22A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 3 | 2 0 0 0

n Molekyler, som er opbyggetaf de samme kemiske grupper,kan godt have meget forskelligeegenskaber. Det er nemlig ikkeligegyldigt, hvordan molekyletrumligt er opbygget – dvs.,hvilken rumlig orientering deforskellige kemiske grupper imolekylet har. Begrebet kiralitet

beskriver det fænomen i ke-mien, hvor to molekyler er hin-andens spejlbilleder, men ellerser opbygget af nøjagtig de sam-me kemiske grupper. Ordet ki-ral kommer af “cheiros”, der pågræsk betyder hånd. Sammen-ligningen med hænderne beståri at højre hånd er et spejlbillede

trisk. Til venstre i figur 1 sesmolekylet L med et kulstofbundet til fire forskellige grup-per. Til højre ses molekyletsspejlbillede D. Forsøger man atrotere L så det ligner D er dettydeligt, at de to molekyler erlige så forskellige som den højreog venstre hånd.

Pasteur opdager kiralitetDet var den franske kemiker ogmikrobiolog Louis Pasteur, somi midten af 1800-tallet opda-gede fænomenet kiralitet. Pa-steur lavede krystallografiskeundersøglser af en nyopdagetvinsyre (druesyre), der havdesamme kemiske opbygning ogstruktur som almindelig vin-syre. Imidlertid havde den tyskekemiker Eilhardt Mitscherlichvist, at mens almindelig vinsyreafbøjede planpolariseret lys,havde druesyre ikke en sådaneffekt.

af venstre hånd – de er kirale –og de konsekvenser, kiralitethar i kemien, kan godt sammen-lignes med forsøget på at sigegoddag med den venstre hånd,når man bliver rakt den højre.

Et stof er altså kiralt, når detrumligt er forskelligt fra sitspejlbillede. Kiralitet i kemienopstår typisk, når et kulstof-atom i et molekyle er bundet tilfire forskellige grupper. Et så-dant kulstof kaldes asymme-

Højre og venstre hånd er ikke

identiske, men er derimod spejl-

billeder af hinanden - de er kirale.

Det samme gælder for en lang

række kemiske stoffer. Og kirale

stoffer i levende organismer kan

være et spørgsmål om liv

eller død.

Af Jacob Thorhauge

K E M I

Figur 1. De to molekyler L og D er hinandens spejlbilleder. De ersamtidigt rumligt forskellige fra hinanden - altså er de kirale.

Kemi i 3D- om kiralitet i kemien

Aminosyre

H2N

H ROH

O*

Figur 2. Proteinernes byggesten -aminosyrerne - er kirale. Kirali-teten skyldes det asymmetriskekulstof mærket med en stjerne.

L D

Foto

: C

RK

Kiral syntese er et betydningsfuldt forskningsområde inden for kemien. Her i 2 milliliter-skala.

23A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 3 | 2 0 0 0

Pasteur opdagede, at salte,som udkrystalliseredes fra drue-syre, bestod af to typer krystal-ler, som var spejlbilleder af hin-anden. Og når disse krystallerblev sorteret, og der blev sendtplanpolariseret lys igennem,afbøjede de to krystaltyper lyseti hver sin retning.

Druesyre bestod altså af enblanding af to forbindelser, dervar spejlbilleder af hinanden.Det viste sig senere, at alminde-lig vinsyre i virkeligheden varidentisk med den ene af de tospejlbilledeformer af druesyre.

På baggrund af Pasteurs op-dagelser klassificeres kirale for-bindelser efter, hvilken vej, dedrejer planpolariseret lys. For-bindelser, der drejer lyset ven-stre om, får betegnelsen L,mens forbindelser, der drejer ly-set til højre, får betegnelsen D.

Kun én spejlbilledform ilevende organismerKirale forbindelser i levende or-ganismer findes i en og kun enspejlbilledform. Alle levende or-ganismer er komplekse kemiskefabrikker, der bygger gigantiske3-dimensionale molekyler somf.eks. proteiner og DNA. Dissegigantiske molekyler består afmindre, kirale byggesten.Proteinerne består typisk af100-1000 aminosyrer, mensDNA består af mange millionernukleotider. Både aminosyrerog nukleotider er kirale. I ami-nosyrer er årsagen til kiralitetenat finde ved det asymmetriskekulstof mærket med en stjerne ifigur 2. Dette kulstof er bundettil fire forskellige grupper: tilvenstre en amin, til højre ensyre, bagved et hydrogenatom ogforan en kort kæde af atomer,der giver aminosyrerne deresforskellighed (her kaldet R). IDNAs nukleotider findes kirali-teten i sukkerenheden 2-deoxy-ribose, som er på D-formen.

I levende organismer produ-ceres kun det ene af de to mu-lige spejlbilleder, og der findessåledes kun sukkerstoffer i D-formen, mens aminosyrer kunforekommer i L-formen. Det eret karakteristisk træk ved le-vende organismer – ja, man kansige, at det simpelthen er ennødvendighed for jordens liv, at

K E M I

to spejlbillederforbindelser ikkefindes sammenblandet. F.eks.kunne DNA ikke danne en spi-ral, hvis nukleotid-byggestenenevar af både D- og L-formen.

Hvorfor naturen lige harvalgt at sukre skal være på D-formen og aminosyrer på L-for-men er, hvis ikke en tilfældig-hed, så et mysterium.

Thalidomid– en kiral katastrofeNaturen blander som nævntikke to spejlbilledformer af detsamme stof i biologisk mate-

riale, og det skal man også varesig for, når man har med synte-tiske forbindelser at gøre. Etskræmmende eksempel på detteer lægemidlet thalidomid. I1960’erne blev dette lægemiddelgivet specielt til gravide modkvalme og ubehag. Thalidomider et kiralt stof, og blev på dettidspunkt markedsført som enblanding af både D- og L-for-men. Det viste sig dog, at detkun var den ene spejlbilledformaf stoffet, som havde den øn-skede effekt mod kvalme, mensden anden havde den yderst

uheldige effekt, at den hæm-mede blodtilførslen til arme ogben hos det ufødte foster. Kata-strofen indtraf således, damange børn som konsekvens afmødrenes brug af thalidomidblev født med svære deformite-ter.

Denne medicinske katastrofehar været en medvirkende årsagtil, at det i dag er forbudt atsende et nyt kiralt lægemiddelpå markedet som en blandingaf de to spejlbilledformer. Man-ge simple forbindelser er imidler-tid ikke kirale som f.eks. hoved-

Figur 3. I kiral syntese ønsker man kun at producere det ene af to mulige spejlbilleder – i dette tilfælde D –ud fra to reagerende stoffer A og B. Dette opnås ved at fastholde molekylet A med et kunstigt enzym, og der-med skærme venstre side af molekylet, så B kun kan reagere med A fra højre.

Som eksempel på, hvordan man skal forstå denorganiske kemikers symbolske tegninger, vises ifigur i-iii molekylet kanelaldehyd på tre forskelligemåder.

Kulstofatomet (C) er fundamentet for den orga-niske kemi, og i grafiske fremstillinger af kemiskemolekyler bliver kulstofatomet aldrig skrevet, meni stedet symboliseret med et knæk på en linje (fi-gur i). Hydrogen er det mest forekommende atom iorganisk kemi, men er mindre interessant, da detkun har én binding. Hydrogenatomet bliver derforaldrig vist, hvis det er bundet til et kulstofatom.Kulstofatomet har altid fire bindinger, og man kan

Kemikerens symbol-tegninger

derfor regne ud, hvor mange hydrogenatomer, dermangler. Tegnemetoden skaber både overblik ogsparer tid. I figur ii er molekylet vist med alle ato-mer skrevet.

En mere 3-dimensional måde at præsenteremolekylet på ses i figur iii. Her svarer grå knæk tilkulstof og røde til ilt.

Asymmetriske kulstof (kulstof bundet til fire for-skellige grupper) bliver tit mærket med en stjerne.I figur iv vises sukkerstoffet glucose, som har femasymmetriske kulstof. Bindinger, der peger ud afpapiret, ses som fede pile, mens bindinger, derpeger ind i papiret, er stiplede.

OOH

OH

OHOH

HO

**

***

OCC

CCC

C CC

COH

HH

HH

HH

H

L D

A

B

i) ii) iii) iv)

Þ

24A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 3 | 2 0 0 0

pinetablettens aktive stof acetyl-salicylsyre eller kanels karakteri-stiske duftsstof kanelaldehyd.Men da behovet for nye ogbedre dufte og lægemidler in-volverer mere og mere kom-plekse molekyler (som f.eks.taxol), er specielt medicinal-industrien nødt til at beherskesåkaldt kiral syntese.

Kiral synteseFor at beherske kiral syntese ilaboratoriet skal man kunnekontrollere kiraliteten af de rea-gerende forbindelser. Man skalmed andre ord kunne fremstilleden rigtige spejlbilledform afdet stof, man ønsker at synteti-sere.

I figur 3 ses syntesen af etkiralt stof D ud fra to ikke-kirale forbindelser A og B. Fast-holder man A og reagerer medB fra højre får man netop D,mens reaktion fra venstre vilgive spejlbilledet L. En almin-delig kemisk reaktion danner isagens natur begge spejlbilled-former, for hvis man blot ladertilfældet råde, og den kemiskereaktion forløber ukontrolleret,vil sandsynligheden for angrebfra højre eller venstre være ligestor. Der bliver altså dannetnøjagtig lige mange af D- og L-molekylerne.

Tricket i kiral syntese er der-

K E M I

for at skærme den ene side afdet ikke-kirale stof under reak-tionen, således at reaktion kunkan foregå fra den ene side. Inaturen er det enzymer, dersom store 3-dimensionale mole-kyler sørger for at holde detikke-kirale stof fast, og kun til-lade reaktion fra den ene side.

Når man i laboratoriet laverkiral syntese, vil den reaktion,som producerer det uønskedespejlbillede, imidlertid altid

være til stede. Kunsten er så atfå den reaktion, der producererdet rigtige spejlbillede til at for-løbe meget hurtigere end denanden. For at sætte hastighedenop for den “rigtige” reaktion,hentes der hjælp fra katalysato-rernes verden. Katalysatorer erforbindelser, der sætterreaktionshastigheden op, udenselv at blive forbrugt i reaktio-nen. Katalysatorer indeholdertit (men ikke nødvendigvis)

metaller. Metaller som katalysa-torer kendes f.eks. fra biler,hvor de “renser” udstødnings-gassen. Mange af naturens egnekatalysatorer, enzymerne, inde-holder også metalatomer. Enzy-met hæmoglobin, der står fortransporten af ilt i menneskerog dyr indeholder f.eks. et jern-atom.

Kunstige enzymerKiral syntese i laboratoriet kræ-ver altså to ting:1) en afskærmning af den eneaf to mulige reaktionssider2) en katalytisk effekt, der kangøre reaktionen hurtigere endden ikke-katalyserede reaktion.

Disse krav opfyldes ved hjælpaf kunstige enzymer, der typiskbestår af et metalatom bundettil et lille kiralt molekyle, derkaldes en kiral ligand. Metal-atomet står for den katalytiskeeffekt, mens den kirale ligandstår for afskærmning af den eneside. Kirale ligander er selvsyntetiseret af simple kirale mo-lekyler, der kan isoleres fra na-turen. Der findes eksempler påkirale reaktioner med kunstigeenzymer med næsten alle metal-ler. Blandt de mest anvendte me-taller er paladium, mangan,krom, kobber, titan og alumi-nium. Men mens der kun er om-

Metalkatalyserede reaktioner

Forskning i at udnytte kunstige enzymer til kiralsyntese er et af forskningsområderne på Centerfor Metalkatalyserede Reaktioner ved AarhusUniversitet under ledelse af professor Karl AnkerJørgensen. Forskningen fokuserer især på “kiralebyggeklodser”, som er mindre kemiske forbindel-ser, der kan bygges videre til større 3-dimensionalemolekyler som f.eks. lægemiddelstoffer.

Et eksempel på et konkret forskningsprojekt eret forsøg på at udvikle en generel kiral reaktion tilsyntesen af sukkerlignende forbindelser - f.eks.dihydropyranen D. Syntese af sukkerlignende for-

bindelser er interessant, fordi sukre er vigtige i bio-logiske systemer. Kemisk set har dihydropyranen Dnogle gode “kemiske håndtag“, så det let kanmanipuleres til andre sukkerlignende forbindelser.

Det er lykkedes at udvikle en metode til atsyntetisere dihydropyranen D ud fra to ikke-kiraleforbindelser furanen F og enonen E, ved hjælp afet kunstigt enzym K bestående af kobber og li-ganden bisoxazolin. Under reaktionen dannesder 500 gange så meget af det ønskede spejlbil-lede – D-formen – som af den uønskede L-form.

I figuren ovenfor er den kirale reaktion vist

skematisk. Under reaktionen skal det røde på Emødes med det blå på F. Det kunstige enzym Kbindes til enonen E således at furanen F kunkan komme fra oven, da den grønne gruppe pådet kunstige enzym K skærmer for reaktion ne-defra. Den grønne gruppe ser ikke så stor udsom den er tegnet her, men man skal huske, atder på hver af de yderste grønne kulstof siddertre hydrogenatomer, der ikke er tegnet.

Man danner således i ét syntesetrin en kiralbyggeklods med tre asymmetriske kulstof ud frato simple, ikke-kirale udgangsstoffer.

N N

O

Cu

O O

O

OO

OO

N N

O

Cu O OO

O

E. K. F. D.

En af metalkatalysens store succeser er syntesen af mentol. Mentolfindes i bl.a. pebermynte og andre mynteolier, og anvendes i mangevarer som hostebolcher, tandpasta, cigaretter og parfume. Globaltforbruges der ca. 3500 tons mentol årligt. Mentol kan selvfølgeligisoleres fra naturen, men i dag produceres ca. 30 % af verdens for-brug via Takasago-processen, der har været i kommerciel anvendelsesiden 1984. I Takasago-processen produceres det rigtige mentol-spejlbillede i få trin fra b-pinen. b-pinen er en af de væsentligste be-standdele af terpentinolie, der fås fra nåletræer. Processens vigtigekirale syntesetrin forløber i 9 tons skala med ned til kun éntitusindedel kiral katalysator.

Mentol

OH

25A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 3 | 2 0 0 0

K E M I

kring et halvt hundrede metallerat vælge imellem, findes de kiraleligander derimod i tusindtal. Påtrods af de mange kirale liganderfindes der dog kun en håndfuldrigtigt succesrige og vidt an-vendte.

I praksis vil man altid få lidtaf det uønskede spejlbillede, sådet kunstige enzyms succes må-les på, hvor meget af det uøn-skede produkt, man får, sam-menlignet med mængden af detønskede produkt. En andenvigtigt detalje er mængden afkunstigt enzym, der skal anven-des i forhold til det ønskedeprodukt. Naturens enzymer gi-ver typisk mere end 99,9% afdet ønskede produkt, og medenzym-mængder fra entitusindedel og nedefter. Reak-tioner udført med kunstige en-zymer begynder først at bliveinteressante for industrien, hvisman får mere end 80% af detønskede produkt og først for al-vor efter 98%. Typisk anvendesmellem en tiendedel og en pro-cent kunstigt enzym, men forindustrisynteser i stor skala bli-ver det først rigtig interessantunder en procent.

I laboratoriet er denne kemimed kunstige enzymer først foralvor slået igennem inden forde sidste årtier, men på trods af

det, kommer man meget sjæl-dent tæt på de naturlige enzy-mers effektivitet. Enzymerne,som i naturen er involveret isyntesen af kirale molekyler, be-står sjældent af under tusindatomer. Det er (endnu) langtuden for den moderne organi-ske kemikers rækkevidde og øn-ske at lave kunstige enzymer afen sådan størrelse (se boks).

Syntese i 3-dimensionerKiralitet og spejlbilledmolekylerer i midlertid ikke det enesteproblem, der skal løses af syn-tesekemikeren. Mange forbin-delser har nemlig mere end etasymmetrisk kulstof, og det ervigtigt, at alle disse vender “rig-tigt”, for at molekylet får deønskede egenskaber. Eksempel-vis kan nævnes sukkerstoffer,der har mange kirale kulstof.Glukose også kaldet druesukkerer et af de mest kendte sukker-stoffer.

Sukkerstoffer findes overalt inaturen – f.eks. er det sammen-sætningen af fire sukker-molekyler, der er bestemmendefor menneskers blodtype. 3-di-mensional kontrol er ikke kunvigtig for traditionel organiskkemi og biologiske systemer, menogså for andre syntesedisci-pliner som f.eks. polymerkemi

Taxol - et lovende lægemiddel

Taxol

HæmoglobinGodt skjult i det store proteinmolekyle findes etenkelt – og meget betydningsfuldt – jernatom(grønt). Det røde er ilt, og det blå er nitrogen.

og uorganisk kemi. Polymererog uorganiske materialer opfø-rer sig nemlig også forskelligt,afhængigt af deres 3-dimen-sionale struktur.

Fuld fart mod fremtiden!Den organiske kemikers verdener blevet ændret støt i takt medfremskridt i de mange andre na-turvidenskabelige discipliner gen-nem de sidste årtier. Det er spe-cielt elektronikkens og compu-ternes indtog i videnskaben, derer årsag til denne markante æn-dring. Muligheden for avanceretdatabehandling er årsag til, at vi idag ikke blot har meget nem-mere ved at identificere og karak-terisere små molekyler, men vihar også en forøget forståelse afmange biologiske processer påmolekylært niveau. Den evinde-lige jagt efter nye spændende mo-lekyler til materialer, lægemidler,dufte, farvestoffer og skadedyrs-bekæmpelse holder den organiskekemi i en rivende udvikling, hvorder hvert år sættes nye rekorderfor mængden af publiceret forsk-ning. Specielt den 3-dimen-sionale kontrol vil formodentligogså i fremtiden være blandt demest aktive forskningsområder isyntesekemien.

Taxol er et lovende lægemiddel mod ovariekræft og andrekræftformer. Taxol isoleres fra barken af træet Taxusbrevifolia. Et 100 år gammelt taks-træ indeholder 0,3gram taxol, hvilket kun svarer til en enkelt dosis. Detvar derfor af afgørende betydning for taks-træetsoverlevelse, at det komplekse stof kunnesyntetiseres i laboratoriet. Selv om taxol-moleky-let ikke ser overvældende stort ud, er det alli-gevel en stor udfordring at syntetisere for ke-mikeren. Det skyldes, at det ikke kun er etspørgsmål om spejlbilledformer, da der er mereend et asymmetrisk kulstof i molekylet. Det ersåledes vigtigt, at alle de asymmetriske kulstof”vender den rigtige vej”. Udviklingen af ensyntesevej til taxol tog en hel gruppe af verdensbedste kemikere flere år i midten af 1990’erne.

Taxol er blandt de mest kompleksekirale molekyler, det indtil nu er lyk-kedes at syntetisere i laboratoriet.Til sammenligning er til højre vistet af naturens egne kirale mole-kyler - nemlig hæmo-globin. I forhold tildette ser taxol-mole-kylet unægtelig ikkeså imponerende ud.

Om forfatterenJacob Thorhauge erph.d.-studerendee-post: jt@kemi.aau.dkTlf.: 8942 3915

Center for MetalkatalyseredeReaktionerKemisk InstitutLangelandsgade 1408000 Århus C