penem · 2010-12-17 · ventilatörle ilişkili pnömoni (vİp) dahil . klİnİk deneyİmler 1...

DORİPENEM

Prof.Dr.Gaye USLUER Eskişehir Osmangazi Üniversitesi

Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları AD

ÖZET

Direncin önemi Doripenem Etki mekanizması Etki spektrumu Fk&Fd özellikler Yan etkiler Kontrendikasyonlar Endikasyonlar

Klinik çalışmalar

100

80

Mo

rtal

ite

%

60

40

20

0

Ruiz (2000)

Rello (1997)

Luna (1997)

Kollef (1999)

Dupont (2001)

Alvarez- Lerma (1996)

Uygun olmayan başlangıç antibiyotik tedavisi

Uygun başlangıç antibiyotik tedavisi

Rasyonel Antibiyotik Kullanımı & Mortalite

Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685. Rello J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200. Ruiz M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:119-125.

Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. Dupont H, et al. Intensive Care Med. 2001;27:355-362. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474.

40

30

Dir

ençt

e A

rtış

%

20

10

0

P.aeruginosa S. aureus Acinenobacter Diğer Kp + E

İrrasyonel Antibiyotik Tedavisi & Direnç

VİP Etkenleri & Uygun olmayan tedaviler

KE = K. pneumoniae + Enterobacter spp Diğer= H. infl uenzae, E. coli, P. mirabilis, S. marcescens, Legionella spp

Kollef MH. CID. 2000;31:S131-S138.

30 %27

25

20 14 gün % 14

15

7 gün 10 %6,5

% 1,4 5

0

İkincil bakteriyemi

Direnç yok

Hastanede kalış süresi Ölüm oranı

Direnç var

Uygun Olmayan Tedavi & Klinik Sonuçlar

P. aeruginosa direnci & klinik ve ekonomik sonuçlar (N=489)

• Mortalitede 4.1 kat

• Hastanede yatış süresinde 2 kat

• İlişkili maliyet 7340 $

Carmeli Y. Arch Intern Med. 1999.

18

16 16

Yen

i An

tim

ikro

biy

al S

ayıs

ı

14 14

12

10 10

8

6 6

4 4

2

0

1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002 2003-2007

Yeni Antimikrobiyaller ?

Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! CID 2009:48 (1 January) • Boucher et al.

İmipenem

Doripenem

Meropenem

Karbapenem ailesi

Pozisyon 2’de azalmış alkalin yan zincirleri

Doripenem Monohydrate, A Broad-Spectrum Carbapenem Antibiotic Clinical Therapeutics/Volume 31, Number 1, 2009

Hücre duvarı PBP’ler hücre

duvarı sentezinde rol oynar

PBP’ler

Doripenem PBP’lere bağlanır.

Hücre lizisi ve ölüm

= Doripenem

Etki Mekanizması

PBP’lere bağlanarak etki eder

Hücre duvar sentezini inhibe eder

Bakterisidal

Etki Spektrumu

Gram pozitif aeroblar Enterococcus faecalis Streptococcus pneumoniae Streptococcus intermedius Streptococcus constellatus Staphylococcus aureus

(metisiline duyarlı suşlar)

Gram negatif aeroblar Acinetobacter baumannii Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Anaeroblar

Bacteroides fragilis

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides caccae Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Peptostreptococcus micros

0.500

0.250

0.125

(μ

g/m

L)

0.063

0.032

MİK

0.016

0.008

0

Koag. Neg. Staph. (Oxas)

S. pneumoniae (Pens)

S. aureus (Oxas)

Doripenem İmipenem Meropenem

Karbapenemler & Gram-pozitif Etkinlik

* In vitro aktivite klinik verileri yansıtmayabilir.

** ABD verilerinden adapte edilmiştir.

Antimicrob. Agents.Chemother.2004;48:1384-1395

2,00

1,00

0,50

MİK

(μ

g/m

L)

0,25

0,13

0,06

0,03

0

Enterobacter spp (seftazidim direncli) E. Coli ESBL+ K. pneumoniae ESBL +

Citrobacter spp (seftazidim direncli)

DORIBAXTM İmipenem

Meropenem

Karbapenemler& Enterobacteriaceae Etkinlik

Jones RN ve ark. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3136-3140.

doripenem imipenem meropenem

4,0

2,0

2

MİK

(μ

g/m

L)

1,0

1

0,5

0.5

0

DORIBAXTM

4,0

2,0

2

1,0

0,5

0.5 0.5

0

P. aeruginosa A. baumannii

DORIBAXT İmipenem İmipenem Meropenem Meropenem

Karbapenem & Nonfermentatif Gram-Negatif Etkinlik

Jones RN ve ark. Antimicrob Agents Chemother. 2004;54:144-154.

MİK

(μ

g/m

L)

doripenem doripenem

İzolat Antibiyotik % MİK>8 ug/ml MİK90

OXA-58 Doripenem % 33 4

İmipenem % 100 16

Meropenem % 100 16

Karbapenem & Acinetobacter Baumannii

Acinetobacter baumannii’nin blaOXA-58 geni eksprese edilen suşlarında imipenem ve meropeneme göre daha iyi

S. Marti et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 33 (2009) 181–182

8x MİK değerlerinde dirençli izolat seleksiyon eğilimi

100

Mut

ant S

elek

siyo

n

%

80

60 %38 3/8

%38 3/8

40

20 %0 0/8

0

8 x MİK mutant seleksiyon sıklığı

İmipenem Meropenem DORIBAX

P. aeruginosa & Mutant Seleksiyon Sıklığı

Mushtaq S et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3086-3092. Sakyo S et al. J Antibiotics (Tokyo). 2006;59:220-228.

doripenem

P.aeruginosa n 144 MİK90 değerleri

meropenemden 2 tüp dilüsyon, imipenemden 4 tüp dilüsyon daha düşük

Doripenemin 4 - 16 kat MİK konsantrasyonları arasında mutant YOK

Farmakolojik Özellikler

t ½ ~1 saat

C maks: 23 μg/ml Tek doz 500 mg, 1 saatlik infüzyon

Dağılım hacmi ~ 16,8 L Geniş doku dağılımı

deri, akciğerler, kemik, uterus dokusu, retroperitoneal sıvı, prostat dokusu, safra kesesi ve idrar

Böbrek klerensi 10,3 L/saat

Doripenem A Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections Drugs 2008; 68 (14): 2021-2057

% Zaman > MİK

Bakteriostatik %

Bakterisidal

Sefalosporinler 35-40 60-70

Penisilinler 30 50

Karbapenemler 20 40

Zamana Bağlı etkinlik

T > MİK

Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.

DORIBAX™ 500 mg DORIBAX™ 500 mg Z>MİK

1 saat infüzyon 4 saat infüzyon

MİK = 0,125 100,0 100,0

MİK = 0,25 90,0 100,0

MİK = 0,5 72,5 95,0

MİK = 1,0 55,0 80,0

65,0 40,0

55,0 27,5

MİK= 8,0 17,5 0,0

MİK = 16,0 7,5 0,0

Z>MİK Üzerine İnfüzyon Süresinin Etkisi

Data on fi le, Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Oda ısısında stabilite süresi > 12 saat Uzamış infüzyonla verilebilme

25

20

Kon

sant

rasy

on (μ

g/m

L)

15

10

5

0

1 0 2 3 4 5 6 7 8

Saat (s.)

500 mg IV , 4 s. infüzyon 500 mg IV , 1 s. infüzyon

Doripenem Plazma Konsantrasyonları

Clinical Therapeutics/Volume 31, Number 1, 2009

ATILIM

Dehidropeptidaz-l ’e karşı stabil Tek majör inaktif metabolit

açık β-laktam halkası

Değişmeden böbreklerden elimine edilir

İdrarda %85 ana molekül ve primer metabolit

Biliyer atılım %1 Doripenem A Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections Drugs 2008; 68 (14): 2021-2057

TEŞEKKÜR EDERİM

İlaç Etkileşimleri

Serum valproik asid seviyelerini azaltabilir

nöbetlerin kontrolü güçleşebilir Serum valproik asid seviye takibi?

Alternatif tedaviler?

Sitokrom P450 enzimlerini ETKİLEMEZ

Kimlerde kullanılmamalı?

Karbapenem yada beta laktam duyarlılığı olanlarda kullanılmamalı

Tedavi sırasında alerjik reaksiyon oluşursa tedavi sonlandırılmalı

İnhalasyon formunda kullanıldığında, pnömoni oluşabilir!

≤ 18 yaş

Hemodiyaliz hastaları

Renal Yetmezlikte Doz Ayarlaması

Kreatinin klerensi 50ml/dk doz ayarlaması gerekmez

>30 - < 50 ml/dk 3x250mg, bir saatlik infüzyon

>10 - < 30 ml/dk 2x250mg, bir saatlik infüzyon

Yan Etkiler

Yan etki profili karşılaştırılan ilaçlarla benzer

Ɣ –amino butirik asit reseptörlerine afinitesi düşük Nöbet potansiyeli düşük

En sık; başağrısı, diyare, bulantı, döküntü ve flebit

NP/VAP Çalışmalarındaki Nöbet Sıklığı

DORI-91 DORI-102

Doripenem Pip/tazo Doripenem İmipenem

N=223 N=221 N=262 N=263

3 (%1.3) 6 (%2.7) 3 (%1.1) 10 (%3.8)

Pnömonili Hastalarda Doripenem & Nöbet Sıklığı

Doripenem ve pip/tazo grubundaki hastalarda ilaç dışı risk faktörleri var

Faz III çalışmalarında doripenem ile hiçbir nöbet bildirilmemiştir. (N=1332)

Réa-Neto A et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2113-2126.

Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096.

Doripenem Kullanım Endikasyonları

Komplike idrar yolu enfeksiyonları (kIYE)

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar (kIAI)

Hastane kaynaklı pnömoni Ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP) dahil

KLİNİK DENEYİMLER 1

Komplike İdrar Yolu Enfeksiyonları (kIYE)

DORI-05 DORI-06

Çalışma dizaynı Çift-kör, randomize 1:1 aktif komperatör

Açık- etiketli, tek kol, kıyaslama ilacı yok

Doz Doripenem 500 mg 1 saat boyunca infüzyon

8 saat ara ile 3 kez doripenem 500 mg veya

Günde tek doz levofloksasin

3. günden sonra her iki grupta oral levofloksasine geçiş imkanı

Tedavisi

Tedavi Süresi 10 gün IV+oral

(Bakteriyemik hastalar için 14 güne kadar izin verilmiştir.)

Hedeflenen hasta sayısı ~750 ~450

Antimicrob. Agents Chemother. 6 July 2009


DORI-06 DORI-05 Değişken

Doripenem N=250

Doripenem N=280

Levofloksasin N=265

Erkek 112 (%45) 110 (%39) 103 (%39)

Yaş ortalaması 51,6 (19.6) 51,5 (20.8) 51,8 (20.8)

kIYE 132 (%53) 145 (%52) 131 (%49)

Pyelonefrit 118 (%47) 135 (%48) 134 (%51)

Bakteremi 27 (%11) 20 (%7) 23 (%9)


Mikrobiyolojik ve Klinik Yanıt

SONUÇ: Mikrobiyolojik & Klinik Etkinlik Karşılaştırma ilacıyla benzer


Komplike İntra abdominal Enfeksiyonlar (kIAI)

kIAI çalışma 1 ve çalışma 2

Tasarım .Faz III, çift-kör , çok merkezli, uluslararası

Karşılaştırma İlacı Meropenem 3x1g bolus

DORIBAX™ doz 3x500mg 1 saat infüzyon

Tedavi süresi En az 5 gün, en çok 14 gün

Komplike İntra-abdominal Enfeksiyonlar (kIAI)

Efficacy and Tolerability of IV Doripenem Versus Meropenem in Adults with Complicated Intra-Abdominal Infection: A Phase III, Prospective, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Noninferiority Study, Clinical Therapeutics/Volume 30, Number 5, 2008

Hasta Sayısı DORI 07: 471 , DORI 08: 475

Gram-negatif patojenlerde mikrobiyolojik yanıt oranları

Patojen DORIBAX™ Meropenem

Gram negatif, aerob N n % N n %

Enterobacteriaceae 315 271 86.0 274 234 85.4

E. coli 216 189 87.5 199 168 84.4

K. pneumonaiae 32 25 78.1 20 19 95.0

Nonfermentatifler 51 44 86.3 39 28 71.8

P. aeruginosa 40 34 85.0 32 24 75.0

Gram negatif, anaerob N n % N n %

B fragilis grup 173 152 87.9 181 152 84.0


Komplike İntra-abdominal Enfeksiyonlar (kIAI)

Çalışma 1† Çalışma 2‡

100 100

Klin

ik Y

anıt

Ora

nla

rı %

Klin

ik Y

anıt

Ora

nla

rı %

80 80 % 86

%83 %85 %83 140/163 135/162

133/156 127/153

60 60

40 40

20 20

0 0

Meropenem Meropenem DORIBAX® DORIBAX®

† 95% CI = -7.7%, 9.0% ‡ 95% CI = 8.6%, 9.2

Komplike İntra-abdominal Enfeksiyonlar (kIAI) Klinik Yanıt



Hastane Kaynaklı Pnömoni / VİP

Hastane Kaynaklı Pnömoni ( DORI-09)

Faz III, açık etiketli, çift kör, çok, merkezli,prospektif, randomize

Karşılaştırma ilacı: Piperasilin / tazobaktam 4x4.5 gr, ½ saat infüzyon Doripenem : 3x 500 mg, 1 saat infüzyon

Tedavi süresi: 7 - 14 gün

Efficacy and safety of doripenem versus pipe racillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: randomized, open-label,multicenter study; Current Medical Research and Opinion VOL. 24, NO. 7, 2008, 2115-2126

Değişken Doripenem N=134

Pip/tazo N=119

VİP dışı (%) 78.4 78.2

VİP (%) 21.6

26.9 23.5

Bakteremik (%)

6.0

14.3

Renal fonksiyon (CrCl<80 mL/min) (%)

45.5

41.2


APACHE II Skoru > % 15

21.8

90

%83 %79

Era

dika

syon

Ora

nlar

ı (%

)

15/18 11/14 %71 60

%67 12/17

4/6 %64

7/11 %33

30

1/3

0

P. aeruginosa* A baumannii † * K pneumonaie ‡

Piperasilin/tazobaktam DORIBAX®


Mikrobiyolojik eradikasyon


*95% CI (-20.6, 46.1%). †95% CI hesaplanmamıştır. ‡ 95% CI (-28.8%, 57.7%).

100

Klin

ik Y

anıt

Ora

nlar

ı %

80

%81,3 %79,8 109/134 95/119

60

40

20

0

Piperasillin/tazobaktam DORIBAX®

Hastane Kaynaklı Pnömoni ( DORI-09) Klinik yanıt


30

24 gün 20

Gün

(O

rtal

ama

)

gün 15

16 gün

11 13 8 gün gün

gün

0

Toplam Kayıp yoğun Bakımda Kalış Mekanik Ventilatör

Piperasilin /Tazobaktam DORIBAX®

Hastane Kaynaklı Pnömoni &Sonuçlar

• Toplam LOS: P=.5607.

• † ICU LOS: P=.2789.

• ‡ MV gün: P=.1111.

Merchant S. Clin Ther. 2008;30:717-733.

Hastanede Kalış Süresi Yoğun Bakımda Kalış Süresi Mekanik Ventilasyon Süresi

Ventilatör İlişkili Pnömoni (VİP) Çalışması ( DORI-10)

Faz III, açık etiketli, çift kör, çok merkezli, prospektif, randomize Karşılaştırılan ilaç:

İmipenem 4x 500 mg, 1/2 saat infüzyon

veya 3x 1000 mg, 1 saat infüzyon

Doripenem 3x 500 mg, 4 saat infüzyon

Tedavi süresi: 7 - 14 gün

Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-associated pneumonia: A multicenter, randomized study Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 4

Doripenem

N=126 İmipenem

N=122 Değişken

Yaş (yıl olarak) 50.7 50.3

Erkek (%) 81.0 74.8

Mekanik ventilasyon süresi (%)

Erken nöbet VAP (<5 gün) 38.1 40.2

Geç nöbet VAP (≥5 gün) 61.9 59.8

Bölge (%)

Kuzey Amerika 42.1 41.0

Avrupa ve diğer 57.9 59.0

APACHE II skor > 15 (%) 53.2 50.0

Başlangıçta bakteremik (%) 10.3 9.0

Anormal renal fonksiyon (<80 mL/dak) (%) 17.5 20.5

Demografik Özellikler

Ventilatör İlişkili Pnömoni (VAP) Çalışması ( DORI-10)

Klinik yanıt

• 95% CI (-9.1%, 16.1%).

Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096 Doribax Prospektüs Bilgisi .

75

Klin

ik Y

anıt

Ora

nlar

ı % % 68.3 % 64.8

86/126

50

79/122

25

0

İmipenem DORIBAX™


75

Klin

ik Y

anıt

Ora

nlar

ı (%

)

%62 50

8/13 %45

5/11 25

0

İmipenem DORIBAX®

Bakteremili hastalarda klinik yanıt*

*95% CI (-31.9%—64%). I

Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 4


75

%75

Klin

ik Y

anıt

Ora

nlar

ı (%

)

9/12 %70

19/27 50

%58

15/26

25

%17 1/6

0

APACHE II>20* APACHE II>24*

İmipenem DORIBAX®

*APACHE II >20:95% CI (-16.7%, 42%).

†P=.043.

Poster R. Presented at the 45th Annual Meeting of Infectious Diseases Society of America (IDSA); 2007; San Diego, CA.

2 Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096.


100

80

Mik

robi

yolo

jik e

radi

kasy

on o

ranı

%

%65 60

13/20 40

%35,7 20

5/14

0

İmipenem DORIBAX®

Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 4


P. aeruginosa’nın etken : Mikrobiyolojik Eradikasyon

Uygulama Nasıl?

Komplike intraabdominal enfeksiyonlar 3x500mg, 1 saatlik infüzyon, 5-14 gün

Komplike idrar yolu enfeksiyonları 3x500mg, 1 saatlik infüzyon, 10 gün

HKP, VİP 3x500mg, 1-4 saat infüzyon, 10 gün

Gelecekteki endikasyonlar

Santral sinir sistemi enfeksiyonları Osteomyelit Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Diabetik ayak enfeksiyonları

Obstetrik ve jinekolojik enfeksiyonlar Sepsis ve infektif endokardit KBB enfeksiyonları Dental ve oral cerrahi enfeksiyonlar Oftalmik enfeksiyonlar

ÖZET I

Geniş etki spektrumu gram pozitif, gram negatif, aerob ve anaerob etkenler

Direnç potansiyeli düşük

P. aeruginosa’ya karşı etkinlik x 2 - 4

Bakterisidal

Uzun süreli infüzyon avantajı Yüksek MİK değerlerinde

Oda ısısında uzun süreli stabilite

ÖZET II

Hastane enfeksiyonlarının empirik tedavisinde

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar

Komplike & komplike olmayan piyelonefrit,

Komplike İdrar Yolu Enfeksiyonları (İYE)

Hastane kaynaklı pnömoni

Ventilatör ilişkili pnömoni (VIP)

penem · 2010-12-17 · ventilatörle ilişkili pnömoni (vİp) dahil . klİnİk deneyİmler 1...

Documents