2012 alumnos herencia mendeliana upc
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Herencia Mendeliana
Características transmitidas a través de un gen o pareja de
alelos, que se heredan siguiendo las leyes de Mendel
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Algunas características normales determinadas por una pareja de
genes (alelos)
• Grupo Sanguíneo ABO
• Lóbulo de la oreja (pegado/despegado)
• Cerumen (seco/húmedo)
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Recesivo Dominante
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Algunas características determinadas por múltiples genes
con variable influencia del ambiente (multifactoriales)
• Estatura
• Inteligencia
• Color de la piel
• Huellas de la mano
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HERENCIA
• Autosómica Dominante
• Autosómica Recesiva
• Ligada a X (dominante)
• Ligada a X (recesiva)
• Ligada a Y (holándrica)
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Homocigoto
Heterocigoto
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Herencia autosómica dominante
I
II
III
IV
1
1
1
1
2
2 3
2
2 3
3
4
4
4
5
5 69 10
6 7
7 8
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4
Genealogía
3
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HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA•Ambos padres:
heterocigotos sanos•Recurrencia: 1/4•Diagnóstico molecular•Diagnóstico prenatal
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Hipertelorismo
Herencia
Autosómica Dominante
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Esclerosis tuberosa
Herencia autosómica dominante
Expresividad variable
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Herencia autosómica dominante
I
II
III
IV
1
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1
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4
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5 69 10
6 7
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Herencia dominante
Transmitida a través de varias generaciones
Riesgo de recurrencia?
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PROGERIA
• Envejecimiento precoz• No demencia• Muerte 12 años• Herencia dominante
•GEN: LMNA
1
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HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA
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CDG-1aDefecto Congénito de la Glicolización
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Albinismo Oculo Cutáneo
• Gen OCA - 16q
• Gen P - 15q
• Gen BOCA - 15q
• Gen TYR - 11q
• Gen TYRP1 - 9p
• Gen MATP - 5p
Heterogeneidad genética
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Herencia ligada a X
?
? ?
?
XX
XY
XY XYXY
XXXY
XY
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MUCOPOLISACARIDOSIS II- SINDROME DE HUNTER
Defecto en el metabolismo de los glicosaminoglicanos, con acúmulo de sustancias no degradadas en todos los tejidos, curso progresivo
Visceromegalia, cardiomiopatía, facies tosca
Rigidez articular
Sordera
RetardoLigada a X
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Victor McKusick
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OMIM: 20369 entradas, 13308 genes con secuencia conocida, otros fenotipos mendelianos, locus, etc
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Gen FGFR3
Cambio de G por A en el nucleótido 1138 del cADN
G380R
(cambia arginina por glicina en la proteina)
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#154500
TREACHER COLLINS SYNDROME
Disostosis Mandíbulo Facial
Gen TCOF1 locus 5q32
Casi siempre mutaciones nuevas
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162200 NEUROFIBROMATOSIS, TYPE I; NF1NEUROFIBROMIN, INCLUDEDGene map locus 17q11.2
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FENILCETONURIA
Fenilalanina
Tirosina
melanina
PAH
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Hiperplasia Suprarrenal CongénitaMIM ID +201910
• Deficiencia de 21OH. • Locus 6q21• Autosómica recesiva • Es la causa más
frecuente de genitales ambiguos en feto
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Cromosoma X
Los varones son hemicigotos para los genes situados en el cromosoma X
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![Page 31: 2012 Alumnos Herencia Mendeliana UPC](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081418/55cf9a36550346d033a0e029/html5/thumbnails/31.jpg)
S. Lesch- Nyhan Herencia ligada a X
?
?? ? ? ? ?
N N
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HEMOFILIA en las casas reales de Europa Familia de la Reina Victoria
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Genealogia: Reina Victoria
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Hemofilia A
• Mutación del gen F8, que codifica el factor VIII de coagulación
• Locus Xq28. • Mutaciones muy variables• Relación con la severidad del fenotipo• 10% de portadoras tiene manifestaciones leves• Prueba molecular para detección de portadoras,
prenatal, PGD, asesoría genética
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Distrofia muscular de Duchenne-Becker
• Distrofinopatías• Gen DMD• Locus Xp21• Variabilidad fenotípica• 1/3 mutaciones nuevas• 2/3 heredadas de
portadoras sanas
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De los dos cromosomas X en cada célula femenina, uno será parcialmente inactivado por mecanismos epigenéticos
XIST
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El cromosoma X inactivado por el fenómeno de lyonización forma el corpúsculo de Barr o cromatina sexual, visible en un porcentaje variable de las células femeninas
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• La inactivación es al azar en cada célula. En unas se inactivará el X de origen paterno. En otras, el de origen materno.
• La inactivación no altera la secuencia de ADN, sólo impide que se expresen los genes.
• Se mantiene en las descendientes clonales
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Consecuencias de la inactivación del segundo cromosoma X
• La mayoría de los genes del cromosoma X tienen expresión monoalélica, aún en las mujeres.
• Las mujeres son mosaicos para la expresión de la mayoría de los genes del cromosoma X.
• Influencia en el fenotipo
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Inactivación sesgada de X
• Inactivación preferencial del X paterno o materno en proporciones que difieren significativamente del 50/50
• Mutaciones de XIST o de otros genes
• Translocación X/autosoma
• Influye en la expresión del fenotipo patológico en caso de herencia de enfermedades ligadas a X.
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Sindrome de Rett
Ligado a X dominante
Sólo en mujeres
Regresión a los 18 meses
Cuadro neurológico degenerativo
Mutación del gen MeCP2
(regulador de otros genes en el SNC)
Raras portadoras sanas
Ocasional: Varones afectados con cuadros severos atípicos
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Herencia HolándricaLigada a Y
425500
HAIRY EARSGene map locus Yq
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• Homocigoto• Heterocigoto• Portador sano• Hemicigoto• Mutación nueva (de
novo)• Locus, loci• Alelo
• Riesgo (probabilidad) de ocurrencia
• Riesgo (probabilidad) de recurrencia
• Diagnóstico molecular
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POR QUE ALGUNOS
FENOTIPOS SON
DOMINANTES Y OTROS SON RECESIVOS
?
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Dominancia y recesividad
• Término relativo– SEMIDOMINANCIA
• Anemia de células falciformes (sickle)
– CODOMINANCIA• Grupos A/B/O
• Mecanismo de acción del producto
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Anemia de células falciformesAR ?
Mutación en el codón 6 del gen de la beta globina
Normal: CTC -> ácido glutámico (HbA)
Mutación: CAC -> valina (HbS)
![Page 48: 2012 Alumnos Herencia Mendeliana UPC](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081418/55cf9a36550346d033a0e029/html5/thumbnails/48.jpg)
SEMIDOMINANCIA
Expresión parcial en el heterocigotoEj: Anemia de células falciformes
Homocigoto: anemia severa, hemólisis, isquemia y dolor, muerte precoz
Heterocigoto: hemólisis por stress, hipoxia, fenotipo bioquímico (presencia de HbS)
![Page 49: 2012 Alumnos Herencia Mendeliana UPC](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081418/55cf9a36550346d033a0e029/html5/thumbnails/49.jpg)
S. De OpitzBBB
Hipertelorismo, hipospadias, defecto de linea media
Ligado a X, expresión parcial en las mujeres
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Mecanismo de acción del producto génico
DOMINANTE• Proteína estructural anómala• Ganancia de función (tóxicidad, interferencia)• Insuficiencia haploideRECESIVO• Deficiencia (cuantitativa) del producto normal• La proteína anómala NO interfiere con el
producto normal
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Herencia dominante
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Proteína estructural anómala
S. DE MARFAN• Gen: Fibrilina
• Aracnodactilia• Anom. esqueléticas• Válvulas cardiacas• Aorta• Luxación cristalino
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ACONDROPLASIA
• FGFR3: Modulación del crecimiento óseo
• Regulación negativa (frena)
• Mutación: activa el gen
• Ganancia de función
• (Ratones knock-out: huesos largos)
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Ganancia de función
• Inicio: 2->90 años. Promedio: 40• Herencia autosómica dominante• Gen HD en 4p : Huntingtina• Expansión del triplete CAG• Número de copias normal: 10-35• Número de copias en HD: 40-120
HD
cag-cag-cag-cag
COREA DE HUNTINGTON
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COREA DE HUNTINGTON
• Mutación: Proteína anómala
• Efecto tóxico
• Acumulable
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Insuficiencia haploideNeurofibromatosis 1
• AD• 1/3000• Gen NF-1 (350 kb)• Fibromina• Cromosoma 17q• Manchas y tumores
benignos• Riesgo de
malignización
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Neurofibromatosis 1(Enfermedad de Von Recklinghouse)
•Producto normal del gen: neurofibromina
•Regula indirectamente un gen productor de tumores (ras)
•Mutación heterocigota: menos cantidad de fibromina: Tumores benignos
• (Mutación somática homocigota: Tumores malignos)
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Fenotipos patológicos recesivos
• El producto del gen normal generalmente es una enzima u otra proteína no estructural
• La mutación heterocigota : menor cantidad de dicho polipéptido, +/- una proteína anómala que no interfiere con la función del producto normal; no hay síntomas
• La mutación homocigota: Ausencia del polipéptido funcional
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Fenilalanina
Tirosina
melanina
FENILCETONURIA
(PKU)
PAH
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CDG-1a
![Page 61: 2012 Alumnos Herencia Mendeliana UPC](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081418/55cf9a36550346d033a0e029/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: 2012 Alumnos Herencia Mendeliana UPC](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081418/55cf9a36550346d033a0e029/html5/thumbnails/62.jpg)
Deficiencia de ADA
Cromosoma 20
•50% de familias con SCID no ligado a X
ADA
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TERAPIA GENICA EN INMUNODEFICIENCIA CONGENITA
• El bebe enfermo no produce anticuerpos.
• Muerte precoz por infecciones
• Introducción de células madre con información genética correcta en médula ósea cura definitivamente la enfermedad.
» BMJ- Julio 6, 2002
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MPS II- Herencia ligada a X
?
? ?
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XX
XY
XY XYXY
XXXY
XY
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Consecuencias de la inactivación del segundo cromosoma X
• La mayoría de los genes del cromosoma X tienen expresión monoalélica, aún en las mujeres.
• Las mujeres son mosaicos para la expresión de la mayoría de los genes del cromosoma X.
• Influencia en el fenotipo
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Inactivación sesgada de X
• Inactivación preferencial del X paterno o materno en proporciones que difieren significativamente del 50/50
• Mutaciones de XIST o de otros genes
• Translocación X/autosoma
• Influye en la expresión del fenotipo patológico en caso de herencia de enfermedades ligadas a X.
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Sindrome de RettSólo en mujeres
Desarrollo inicial normal
Regresión a los 18 meses
Movimientos estereotipados
No uso de las manos
Bruxismo, Ataxia
Cuadros atípicos
Mutación del gen MeCP2(regulador de otros genes en el SNC)
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• DOMINANCIA Y RECESIVIDAD SON TERMINOS RELATIVOS.
• Semidominancia
• Codominancia
• Insuficiencia haploide
• Ganancia de función
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Factores que influyen en los fenotipos mendelianos
• EXPRESIVIDAD• PENETRANCIA• PLEIOTROPISMO• EPISTASIS• MOSAICISMO GONADAL• MECANISMOS EPIGENETICOS• CAMBIOS EN LA INACTIVACION DEL X• HETEROGENEIDAD GENETICA• ALELISMO
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EXPRESIVIDAD
• Severidad o intensidad con que se manifiesta un fenotipo
• Depende de muchos factores: influencia de otros genes, factores epigenéticos, factores ambientales, etc
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Expresividad variable
ESCLEROSIS TUBEROSA
Genes TS1 y TS2
Lesiones dérmicas
Lesiones en SNC
Convulsiones
Retardo mental
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Expresividad variableNeurofibromatosis 1
• Manchas café con leche
• Tumores benignos• Malignización• Alteraciones
esqueléticas• Compresión de
nervios
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Mutación del gen TBX5.
Defectos variables de extremidades superiores, especialmente radiales.
Defectos cardiacos congénitos
Sindrome de Holt- Oram
(cardio digital)- AD
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Expresividad variable
• A veces depende del tipo de mutación, ej. En fibrosis quística (FQ) gen CFTR en 7q21.
• Más de 700 mutaciones conocidas
• Manifestaciones pulmonares, pancreáticas, digestivas, hepáticas y otras
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Variación del fenotipo según la mutación en CFTR
• PHE508DEL: Delta-F508 la más común
• ASP110HIS: fenotipo leve
• ARG117HIS: Ausencia del conducto deferente, azoospermia, infertilidad masculina
• FRECUENTES HETEROCIGOTOS COMPUESTOS
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Expresividad variable
• Intervienen otros genes, modificadores, reguladores
• Herencia trialélica en algunos fenotipos
• Factores epigenéticos
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Alteraciones epigenéticas
• Metilación de la citosina• Modificación de la
cromatina (histonas):– Acetilación– Fosforilación– Metilación
Cambios en la expresión de los genes sin modificación de la secuencia del ADN
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Sindrome de Beckwitt- Wiedeman
• Diferentes alteraciones genéticas y epigenéticas en 11p15
• 9 veces más frecuente en productos de fertilización asistida (AJHG-Abril 2004 y Set. 2004)
• Discrepancia en gemelos monocigotos
Talla grande, onfalocele, macroglosia, tendencia a tumores
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PENETRANCIA
• Presencia del fenotipo en relación al genotipo• Penetrancia completa/ incompleta
• En las enfermedades dominantes la presencia del gen mutado sin que haya manifestaciones fenotípicas se llama FALTA DE PENETRANCIA
• La frecuencia de coincidencia de genotipo/fenotipo se expresa en porcentaje
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Falta de penetrancia
Distonía de torsión.
Locus: DYT1 9q34
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Algunos fenotipos con penetrancia reducida y expresividad variable
• 126900- Contractura de Dupuytren
• 113650 Sindrome Branquio-oto-renal (BOR), sordera, fistulas braquiales, malformacion renal
• 607060 Parkinson 8
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PLEIOTROPIA-Sindrome de Townes-Brocks
ADPenetrancia completaExpresividad Variable
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S. Townes- Brocks
• Ano imperforado
• Orejas anómalas
• Pulgar bífido o hipoplásico
• Malformación cardiaca
• Defecto renal
• Dedos de pie superpuestos
SALL1
16q12.1
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EPISTASISFenotipo Bombay
ABO
B
AO
A O
Falta del antígeno precursor H impide que se forme el antígeno B
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Fenotipo Bombay
enzimaA
Antígeno H
Antígeno A
genALa sustancia precursora H
es una glicoproteína que será modificada por el producto del gen (enzima) para transformarse en antígeno A o B según el alelo presente.
Fenotipo hh no tiene H y eso impide que se exprese el alelo ABO
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Fenotipo Bombay
• H es codificado por el gen FUT1
• Locus en cromosoma 19q
• Mutación homocigota
• Genotipo hh
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Mutación en el gen de la tirosinasa (TYR) en 11q impide que se forme melanina y que se expresen los genes relacionados con pigmentación de piel, pelo y ojos
Influencia de la epistasis en la expresión del fenotipo
Albinismo óculo-cutáneo
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Mosaicismo gonadal
Padres sanos tienen más de un hijo afectado con un fenotipo DOMINANTE
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Factores que influyen en los fenotipos mendelianos
• EXPRESIVIDAD• PENETRANCIA• PLEIOTROPISMO• EPISTASIS• MOSAICISMO GONADAL• MECANISMOS EPIGENETICOS• CAMBIOS EN LA INACTIVACION DEL X• HETEROGENEIDAD GENETICA• ALELISMO