Stroke and recurrent haemorrhage associated with antithrombotic treatment after gastrointestinal bleeding in

patients with atrial fibrillation

BMJ Published 16 November 2015

Back Ground 非弁膜症性心房細動を有する患者は脳卒中のリスクを減らすために抗血栓療法が必要とされ、それに伴う主な合併症は出血のリスクの上昇である。 抗血栓療法中に消化管出血をきたした心房細動患者に対し、医師は抗血栓療法を再開するかどうかの臨床的ジレンマに直面する。 さらに、抗血栓療法には vitamin K antagonist , non-vitamin K antagonist oral

anticoagulant , aspirin , adenosine diphosphate receptor antagonist の単剤や併用療法といったいくつかの regimen が存在する

Back Ground

抗血栓療法中に消化管出血をきたした心房細動患者に対してどのような抗血栓療法を再開するのかまたはしないのかは重要な課題であるが、脳卒中リスクおよび出血リスクを検討するRCT は行われていなくデータも不足している。

抗血栓療法中に消化管出血をきたした心房細動患者において、出血発現後の抗血栓療法再開に関連した転帰について検討評価項目：　全死亡、血栓塞栓症・大出血・消化管出血再発による入院または死亡

P ：抗血栓療法中に消化管出血をきたした心房細動患者 I ：抗血栓療法を再開する群 C ：再開しない群 O ：全死亡、血栓塞栓症・大出血・消化管出血再発による入院または死亡

Study Design

デンマークの多施設 全国規模のコホート 試験期間： from 1 January 1996 to 31 December 2012 追跡期間中央値： 2.0 年

Study population

デンマークの全住民が登録されているデータベースより同定された、抗血栓薬 (vitamin K antagonist,dabigatran,rivaroxaban,aspirin,clopidogrel,prasugrel,ticagrelor) 単剤または併用療法中に消化管出血を発症した心房細動患者全例。

除外基準：＜ 30 歳 or 100 歳＞、心臓弁膜症、イベント発症前 8 週以内に股関節・膝関節全置換術の施行、イベント発症前 6 カ月以内に DVT または肺塞栓症を発症

既往処方薬による交絡を回避するため follow up 開始を退院後90 日とした

退院日

初回のイベント発生

退院後 90 日

・ Vitamin K antagonist・dabigatran・rivaroxaban

・ aspirin・ clopidogrel・ prasugrel・ ticagrelor

90 日の間に再開した抗血栓療法の regimenによってグループ分け

卒中と出血のリスクはCHADS2 スコアCHA2DS2-VASc スコアHAS-BLED スコアによって評価した。

Outcome 全死亡、血栓塞栓症・大出血・消化管出血再発による入院または死亡　血栓塞栓症：脳梗塞 /TIA/ 全身の血栓塞栓　大出血：頭蓋内出血 / 呼吸器系・消化管系・尿路系からの重度の出血Follow up の終了は各 outcome の発生・死亡・ 5 年の follow ・試験終了日を迎えるまで(2012,12/31)

Statistical analysis 時間依存的 Cox 比例ハザードモデルや比較リスクモデルを用いて各アウトカム発生リスクを調べた。 データの分布には X2 乗検定を使用。

○ 初回の消化管出血が発症した時のCharacteristics

平均年齢： 78.3 歳女性： 45.3 ％平均 CHADS2 スコア： 2.1平均 CHA2DS2-VASc スコア： 3.6平均 HAS-BLED スコア： 2.6

・イベント発症前の抗血栓療法OAC 単剤： 23.9 ％　抗血小板剤単剤：53.3 ％OAC+ 抗血小板剤併用： 19.4 ％aspirin+ADP 受容体拮抗薬併用： 2.5 ％OAC+aspirin+ADP 受容体拮抗薬併用：0.9 ％

Result 抗血栓療法中に消化管出血をきたした心房細動患者　退院時 4602 人が登録

Baseline Study population

抗血栓療法再開の各 regimen 毎の outcome

・非再開群と抗血小板薬単剤群で全死亡率の増加を認めた・全体的に抗凝固薬単剤群で全死亡・血栓塞栓症は低かった

非再開群と比較した各 regimen の hazard ratio

・ OAC 単剤群で他グループ群と比較しても全死亡・血栓塞栓症のリスクは最も低かった・ OAC 単剤群は非再開群と比較して大出血のリスクが高かった。・いずれのグループでも消化管出血の再発は非再開群と大きな差異はなかった

初回消化管出血発症時の卒中スコア（サブグループ解析）

・ OAC 単剤群においては初回消化管出血時の CHA2DS2-VASc スコアが漸増すれば全死亡率は低下していた

初回消化管出血発症時の出血スコア（サブグループ解析）

・ OAC 単剤群において初回消化管出血時の HAS-BLED スコア＞ 3 で大出血のリスクが多かった

初回消化管出血時になされていた抗血栓療法による転帰（サブグループ解析）

・初回消化管出血前の抗血栓療法から OAC 単剤に変更 ( 再開 ) した群は他の群と比較して最も効果的で安全であった

Blanking period を 30 日、 60 日、 120 日時点で調整した転帰

・ Blanking period が90 日の outcome と同様の結果であった。

Discussion 2 年間で 39.9 ％と累積死亡率は高かった。 消化管出血後に 27.1 ％の患者は抗血栓療法の再開を受けなかった 経口抗凝固薬単剤を再開した群で非再開群と比較しても全死亡率・血栓塞栓症のリスクが最も低かった（大出血リスクの上昇は認めた） どの抗血栓療法再開群でも消化管出血再発の重大なリスク上昇には関与しなかった。The study by Qureshi and colleagues,who reported benefit of restarting warfarin on mortality and thromboembolism and without the additional cost of recurrent gastrointestinal bleeding

Witt and colleagues found that after gastrointestinal bleeding,restarting warfarin treatment compared with no treatment was associated with a lower risk of death and thromboembolism without a significantly increased risk of recurrent gastrointestinal bleeding

Sung and colleagues tested continuation of single treatment with aspirin compared with no treatment after ulcer related bleeding. The authers concluded that continuing aspirin treatment versus non-resumption potentially reduced mortality but increased the risk of recurrent gastrointestinal bleeding.

Baseline characteristic において抗凝固薬単剤群と非再開群は CHA2DS2-VASc スコア・HAS-BLED スコアがほぼ同じであったが、抗凝固薬単剤群での outcome が優れていた。

Nation wide で 4602 人という比較的 n数が多いことが study としては強みである

Limitation 90 日間の空白期間にはどのような抗血栓療法を行ったか不明瞭なので、今回の結果を臨床に簡単には一般化できない 電子上での処方内容の登録を計算しているので処方後に患者が本当に薬剤を受け取ったか・内服したかは判断できなかった。→過大評価や過少評価につながった可能性もある 今回の Study では上部と下部の消化管の区別がない。

批判的吟味 90 日の空白期間中の治療について ( 退院後何日目にどの薬物を開始など ) が不鮮明であり、実際の臨床に当てはめにくい 消化管出血再発の大きな差異はないという安全性に関する線引きが不明 血栓塞栓症や大出血について、どの部位の塞栓や出血の頻度が多かったかの解析は行われていない→出血についての評価・解析が不十分 抗血栓療法には人種差による差異があると考えられ、そのまま日本人には当てはめることはできないと思われる　（ワーファリン投与下でアジア人の頭蓋内出血発症率は欧米人よりも高い、日本人は欧米人に比べて血栓症を発症しにくい　など）

Conclusion 抗血栓療法中の消化管出血による入院後、退院した心房細動患者における死亡率は高かった。 1/4 以上の患者が抗血栓療法の再開を受けていなかった OAC 単剤の再開は非再開または他の抗血栓薬再開 regimen と比較して、全死亡・血栓塞栓症のリスクが最も低く、出血再発に関しても比較的安全であった。

抗血栓療法の再開とともに PPI を追加で投与した患者の転帰（サブグループ解析）

PPI を投与した患者においても OAC 単剤群の全死亡・血栓塞栓症のリスクは低く大出血のリスクは上昇、消化管出血の再発の差異はなしという結果は変わらなかったPPI の使用によるサブグループ解析でも main result に変化はなかった。