendant plusieurs mois par un faisceau de deutons et par des neutrons secondaires au cyclotron de LAWRENCE Berkeley. L'analyse chimique de l'lment extrait du molybdne irradi laissait supposer l'existence de l'lment43. De nombreuses recherches menes depuis 1946 ont montr qu'il s'agissait des isotopes 95 et 97 de priodes respectives 60 et 90jours (5 , 6 ). En 1939, SEABORG et SEGR tudient le techntium99m et en 1940, SEGR et WU mettent en vidence cet isotope mtastable dans les produits de fission de l'uranium (7 ). Enfin, le techntium99 (T1/2=2,1.105 ans) est galement dtect dans les produits de fission (8 ) et dans une cible de molybdne irradie par des neutrons (9 ).

1.1. LES NUCLIDES ISOTOPES DU TECHNTIUMUne tude thorique sur la systmatique des noyaux, ralise par BRONIEWSKI (10 ) indique qu'il ne doit pas exister d'isotopes stables de l'lment techntium. La carte des nuclides (11 ) mentionne 30isotopes connus du techntium, effectivement tous radioactifs, le tableau1 reprend les caractristiques de chacun d'eux.

2.2.

99MTC-MIBI

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Parmi les instructions fournies par DU P ONT Pharma SA pour la procdure de prparation du Cardiolite et sa quantification chromatographique, les donnes suivantes sont releves: lactivit maximale de pertechntate pouvant tre introduite par flacon est de 5,56GBq (150mCi) sous 1 3ml, le marquage requiert lincubation dans un bain-marie pendant 10min environ partir du moment o leau commence bouillir, la prparation est stable pendant 6heures, la puret radiochimique doit tre suprieure 90%.

2.3. DISTRIBUTION DANS L'ORGANISMELtude de rfrence porte sur une srie de 17volontaires sains tudis au repos et lexercice (4 ). La fixation relative sur diffrents organes, rapporte la fixation myocardique, a t mesure chez 7sujets partir dimages centres sur le thorax (tab.1). La distribution sur le corps entier a t dtermine chez 5sujets au repos, et chez 5autres sujets leffort. Les chantillons sanguins ont t prlevs puis compts pendant les 4premires heures, ainsi qu la 24meheure. Urines et selles ont t collectes pendant 48heures. Tableau 1 : Biodistribution du 9 9 mTc-MIBI au repos et leffort chez des volontaires sains ( 4 )Organe Cur Poumons Foie Vsicule Biliaire Reins Thyrode Jambes(muscles) Vessie Rate 5 min aprs injection repos 1 , 2 0,4 2 , 6 0,8 1 9 , 6 7,1 1 , 2 1,5 1 3 , 6 0,9 0 , 2 0,07 1 0 , 1 1,4 5 , 6 1,8 2,5 1,8 exercice 1 , 5 0,4 2 , 7 2,1 5 , 9 2,9 0 , 6 0,6 1 0 , 6 2,2 0 , 0 6 0,06 2 1 , 2 5,3 2 , 5 0,9 1,0 0,5 60 min aprs injection repos 1 , 0 0,4 0 , 9 0,5 5 , 6 1,6 3 , 5 2,5 6 , 7 0,7 0 , 2 0,06 1 1 , 1 1,0 8 , 7 4,2 1,0 0,9 exercice 1 , 4 0,3 1 , 4 0,2 2 , 4 1,6 2 , 5 1,5 6 , 7 3,9 0 , 2 0,2 2 2 , 2 5,7 6 , 3 0,7 0,4 0,3

Aprs une injection en bolus, lactivit sanguine dcrot de faon biexponentielle, avec deux composantes dont la priode effective est de 2min et de prs de 6heures, cela au repos comme leffort. Sur les images, la fixation la plus intense, en coups par pixel, se situe dans le foie et la vsicule biliaire, et, un degr moindre, dans le cur et les poumons.

470

RADIOPHARMACEUTIQUES

Lvolution du rapport de fixation entre le cur et les organes environnants a t mesure au cours de la mme tude (tab.2). Le rapport cur/foie est plus lev lexercice quau repos. Le rapport cur/poumons est gnralement suprieur 2. Tableau 2 : Rapport de fixation cur / organes environnants (m ds) pour le 9 9 mTc-MIBI et le 2 0 1Tl chez 5 volontaires sains ( 4 )Dlai aprs linjection cur / foie repos 5 min 30 min 60 min 120 min 180 min Tl201* 0,5 0,5 0,6 1,1 1,4 1,4 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,3 effort 1,3 1,4 1,8 2,3 2,4 2,1 0,1 0,2 0,3 0,3 0,3 0,3 cur / poumons repos 1,9 2,2 2,4 2,5 2,7 1,9 0,2 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 effort 2,1 2,3 2,4 2,5 2,5 2,3 0,1 0,2 0,2 0,3 0,3 0,2

* dlai aprs linjection: 2 heures au repos, 20 min leffort.

Les consquences de ces observations sont que: au repos, le contraste est satisfaisant pour limagerie myocardique ds les premires minutes qui suivent linjection; cependant il samliore avec le temps pour atteindre son maximum la troisimeheure; concrtement, le gain de contraste obtenu ce temps tardif est contrebalanc par une diminution de lactivit du fait de la dcroissance du Tc (perte denviron 30%), de telle sorte que le temps optimal est plutt situ vers la premire heure (contraste de 2,4 et perte relative dactivit de 10%), leffort, le contraste cur/poumons est demble meilleur quau repos, de sorte que limagerie peut tre commence ds la 30me minute (contraste de 2,3 et perte relative dactivit de 5%), aucun phnomne significatif de redistribution nest observ, ce qui permet, si cela savre intressant sur le plan clinique, de raliser des images trs tardives sans que linformation quelles contiennent ne sen trouve altre, surtout sil sagit dune situation dischmie aigu profonde. Llimination du 99mTc-MIBI se fait, sans mtabolisme, par voie digestive (36,9% de lactivit injecte est retrouve dans les selles aprs 48heures) et rnale (les urines de 24heures contiennent 29,5% de lactivit injecte au repos, et 24,1% de celle injecte leffort).

2.4. DISTRIBUTION DANS LE MYOCARDELa fraction d'extraction myocardique du 99mTc-MIBI chez le chien l'tat basal est de l'ordre de 65% et elle diminue 56,8% quand le dbit coronaire est doubl (5 ).

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RADIOPHARMACEUTIQUES

Nous nenvisagerons que les inhibiteurs rversibles: La phlorizine inhibe le transport actif au niveau des reins et de lintestin et un degr moindre le transport facilit dans les globules rouges et les muscles squelettiques et cardiaques. La phlortine, puissant inhibiteur, de la diffusion facilite du glucose, est inactive dans les reins. Elle inhibe la fois lentre et la sortie du D-glucose. La fixation de la phlortine est peu spcifique et, outre son effet sur le transport du glucose, dune faon gnrale, elle induit des modifications de flux des ions et des petites molcules non charges travers les membranes. La cytochalasineB a une affinit pour le transporteur du glucose 10fois plus leve que celle du glucose lui-mme et variable suivant les diffrentes isoformes: laffinit pour GLUT1 et GLUT4 est environ 10fois plus leve que pour GLUT2. Linhibition du transport du glucose par la cytochalasineB est rapide, totalement rversible et probablement de type comptitif pour la sortie et non comptitif pour lentre du glucose. La forskoline inhibe le transport facilit du glucose de faon 10fois plus importante que la cytochalasineB. La diffusion passive du L-glucose serait aussi inhibe en prsence de forskoline. Elle a des affinit variables pour les diffrentes isoformes du transporteur avec par ordre daffinits dcroissantes: GLUT 4 > GLUT 1 > GLUT 3 > GLUT 2 La forskoline se fixe de plus sur ladnylate cyclase et la stimule. La polymyxineB est sans effet sur le transport basal du glucose et inhibe le transport du glucose stimul par linsuline selon un mcanisme non encore connu.

1.3.5. ETAPE LIMITANTELe transport du glucose est l'tape limitante pour l'utilisation du glucose dans la majorit des cellules (13 ). Ds son entre dans la cellule le glucose est rapidement phosphoryl en glucose-6-phosphate (G6P) de telle sorte que la concentration intracellulaire en glucose non phosphoryl est une faible fraction (d'habitude moins de 10%) de la concentration du glucose extracellulaire. Dans les hpatocytes, les globules rouges et les cellules nerveuses qui contiennent dans leur membrane beaucoup de transporteurs, la vitesse d'entre est plus leve que la vitesse de phosphorylation et la concentration de glucose intracellulaire est proche de celle du liquide extracellulaire. Dans ces cellules la phosphorylation est l'tape limitante ( 1 3 ,14 ).

1.4. MTABOLISME INTRACELLULAIRE DU GLUCOSELa concentration de glucose dans les cellules musculaires est de lordre de 0,001 0,005mM par kg de poids sec. Dans la cellule, le glucose est phosphoryl en glucose6P qui ne peut traverser la membrane cellulaire pour revenir dans le liquide interstitiel.

3.1. LES SUCRES

547

Trois voies souvrent au glucose6P: la synthse du glycogne, la glycolyse et le shunt des pentoses.

Figure 1 : Schma gnral du mtabolisme du glucose

1.4.1. LA SYNTHSE DU GLYCOGNELa formation du glycogne a lieu dans tous les tissus mais principalement dans le foie et les muscles. Chez lhomme le foie peut contenir jusqu 6% de son poids sec en glycogne quand lanalyse est faite juste aprs un repas riche en sucre. Aprs 12 18heures de jene, le foie peut tre totalement dpourvu de glycogne. Le glycogne musculaire est rarement suprieur 1% du poids sec et il disparat seulement aprs un exercice vigoureux et prolong. Le glycogne musculaire sert de source de glucose pour la glycolyse lintrieur du muscle lui-mme. Le glycogne hpatique sert maintenir la concentration sanguine de glucose entre les repas.

5.2. MARQUAGE DES PLAQUETTES

643

autre possibilit est laddition de prostaglandines (PG) telle la PGE1 ou de prostacyclines (PGI2) agissant par lintermdiaire de AMPc; laddition de PG semble particulirement favorable pour le rendement de marquage et la bonne conservation des fonctions plaquettaires. Cependant, lutilisation du plasma acidifi apparat tre la plus simple et la meilleure technique.

2.2. MARQUAGENous envisagerons successivement les marquages par le 5 1Cr qui, bien quil ne soit plus utilis actuellement, a t la premire technique employe, puis le marquage par l111In que nous dvelopperons de manire plus approfondie. Il faut rappeler que les marquages cellulaires l111In doivent tre faits dans le respect des recommandations de lICSH (3 ).

2.2.1. MARQUAGE DES PLAQUETTES AU 5 1CRLe chrome51 est utilis sous la forme de chromate de sodium. Soixante pour cent du chrome lis aux plaquettes le sont au cytoplasme soluble, identifi comme tant des nuclotides appartenant au pool des non granuleux, 30% sont associs au stroma et les 10% restant aux mitochondries ou la fraction microsomiale. La pntration du chromate se fait in vitro de deux faons: par diffusion et par phnomne actif. Le phnomne actif prdomine pour des concentrations extra-cellulaires basses, concentrations habituellement utilises par la plupart des investigateurs pour ltude de la survie plaquettaire. Il sagit donc dun marquage prfrentiel slectionnant les cellules les plus jeunes au mtabolisme le plus actif. Aprs la destruction de la plaquette initiale ou llution de cette cellule, le 5 1Cr nest ni mtabolis, ni rutilis pour marquer les plaquettes ou les mgacaryocytes. Il est excrt de faon urinaire un taux assez rapide de 10% par jour. Le marquage par ce radionuclide prsente plusieurs dsavantages: une trs faible efficacit de marquage, ce qui explique quil faut souvent des volumes sanguins importants (jusqu 400ml) pour obtenir un culot plaquettaire suffisamment actif, une demi-vie longue (27,7jours), des nergies peu compatibles avec limagerie et limpossibilit dutiliser de fortes activits du fait dune dosimtrie dfavorable.

2.2.2. MARQUAGE DES PLAQUETTES L1 1 1INComme il ne peut lui-mme traverser la membrane cellulaire de faon passive, il est ncessaire dutiliser des agents chlatants (ou ligands) afin de former un complexe hydrosoluble qui, lui, traversera la membrane plaquettaire. De nombreux chlatants ont t proposs, parmi lesquels loxine, la sulfoxine, la tropolone, la mercaptopridine-

CHAPITRE 3 THRAPIE DES MTASTASES OSSEUSESJ. CLERC - J. LUMBROSO - I. RESCH - M. BARDIES - J.F. CHATAL

3.1. RAPPELS PRLIMINAIRES3.1.1. L'OS : CONSTITUTION ET MTABOLISMEL'os a une double constitution chimique organique et minrale. Il est form d'une matrice protique (substance fondamentale, fibres collagnes), de trois types de cellules (ostoblastes, ostocytes, ostoclastes) et d'un composant minral dont la base est le cristal d'hydroxyapatite 3Ca3 (PO4 )2 Ca. Le cristal d'hydroxyapatite est le sige d'changes ioniques qui s'effectuent trois niveaux: au sein de sa couche profonde, stable, les changes sont lents et concernent surtout les ions calcium (Ca++), phosphate (PO4 ) et hydroxyl (OH ); certains lments (strontium, plomb), peuvent se substituer l'ion Ca++, tandis que d'autres (fluor) peuvent prendre la place du radical OH ; au sein de sa couche superficielle, s'effectuent des changes rapides intressant les ions Na+, Mg++, citrate et carbonate; enfin, la couche d'hydratation qui entoure le cristal facilite les changes permanents entre ce dernier et le milieu interstitiel. Le tissu osseux est en constant renouvellement, et ce pendant toute la vie. Les ostoclastes dtruisent les ostocytes bordant l'os trabculaire et le rsorbent. Puis aprs la phase de rsorption intervient une phase de construction. Les ostoclastes se retirent des lacunes qu'ils ont formes et sont remplacs par les ostoblastes. Ces derniers laborent la matrice collagnique et protique sur laquelle se produit la minralisation. Au terme de cette phase, les ostoblastes sont remplacs par les cellules bordantes qui vont ultrieurement tre attaques par les ostoclastes, pour un nouveau cycle. La rsorption fait intervenir une activit phagocytaire et enzymatique ostoclastique et un change rapide d'ions Ca++; l'accrtion met en jeu une activit ostogntique ostoblastique, un change rapide d'ions Ca++ et une cristallisation. L'quilibre du cycle construction-rsorption est soumis une rgulation vitaminique et hormonale o interviennent la vitamine D3 , la parathormone, et la calcitonine.