22 farmaci adrenergici 2018 - units.it€¦ · cocaina - imipramina - amitriptilina interferiscono...
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FARMACI ADRENERGICI
Farmaci adrenergici:
influenzano gli effetti indotti
dalle catecolamine
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Le catecolamine
Dopamina (neurotrasmettitore)
Noradrenalina (neurotrasmettitore e
ormone)
Adrenalina (neurotrasmettitore e
ormone)
Tirosina (un aminoacido)
DOPA (di-idrossi fenil alanina)
Effetti localizzati vs effetti diffusi del Parasimpatico del Simpatico
• Il sistema parasipatico esercita effetti di breve durata e localizzati
• Il sistema simpatico esercita effetti duraturi e diffusi
• L’attivazione del sistema simpatico induce effetti di duraturi perchè la NA:
– è inattivata più lentamente dell’ACh
– esercita un effetto più lentamente, essendo mediato da secondi messaggeri (R metabotropici)
– è rilasciata anche nel sangue dove rimane attiva fino a quando è metabolizzata (nel fegato)
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Ruoli specifici del sistema simpatico
• l'attività delle ghiandole surrenali, delle ghiandole sudoripare e dei muscoli erettori del pelo
• la funzione renale e il rilascio di renina
• il tono della maggior parte dei vasi sanguigni
• la termoregolazione
• il metabolismo (# glicemia, mobilizzazione di acidi grassi)
Il Sistema Simpatico regola alcune funzioni NON controllate direttamente dal Sistema Parasimpatico quali:
Termoregolazione
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Termoregolazione • # t° corporea " attivazione ghiandole
sudoripare, vasodilatazione (dispersione del calore)
• $ t° corporea " vasocostrizione, mantenimento del calore agli organi interni vitali
Ruoli specifici del sistema simpatico
Sistema simpatico
Vasocostrizione
Vasodilatazione
Il Sistema Simpatico attiva il sistema reticolare attivatore ascendente (ARAS) " aumento dello stato di vigilanza
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Sottotipo recettoriale
Principali Localizzazioni Funzioni
Beta 1
Cuore Rene Tessuto adiposo
Effetto inotropo, cronotropo, dromotropo e batmotropo positivo Rilascio di renina Lipolisi
Beta 2
Polmoni Vasi cardiaci, epatici e muscolari scheletrici; tratto GI, vescica
Effetti prevalentemente inibitori: dilatazione vasi e bronchioli Rilassamento cellule muscolari lisce del sistema gastroenterico e vescicale
Beta 3 Tessuto adiposo Lipolisi
Alfa 1 Vasi cutanei, muscolari, viscerali, del rene e delle ghiandole salivari Occhio
Costrizione dei vasi e degli sfinteri Dilatazione pupilla (midriasi)
Alfa 2
Terminali degli assoni adrenergici Piastrine Pancreas
Inibizione del rilascio di NA; Aggregazione piastrinica Inibizione secrezione insulina
CUORE (principalmente β1-adrenocettori), effetti eccitatori: cronotropo (# frequenza), batmotropo (# eccitabilità), dromotropo (# conduzione) e inotropo (# forza di contrazione) positivi, con # gittata cardiaca e consumo O2 VASI: effetti opposti a seconda del distretto corporeo: vasocostrizione (α1-adrenocettori: coronarie, visceri, pelle, cervello, tessuto erettile, ghiandole salivari) oppure vasodilatazione (β2-adrenocettori: muscolo scheletrico, cuore, fegato) APPARATO IUXTAGLOMERULARE (β1-adrenocettori): rilascio di renina (conversione angiotensinogeno ad angiotensina I, azione dell’ACE e formazione angiotensina II): # pressione arteriosa)
Le principali sedi d'azione delle catecolamine
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Simpatico e Parasimpatico controllano l’attività cardiaca e la P sanguigna: grazie ad informazioni sulla P e sui livelli di CO2 e O2 ematici provenienti dal centro di controllo cardiovascolare del tronco cerebrale
Controllo dell’attività cardiaca e della pressione sanguigna
Barocettori aortici
Chemocettori carotidei aortici
nodo SA
cuore
midolare del surrene adrenalina e noradrenalina
circolo
fibre sensoriali
fibre sensoriali fibre parasimpatiche
fibre simpatiche
fibre simpatiche al surrene
Centri regolatori della circolazione Barocettori carotidei
BRONCHI (β2-adrenocettori): dilatazione (adrenalina circolante) MUSCOLO LISCIO GASTROINTESTINALE (α2, β2 e α1-adrenocettori): riduzione della peristalsi OCCHIO (α1-adrenocettori): midriasi TESSUTO ADIPOSO (β3-adrenocettori): lipolisi FEGATO: glicogenolisi (β1-adrenocettori) e gluconeogenesi (β2-adrenocettori) SNC: regolazione stato di veglia, controllo respirazione, controllo centrale pressione, controllo asse ipotalamo-ipofisi, …
Le principali sedi di azione delle catecolamine
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Farmaci adrenergici
Importanti soprattutto nel trattamento di disturbi: • cardiovascolari (ipertensione, aritmie) • respiratori (asma, congestione nasale) • psichici (depressione)
Meccanismi d’azione: influenzano gli effetti dei neuroni adrenergici agendo su:
• R adrenergici (agonisti o antagonisti) • trasportatori delle catecolamine (rilascio, re-uptake) • enzimi coinvolti nel catabolismo delle catecolamine
Fattori che influenzano l’effetto dei farmaci: • affinità e selettività per i vari tipi/sottotipi di R adrenergici • localizzazione dei R (densità relativa R α e β nei vari tessuti) • caratteristiche farmacocinetiche dei farmaci
Classificazione dei farmaci adrenergici
A. Simpaticomimetici (agonisti) : mimano gli effetti delle catecolamine, agendo direttamente sui R (agonisti) e/o indirettamente
B. Antagonisti: inibiscono gli effetti delle catecolamine
agendo sui R C. Bloccanti del neurone adrenergico presinaptico
(inibiscono l’accumulo di catecolamine nelle vescicole o il loro rilascio nello spazio sinaptico)
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AGENTI SIMPATICOMIMETICI (AGONISTI)
1. Diretti Agonisti a. selettivi b. non selettivi
2. Indiretti
a. Aumentano il rilascio di NA b. Diminuiscono il re-uptake di NA c. Inibiscono le MAO d. Inibiscono le COMT
3. Ad azione mista 1. + 2.
AGENTI SIMPATICOMIMETICI (AGONISTI)
1. Adrenalina 2. Noradrenalina 3. Dopamina
Catecolamine endogene
Simpaticomimetici ad azione diretta
Dopamina Noradrenalina Adrenalina
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1. ADRENALINA - secreta principalmente dalla midollare del surrene - non selettiva: affinità per recettori α = recettori β
Prevalgono gli effetti sul cuore, bronchi e vasi periferici
trattamento dello shock anafilattico
Catecolamine endogene Simpaticomimetici ad azione diretta
⬇
Compaiono da pochi secondi a 30-90 minuti dal contatto con l'allergene sistema nervoso sonnolenza, irritabilità, confusione, vertigini. sistema respiratorio difficoltà respiratorie con spasmo ed edema della glottide, possibile ostruzione sistema gastrointestinale vomito irrefrenabile, crampi addominali, diarrea cute arrossamento e gonfiore (angioedema) sistema circolatorio: ipotensione, pallore fino al collasso cardiocircolatorio, tachicardia, talvolta bradicardia riflessa
SHOK ANAFILATTICO: SINTOMI
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• stimolazione beta1: aumento dell’attività miocardica
• stimolazione alfa 1: vasocostrizione periferica " # P arteriosa e risoluzione dell'angioedema
• stimolazione beta2: rilassamento muscolatura liscia (broncodilatazione e riduzione spasmo glottide) " risoluzione della crisi respiratoria
Adrenalina
Effetti cardiaci, vasali e bronchiali utili nel trattamento dello shock anafilattico:
2. Noradrenalina:
- principale neurotrasmettitore del sistema adrenergico - selettività: affinità per recettori α > recettori β1 >> β2
elevata vasocostrizione
trattamento dello shock settico (sepsi con ipotensione ed ipoperfusione degli organi)
⬇
Catecolamine endogene Simpaticomimetici ad azione diretta
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3. Dopamina: - Selettività verso recettori β1 cardiaci, attiva anche sugli α1 - anche agonista dei R dopaminergici a livello dei vasi renali (aumento del flusso)
attività inotropa positiva
trattamento dello shock cardiogeno
(shock da depressione della funzione cardiaca)
⬇
Catecolamine endogene Simpaticomimetici ad azione diretta
Effetto dell'infusione i.v. delle catecolamine nell'uomo
noradrenalina adrenalina isoproterenolo dopamina
frequenza cardiaca
pressione (sistolica
media diastolica)
resistenza periferica
α1
β2
α1
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Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori α-adrenergici
α1-adrenocettori: (vasocostrizione)
fenilefrina, metaraminolo* Azione prevalentemente vascolare " attività vasocostrittrice diretta (bradicardizzante per via riflessa: effetto indesiderato) Impiego: Decongestionanti nasali Midriatici Ipotensione acuta * stimola anche il rilascio di NA (azione diretta e indiretta)
fenilefrina metaraminolo
-
Agonisti α2-adrenocettori (autorecettori α2: inibizione rilascio NA)
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X
NE =NA = noradrenalina
Agonisti α2-adrenocettori (autorecettori α2: inibizione rilascio NA)
Agonista α2
Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori α-adrenergici
clonidina α-metildopa guanfacina guanabenz
α2-adrenocettori: clonidina, α-metildopa, guanfacina e guanabenz Azione ipotensiva (inibizione neurotrasmissione simpatica: attivazione degli α2-adrenocettori pre-sinaptici, inibizione rilascio NA) Impiego: ipotensivi
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Selettivi β2-adrenocettori: salbutamolo, terbutalina T1/2 plasm. 3-4 h (per os o aerosol) LABA (long-acting β-adrenergic agonists, T1/2 plasm. 12 h): salmeterolo, formoterolo Azione: broncodilatazione Impiego: asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva
Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori β-adrenergici
Selettivi β1-adrenocettori: dobutamina Azione: effetto inotropo positivo Impiego: shock cardiogeno Nota: T1/2 plasm. 2 min (i.v.)
NON selettivi: isoprenalina (o isoproterenolo): affinità β1 = β2 Impiego: broncodilatatore (aerosol), trattamento bradicardia, blocco A-V
β2-adrenocettori: salbutamolo, terbutalina
Long-acting β-adrenergic agonists):
salmeterolo, formoterolo
Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori β-adrenergici
β1-adrenocettori: dobutamina
Non selettivi: isoprenalina (o isoproterenolo)
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Azione indiretta: Aumentano la concentrazione di catecolamine a livello sinaptico mediante: 1) stimolo liberazione di NA dai suoi siti di deposito 2) inibizione del re-uptake di NA 3) inibizione delle MAO (inibizione catabolismo) 4) inibizione delle COMT (inibizione catabolismo) Azione mista: Azione indiretta + interazione diretta sui R adrenergici
Simpaticomimetici ad azione indiretta e ad azione mista
1 2
3 +!
-!
-!
-! 4 COMT
Simpaticomimetici ad azione indiretta
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Amfetamina (1) – Metamfetamina (2) – Tiramina (3) Effetti vascolari: vasocostrizione, # P arteriosa Effetti cardiaci: # forza contrazione cuore, bradicardia riflessa Effetti sul SNC: psicostimolanti (insonnia, euforia, # attività motoria), anoressizzanti ($ dell’appetito) Impiego: narcolessia; disordini con deficit d’attenzione e eccessiva attività motoria nei bambini (ADHA) Effetti avversi: ipertensione, tachicardia, agitazione, insonnia, psicosi da sovradosaggio, dipendenza. Anche emorragia cerebrale, convulsioni, coma, allucinazioni, tremore
Simpaticomimetici ad azione indiretta 1. Stimolo liberazione di NA dai siti di deposito
1
2
3
Meccanismo d’azione dell’amfetamina
1. Trasporto e scambio con la NA: L’amfetamina è trasportata nella terminazione nervosa grazie al NET e nelle vescicole sinaptiche grazie al VMAT, scambiandola con la NA 2. # [NA] nel citosol e rilascio NA: nel citosol, NA in parte degradata dalle MAO, in parte liberata (inversione trasporto mediato dal NET)
NET = trasportatore della NA
VMAT = trasportatore vescicolare delle monoamine
Amfetamina
RECETTORI POST-SINAPTICI
Amfetamina Amfetamina
Uptake (NET)
Mataboliti
VMAT
Vescicola sinaptica
NA
NA
NA
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Cocaina - imipramina - amitriptilina Interferiscono con il processo di re-uptake presinaptico (NET) di NA e altre monoamine, potenziando i loro effetti Impiego: Antidepressivi (non cocaina!)
Simpaticomimetici ad azione indiretta 2. Inibizione del re-uptake di NA
Cocaina Imipramina Amitriptilina
NA NA
Inibitori irreversibili (complesso stabile farmaco-enzima) o reversibili delle MAO Fenelzina (irreversibile) Tranilcipromina (irreversibile) Moclobemide (reversibile) Aumentano la concentrazione di NA nello spazio sinaptico Impiego: antidepressivi
Simpaticomimetici ad azione indiretta 3. Inibizione delle MAO
Fenelzina Tranilcipromina Moclobemide
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Efedrina – idrossiamfetamina – metaraminolo (stimolo recettori α,β e aumentato rilascio di NA)
Effetti vascolari: vasocostrizione, # P arteriosa Effetti cardiaci: # contrazione e frequenza cardiaca Altri effetti: broncodilatazione Impieghi clinici: Asma, congestione nasale, narcolessia, midriatici Effetti avversi: Minor tossicità verso il SNC rispetto all’amfetamina
Simpaticomimetici ad azione mista (agonisti diretti ed indiretti)
Efedrina
Idrossiamfetamina
Metaraminolo
Riassunto farmaci adrenergici simpaticomimetici
Diretti Misti Indiretti
Selettivi α1: fenilefrina, metaraminolo α2: clonidina, α-metildopa, guanfacina, guanabenz β1: dobutamolo β2: salbutamolo, terbutalina, salmeterolo, formoterolo
Non selettivi α1, α2, β1, β2: adrenalina :α1, α2, β1: noradrenalina β1, β2: isoproterenolo
α1, α2, β1, β2: efedrina, idrossiamfetamina, metaraminolo (aumentano anche il rilascio di NA)
Amplificatori rilascio: Amfetamina, metamfetamina, tiramina
Inibitori re-uptake: Cocaina, imipramina, amitriptilina
Inibitori MAO: Fenelzina, tranilcipromina, moclobemide
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α-adrenocettori 1. non selettivi 2. α1- e α2-selettivi con blocco: - irreversibile - reversibile (competitivi)
β-adrenocettori (“β-bloccanti”) 1. non selettivi 2. β1 selettivi
Antagonisti degli adrenocettori
Blocco dei recettori α1 e α2 1. Antagonisti irreversibili: fenossibenzamina (legame covalente al R " effetto duraturo) 2. Antagonisti reversibili: fentolamina (legame reversibile " effetto di breve durata) Effetti: - vasodilatazione, $ P arteriosa (blocco R α1 muscoli lisci vasi) - tachicardia riflessa (stimolazione R β1 cardiaci) - blocco autocettori α2 (abolisce l’autoinibizione del rilascio di
NA): riduzione dell’effetto anti-ipertensivo
Impiego: Controllo episodi ipertensivi da feocromocitoma (tumore a cellule che producono catecolamine)
Antagonisti non selettivi degli α-adrenocettori
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Effetti collaterali: Ipotensione posturale (effetto prima dose)
Antagonisti selettivi degli α1-adrenocettori
Prazosina – doxazosina – terazosina - indoramina Bloccano i R adrenergici α1 che inducono contrazione del muscolo liscio vasale Effetti: - Ipotensione - Tachicardia riflessa Prazosina
Doxazosina
Terazosina
Indoramina
Impiego: trattamento ipertensione
Classificazione: 1. non-selettivi per i R β (1a generazione) 2. β1 selettivi (2a generazione) 3. non-selettivi con azioni aggiuntive (3a generazione) 4. β1 selettivi con azioni aggiuntive (3a generazione) Impiego clinico: • trattamento dell’ipertensione • angina pectoris • aritmie cardiache • panico dell'oratore
Antagonisti dei β-adrenocettori ("β-bloccanti”)
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Attivazione R β1 e rilascio di renina
• L’attivazione dei R beta 1 adrenergici sulle cellule iuxtaglomerulari determina rilascio di renina da parte di queste cellule
• Renina: enzima proteolitico che idrolizza l’angiotensinogeno in angiotensina I
• L’angiotensina I è in seguito idrolizzata dall’ACE ad angiotensina II che esercita una serie di effetti
Arteriola efferente Macula
densa Cellule iuxtaglomerulari
Arteriola afferente
Apparato iuxtaglomerulare
Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II
ACE
Neuroipofisi Secrezione ADH
Costrizione
arteriolare
Secrezione aldosterone
Ridotta perfusione
renale
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1. β-bloccanti NON SELETTIVI di 1a generazione: Propranololo – nadololo - timololo - pindololo Vari effetti in diverse sedi: 1. Effetti cardiovascolari ed impiego: - effetti inotropo, cronotropo, batmotropo e dromotropo negativo:
trattamento aritmie, panico dell'oratore
- riduzione del consumo di ossigeno: trattamento angina pectoris
- riduzione rilascio di renina dalle cellule iuxtaglomerulari: trattamento ipertensione
Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)
Propranololo Nadololo Timololo Pindololo Anche glaucoma (gocce oftalmiche)
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1. β-bloccanti NON SELETTIVI di 1a generazione: Propranololo – nadololo - timololo - pindololo 2. Effetti polmonari: broncospasmo 3. Effetti metabolici: ridotta glicogenolisi e gluconeogenesi 4. Effetti centrali: sedazione
Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)
2. Antagonisti β1-SELETTIVI di 2a generazione: Metoprololo - atenololo - esmololo Molto meno attivi nei confronti dei recettori β2
Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)
Metoprololo Atenololo Esmololo Trattamento
ipertensione, angina, aritmie
Trattamento ipertensione, angina, aritmie
Trattamento tachicardia perioperatoria,
postoperatoria o di altro genere (azione rapida e
di breve durata)
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3. β-bloccanti NON SELETTIVI con azioni aggiuntive (3a generazione): Carvedilolo Azioni aggiuntive:
- Antagonismo verso i R alfa1 - Blocco ingresso ioni calcio
- Attività anti-ossidante Trattamento dell’insufficienza cardiaca
Labetalolo Azioni aggiuntive:
- Antagonismo verso i R alfa1 Trattamento dell’ipertensione durante la gravidanza
Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)
Carvedilolo Labetalolo 4 (stereoisomeri)
4. Antagonisti β1-SELETTIVI con azioni aggiuntive (3a generazione): Celiprololo 1. Produzione di NO 2. Agonismo verso recettori β2 Betaxololo 1. Blocco dell'ingresso di ioni calcio Nebivololo 1. Produzione di NO
Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)
Celiprololo Betaxololo Nebivololo
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1. Deplezione deoposito NA nelle vescicole sinaptiche (inibizione trasportatore vescicolare di monoamine, VMAT) " degradazione catecolamine citoplasmatiche (MAO) e reserpina
2. Blocco del rilascio di NA e guanetidina (accumulata nelle vescicole al posto della NA, deplezione deposito NA, inibizione della risposta del neurone adrenergico)
3. Attivazione degli α2-adrenocettori presinaptici (stimolo feedback negativo): riduce l’attività del simpatico e clonidina
Impiego: trattamento dell’pertensione Effetti collaterali: possibile ipotensione posturale
Bloccanti del neurone adrenergico pre-sinaptico
Reserpina Guanetidina Clonidina