Cushing kr s

Cushing syndorma

Dr. Srmn Beatrix

SE. II.sz. Belgygyszati Klinika 2010

A Cushing szindrma glucocorticoidok tarts tltermelse miatt

kialakul jellegzetes klinikai tnetegyttes.

Cushing kr (centrlis Cushing): a hypophysisben kialakult corticotrop

adenoma (extrm ritka esetekben hypothalamikus CRH tltermels)

Cushing szindrma, gyjt fogalom, amely magban foglalja a

Cushingoid tneteket okoz krkpeket:

mellkvese eredet

ectopis (nem hypophysis v. mellkvese)

iatrogn

Ms feloszts szerint lehet

ACTH dependens: Cushing kr

ectpis Cushing

ACTH independens: mellkvese eredet Cushing szindrma

iatrogn Cushing

bilaterlis mellkvese

hyperplasia

Harvey W. Cushing ismerte fel a hypophysis basophil adenomjval

sszefgg tnetcsoportot, amelyet 1932-ben publiklt:

"The Basophil Adenomas of the Pituitary Body and Their Clinical

Manifestations pituitary Basophilism".

Szletett 1869 prilis 8, Cleveland, Ohio,

Egyeslt llamok

Elhunyt 1939 oktber 7, New Haven,

Connecticut, United States

Szakterlet: Sebszet, Idegsebszet

Munkssga Yale University

A 20. szzad elejnek vezet idegsebsze volt.

Szmos j mtti technikt fejlesztett ki. Neki

ksznhet, hogy az idegsebszet nll diszciplna lett.

Szerepe volt abban, hogy bonyolult idegsebszeti beavatkozsok utn is javult a betegek

tllse, letminsge.

Rntgen diagnosztikt hasznlt a kzponti idegrendszeri tumorok felismershez

Electrostimulcis mdszert vezetett be a szenzoros idegrendszer tanulmnyozsra

A betegsg elfordulsa

A steroid kezelsek miatt leggyakoribb a iatrogen Cushing szindrma

A nem iatrogen Cushing ritka, ezek eloszlsa:

kb. 70% Cushing-kr

kb. 15% ectpis Cushing

kb. 15% mellkvese eredet Cushing

Cushing kr s a mellkvese eredet Cushing szindrma nkben

gyakoribb 5:1

A betegsg ltalban 25-40 ves kor kztt alakul ki, de minden

letkorban elfordulhat

Ectpis Cushing (td cc) frfiakban gyakoribb

kialakulsa idsebb korban jellemz

Morbidits/Mortalits

A Cushing szindrmban a megbetegedst/hallozst rszben a

glukocortikoid tltermels kvetkeztben kialakult betegsgek, rszben

pedig a glucocortikoid tltermelst kivlt elvltozsok okozzk.

hypophysis eredet: ltsromls, fejfjs, krnyez terletek

roncsolsa kvetkeztben kialakult tnetek, hypopituitarismus

mellkvese eredet: lehet malignoma, amelynek 5 ves tllse kisebb

mint 30%

ectpis: malignus tumor, carcinoid okozta szvdmnyek

iatrogen : mellkvese kreg athrophia hypadrenis krzis

Hypophysis eredet, ACTH dependens

Cushing kr

A corticotrop (ACTH) sejtek az adenohypohysis sejtjeinek kb. 10%-t adjk

Az ACTH a pro-opiomealanocortin fehrjbl kpzdik

endogn

opitok

melanocyta stimull hormon

mellkvese kreg

mkdst serkenti

ACTH: adenocortikotrp hormon

MSH: melanocyta stimull hormon

CLIP: corticotropin-like intermediate lobe peptid

A hypophysis corticotrop sejtjeinek adenomja okozza a betegsget.

Az adenoma:

microadenoma < 1cm

macroadenoma > 1cm

A hypophysis egy csontos

tokban van. Az adenomk

nvekedsk sorn rszben

roncsoljk a hypophysis

szvett, ezzel a tbbi hormon

termeldse

krosodik/megsznik, msrszt

krnyezetre terjedve az agy

ms rszeit is roncsolhatja.

A hypophysis tumor nvekedsbl add klinikai

tnetek:

fejfjs

lts romls, lttr kiess

hormontermels zavarai:

TSH secunder hypothyreosis: fradkonysg, hzs, lass anyagcsere

LH/FSH n: raro/amenorrhea, infertilits, cskkent libid

frfi: cskkent libid, infertilits

PRL lehet normlis/ magas hypophysis nyl nyomsa miatt

tnusos gtls megsznik hyperprolactinaemia

GH hiny tnetei

Neurohypophysis mkdse sokig megtartott, pusztulsval a

vasopressin hinya miatt diabetes insipidus alakul ki.

liquor csorgs

agynyoms fokozds jelei szemfenk vizsglat, papilla oedema?

cc

T1- slyozs sagitlis MR felvtel.

Fekete nyl hypophysis macroadenoma

Fehr nyl sinus sphenoidalis lgtar

regbe trt a tumor

T1- slyozs coronlis MR felvtel.

Fekete nyl hypophysis macroadenoma

Fehr nyl suprasellaris terjeds s

nyomja a chiasma opticumot

Ectpis ACTH (CRH) termels sszes Cushing 14% -a

malignus daganatok: pl.: kissejtes tdcarcinoma, pajzsmirigy

medullris rk

carcinoid (intrathoracalis)

Ectopis CRH termels sszes Cushing

ACTH dependens Cushing szindrma

a glucocortikoidok termeldse mellett n az

andrognek s a mineralocorticoidok

elvlasztsa is: hirsutismus

mindkt mellkvese hyperplasis (nodulusok)

a POMC derivtum MSH miatt br stten

pigmentlt

Az ACTH

zsrszvetben lipolyticus hats

fokozza az inzulin elvlasztst,

nveli az izomszvetben a cukor s aminosav

felvtelt

nagy mennyisgben serkenti a GH

elvlasztst

ACTH independens Cushing szindrma sszes nem iatrogen eset

15%-a

mellkvese adenoma 7%

mellkvese carcinoma 7%

mellkvese hyperplasiak

mellkvesekreg adenoma:

az adenomk ltalban egy oldaliak, 2-3cm

tmrjek (nagyobb is lehet) ritkn multiplex,

vagy bilaterlis.

kpalkotkkal hormontermels nem tlhet meg

hormonlisan inaktv mellkvese adenoma:

incidentaloma

mellkvesekreg carcinoma:

ritka, nkben valamivel gyakoribb

40-50 ves letkorban fordul el

gyakran nem hormontermel

prognzisuk rossz bal oldali mellkvese adenoma

mellkvesekreg hyperplasik:

csecsemkori nodulris bilateralis mellkvesekreg hyperplasia

felnttkori primer nodulris bilateralis mellkvesekreg hyperplasia:

serdl, fiatal kor betegsge, mellkvesekregben szmos 1-3mm-es

sttbarna gb, nincs tok krlttk

bilateralis micronodularis mellkvesekreg hyperplasia: jszltt

krtl brmikor kialakulhat, csaldi halmozds is ismert

bilateralis macronodularis mellkvesekreg hyperplasia: a mellkvese

tmege jelentsen n, tbb cm tmrj, lnksrga gbk jellemzek

primer pigmentlt nodulris mellkvesekreg betegsg: gyermek, v.

fiatal felnttkorban alakul ki, de lehet az un. Carney szindrma

rszjelensge is

cholesterin

pregnenolon

progesteron

17 hydroxipregnenolon

cortisol

corticosteron

17 hypdroxiprogesteron

aldoszteron

17 hydroxilase

3 hydroxi steroid dehidrogenz

11 desoxycortisol 11 desoxycorticosteron

21 hydroxilase

11 hydroxilase

18 hydroxilase 18 hidroxxsteroid dehidrogenase

Glucocortikoidok hatsai:

nvelik a vrcukor szintet: mj gluconeogenesis n, perifris glukz felvtel

cskken, s permisszv hats glucagon/adrenalin hormonokra (glicogen)

insulin rezisztencia (izom, zsr cskkent glukz felvtel miatt)

KIR szmos glucocortikoid receptor, amelyek a viselkedst befolysoljk

Nvelik a fehrje bontst (vzizom), cskkentik az aminosavak izomba val

beplst

fokozott lipolzis a vgtagokban s a br alatti zsrszvetben

Gyulladsos ill. immunfolyamatok gyenglnek

Csont pts lassul

gyomorban fokozzk a sav s pepszin termeldst

magzat rst s a surfactant termelst segti

Az okok ami miatt a beteg orvoshoz fordul:

hzs

br szerkezete megvltozik, vkony, srlkeny, vralfutsok

petechik, gombs fertzsek, strik

acanthosis nigricans

proximlis izomgyengesg, nem tud szkbl felllni

n: menstrucis zavarok, infertilits

galactorrhea

hirsutismus

virilizci

frfi: impotencia, libid cskkens

gynecomastia

fenimizci

depresszi, hangulat ingadozsok

magasvrnyoms betegsg j v. slyosbodik

cukorbetegsg j v. slyosbodik

gyakori v. slyos lefolys fertzsek

fejfjs

ltszavar / ltsromls

fokozott cortisol elvlasztshoz

trsul klinikai tnetek:

hyperglikmia, inzulinrezisztencia

hypertonia

pszichs elvltozsok ( lmatlansg,

ingerlkenysg, depresszi,

emocionlis labilits pszichosis)

izomzat sorvad, izomgyengesg

lassul a sebgygyuls, fertzsek

kockzata n

centrlis obesitas, arc, nyak, trzs

zsrszvet nvekszik (holdvilg arc,

blnypp)

br elvkonyodik, ttnek az erek,

alhason livid strik

osteoporozis

vkony

vgtagok

kipirult orck

holdvilg

arc

livid

strik

lg has

elhzd

sebgygyuls

vkony,

srlkeny

br

blnypp

hypokalaemia, oedema kpzds (mineralocort. hats)

nvelik az ulcus elfordulsnak gyakorisgt.

gyermekekben alacsony nvs

gyakori vesekvessg

gombs fertzsek, gyakori fertzsek

Pszeudo-Cushing

A Cushing szindrma klinikai s hormonlis eltrseit utnz

krllapot, amely nem hormontermel tumorok hanem

valamilyen ms primer betegsg miatt alakulnak ki. A kivlt ok

megsznsvel ezek az elvltozsok is kezels nlkl eltnnek.

Krnikus alkohol abusus

Depresszi

Obesitas

Anorexia nervosa

Bulimia

Elklntsk sokszor nehz, hormon eredmnyek is tvtra

vihetnek

Diagnzis ketts feladat: a krkp diagnzisa s az etiolgia meghatrozsa

Laboratriumi eltrsek nem specifikusak

vrkp: erythrocytosis, leucocytosi

hypokalemia, metabolikus alkalosis

hyperglycemia, krosodott glukz tolerancia

Gyakran hasznlt hormonvizsglatok:

Alap hormon szintek

cortisol diurnlis ritmusa

24 rs vizelet szabad cortisol (UFC) meghatrozs

Dexametason tesztek

CRH teszt

Sinus petrosus inferior katterezs

Alap hormon szintek:

plazma cortisol, ACTH (etiolgia), andrognek, centrlis gyan esetn: TSH,

LH/FSH, PRL

Diurnlis ritmus

plazma cortisol: jjel 23-24ra kztt cortisol < 5 ug/dl,

reggel cortisol 8-25 ug/dl

nyl cortisol: a nylban lv szabad, biolgiailag aktv cortisol

mennyisgt jelzi, jjeli s reggeli mintk (elnye, hogy nem

kell hospitaizlni a beteget)

24 rs cortisol rts meghatrozsa

24 rn t gyjttt vizeletben hatrozzuk meg a szabad cortisol mennyisgt

UFC (urine free cortisol): vizelet aktv, fehrjhez nem kttt cortisol

mennyisgt hatrozzuk meg 24 rs vizeletben.

rtke naprl napra vltozhat, ezrt, tbb mrs kell (3x normlis eredmnyt

Cushingot nagy valsznsggel kizr)

Vizeletgyjts s mrs pontossga befolysolja az eredmnyt!

Pszeudo-Cushoingban lpozitv eredmny lehet

Dexametason tesztek

A Dexamethason egy szintetikus, elhzd hats, glucocortikoid tpus

szteroid. A hydrocortisonnl 20-30x ersebb.

Centrlisan gtolja a CRH-ACTH tengelyt, de nem zavarja a cortisol mrst.

Normlis esetben a Dexametason hatsra cortisol termels cskken.

1. kisdzis dexamethason teszt

overnightteszt, jflkor 1 mg Dexamethason utn msnap reggel 8

rakor plazma cortisol meghatrozs: normlis esetben cortisol < 1,8 ug/dl

(supprimlt)

2 napos teszt: 6 rnknt 0,5mg dexamethason

vizelet UFC < 10ug/24

plasma cortisol < 5 ug/dl 6 rval utols dexamethason utn

< 2 ug/dl 2 rval utols dexamethason utn

iv. teszt (ha per os nem kivitelezhet pl. felszvdsi zavarban)

lpozitv: krnikus alkoholizmus, obesits, depresszi, slyos akut betegsg

b. nagydzis dexametason teszt:

Cushing krban a corticotrop daganatsejtek mg reaglnak

feedbackre, de ectopis ACTH termel daganatok esetn cortisol nem

vltozik

overnight teszt, jflkor 8mg Dexamethason majd reggel plazma

cortisol meghatrozs. Normlis esetben plazma cortisol cskkens az

alap szinthez kpest > 50% - ez centrlis eredetre utal

2 napos teszt: 6 rnknt 2mg dexamethason

plasma cortisol cskkens < 50% mellkvese, > 50% centrlis

iv. teszt (ha per os nem kivitelezhet pl. felszvdsi zavarban

CRH teszt: lnyege elzhz hasonl, centrlis Cushingban adenoma

sejtek reaglnak, hyperreaktv vlasz jellemz, mg ectpis esetekben

reakci nincs

Exogn CRH iv. adsa (1 ug/ttkg v. 100ug sszdzis) utn

meghatrozzuk a plazma cortisol s ACTH szinteket a beadshoz

kpest -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, s 120 perckor

Plasma cortisol 20% nagyobb emelkedse

ill az ACTH 40% feletti nvekedse krjelz.

Cushing kr s ectpis Cushing elklntsre alkalmas

tovbbi tesztek:

Metopyron teszt: Cushing kr

hyperreaktv vlasz, ectpis Cushingban

cskkent vlasz

hossz: 24rn t 4 rnknt 750mg:

24 vizelet teszt eltt, alatt utn:

plasma 11 desoxycortisol >400x

nvekeds Cushing krban

rvid: jflkor 25-30mg/ttkg metopyron

reggel 9 vrvtel:

plasma 11 desoxycortisol > 7 ug/dl

plasma ACTH> 150 pg/ml

plasma cortisol < 5ug/dl

A hypophysis adrenokortikotropin-termel adenomja okozta

Cushing-kr s az ectopis Cushing-szindrma elklntse a

hagyomnyos hormonvizsglatok s a kpalkot vizsglatok

segtsgvel nem mindig lehetsges.

Sinus petrosus inferior szelektv katterezse (IPSS)

A szimultn a perifris vnbl ill. mko Sinus petrosus inferiorbl

vns vrt vesznk amibl meghatrozzuk az ACTH koncentrcit.

Ez utn CRH stimulci (100ug) mellett ismtelt vrvtelek: -5, -2,

0, 3, 5, 10 perckor s a a kiindulsi centrlis/perifris plazma-

ACTH-hnyadost szmoljuk. Azt az rtket vesszk figyelembe,

amely magasabb.

Cushing krra utal, ha a kiindulsi centrlis/perifris plazma-

ACTH-hnyados >2,0, vagy CRH adsa utn >3,0

Kpalkot vizsglatok

A hormon vizsglatok utn clszer elvgezni, nehogy pl. incidentalomra

fogjunk egy centrlis Cushing krt

Cushing kr gyan:

sella MR vizsglat

daganat meglte, invazivitsa

a hypophysis adenoma lehet annyira kicsi, hogy az MR nem mutatja ki,

ebben az esetben is szksg lehet sinus pertrosus katterezsre

hasi UH/CT: ktoldali mellkveskvese hyperplasia?

Ectpis Cushing gyan

tumor kutats: mellkas rtg/CT, has UH/ CT, v. MRI vizsglatok

neuroendokrin tumor vs. carcinoid gyan:

octreotid szcintigrfia somatostatin analggal vgzett vizsg.

kpalkot vizsglatok mellett chromogranin A

mellkvese eredet Cushing szindrma gyan

mellkvese CT:

egyoldali elvltozs

adenoma lt. egy oldali, 6cm, szablytalan kontr, krnyezetre

terjed, inhomogn szerkezet, ami kontrasztanyag adsa utn

felvtel fokozdhat

(Cushingos tnetek ill. hormoneredmnyek mellett felteheten primer

daganat, de mindig gondolni kell metasztzis lehetsgre is )

bilaterlis elvltozs

centrlis eredet??

hyperplasia, micro v. macronodulris hyperplasia

tumormetasztzis

Gyan/ klinikai tnetek, kpalkot v. szemszeti mellklelet

plazma cortisol / ritmus s/vagy nyl cortisol, ACTH, brszn, fejfjs?

ACTH >10-20 pg/mL

cortisol

hyperpigmentci

nagy dzis: cortisol

sella MR +

sella MR vizsglat, CRH teszt

kis/nagy dzis dexamethason

hypopysis ACTH

termel adenoma

((CRH termel

hypothalamus tumor))

ACTH < 5 pg/ml

cortisol

norml pigmentci

kis/nagy dzis: cortisol

nem vltozik

KIR tnet nincs

tumorra utal tnetek

gyors progressz

ectopis carcinoid

CgA malignma

tumor kutats

cortisol ritmus, nyl

kisdzis dexametason

ritmus nincs

cortisol magas

cortisol nem supprimlhat

mellkvese CT

egyoldali ktoldali

adenoma vs.

carcinoma

mtt

konzervatv th

ACTH??? mtt

Kezels I: mtti megoldsok

Amennyiben lehetsges minden esetben a hormontermel tumor

eltvoltsra kell trekedni. A mtteket mindig szteroid vdelemben

kell elvgezni, hogy a hypadrenis krzist elkerljk.

1. hypohysis adenoma

Transsphenoidalis vagy supraciliaris metszsbl trtnik

eltvoltsa utn hormonlis sttusz felmrse

1. centrlis kiessi tnetek ?:

alaphormonszintek: mtt utn kzvetlenl ACTH, TSH, cortisol,

majd 2-3 hnappal mtt utn fentiek mellett LH, FSH, GH teszt ,

prolactin

diabetes insipidus kiszrse (vizelet mennyisg, fajsly..)

2. mellkvese llapota

Synacten teszt / ACTH stimulci. Normlisan injekci utn plasma

cortisol > 18ug/dl

2. Unilaterlis adrenalectomia:

mellkvese adenoma: laparoscopos adrenalectomia

mellkvese carcinoma: tumorsejt szrds megakadlyozsra hasi feltrs

szksges

Egyoldali adrenalectomia utn msik oldal gyakran athrophis, ezrt

tmenetileg/ nha tartsan szteroid ptlsra van szksg

Mtt utn kzvetlenl: cortisol, ACTH

majd 2-3 hnap mlva: cortisol, ACTH, andrognek, Synacten teszt

3. Bilaterlis adrenalectomia:

Bilaterlis mellkvese hyperplasia

ms (semmilyen) kezelsre nem reagl ACTH termel hypophyis

adenoma

Ritkn ktoldali, multiplex mellkvese adenoma

Ktoldali adrenalectomia utn a betegek letk vgig hormonptlsra

szorulnak.

Ktoldali adrenalectomia utn nincs cortisol feedback a

hypothalamusban, ezrt CRH termelds n, ami fokozott

hypophysis stimulcit okoz. Ez a folyamat a betegek egy

rszben ACTH termel adenoma alakulshoz vezethet. A

krkpet Nelson-szindrmnak nevezzk. Jellemz, hogy a

POMC-ACTH tengely nem mellkvesre kifejtett hatsai

kialakulnak, gy a betegek bre stten pigmentlt lesz.

4. Ectpis ACTH (CRH) termel tumor

Amennyiben lehetsges a tumort el kell tvoltani, ha mtt nem

kivitelezhet gygyszeres kezels jn szba.

Kezels II

Hypophysis adenoma sugr kezelse

akkor ha:

gyermekkorban

residulis tumor

mtt nem jn szba

recidiva

clzott: gamma-ks

hatsa hnapok alatt alakul ki, addig szteroid bioszintzis gtls

kell

hypopituitarismus

Kezels III gygyszeres kezels = kmiai adrenalectomia

A hypercortisolismus kezelsre hasznlt gygyszerek a szteroid

bioszintzis klnbz lpseit gtoljk. ltalban jellemz, hogy ezek a

kezelsi formk sok mellkhatssal rendelkeznek, s toxikusak is

lehetnek. Ezek alkalmazsa csak vgs esetben jn szba.

A szteroid bioszintzis teljes gtlsa esetn paradox mdon ezekben a

kezelsi formkban gyakran per os hydrocortison szubsztitucira

szorulnak a betegek.

ltalban metastatikus, hormontermel mellvese carcinoma ill. ectpis

ACTH termel tumorokban van szksg gygyszeres kezelsre.

Mitotan, tbb enzimet gtol s cytotoxikus

Metopyron 11 bta hydroxilase gtls

Ketoconazol steroid szintzis korai s cortisol

kpzs utols lpsnek gtlsa