EVIDENCE-BASED INVESTIGATIONS ANDTREATMENT OF URINARY TRACT

INFECTIONS

ПРИЧИНЫ ХПНFOREMAN JW,CHAN JCM. J PEDIATR 1988,113,793-800

ERA-EDTA ANNUAL REPORT 2005, REGISTERED CHARITY №1060134

ПМР/ РН Обструкция

ИМП

Другие

0 10 20 30 40

Гломерулопатии

Наследственныенефропатии

Васкулиты

По данным Росстата в последние десять лет заболеваемость нефропатиями у детей до 14 лет возросла в 1,6 раз, у подростков – в 2 раза

(Федеральная служба государственной статистики

Росстат http://www.gks.ru )

Неуклонный рост частоты инфекции ИМС в детском возрасте.

Среди детей раннего возраста (первых трех лет жизни) эта патология встречается чаще, чем острая респираторная инфекция

-Соматичекие болезни у детей, Руководство для врачей // Под ред. М.С. Игнатовой / Москва-Оренбург.-2002.- 669 с,

-Bhat RG, Katy TA, Place FC. Pediatric urinary tract infections. Emerg Med Clin North Am. 2011 Aug;29(3):637-53

Развитие заболевания возможно у новорожденных.

Среди доношенных новорожден-ных с лихорадкой и нарушени-ями общего состояния ИМС встречается в 1,1 - 7% случаев

Beetz R.Evaluation and management of urinary tract infections in the neonate.

Curr Opin Pediatr. 2012 Jan 5.

У 1/3 детей первого года жизни (36,4%) выявляются признаки нефросклероза после первого эпизода ИМС.

Lin D.S., Huang S.H., Lin C.C. et al. Urinary tract infection in febrile infants younger than eight weeks

of age. // Pediatrics. -2000. –v.105, №2. –P.E20,

Remington J.S, Klein J. Infectious diseases of the fetus and newborn. 5th edition Philadelphia: WB

Saunders, 2001

ИМС (воспаление)-CD14 -маркёр зрелых моноцитов/макрофагов

-корецептор комплекса CD14/TLR4/MD2, распознающего бактери-альный липополисахарид

-NF-κB -транскрипциоMнный фактор (I-kB- его ингибитор)

-контролирует экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла

-TLR4-связывает липополи-сахарид клеточной стенки бактерии-древнейший в системе а/б защиты (врожд. иммун)-сигнал близок к IL-1

ИМС (уродинамика)

Отрицатель-ная гидроди-намика

Повышение внутрилоха-ночного давления

Интраре-нальный рефлюкс

ПАТОГЕНЕЗ НЕФРОСКЛЕРОЗА ПРИ ИМС

Нарушение уродинамики (интраренальный рефлюкс)

ИМС: -этиология (p-fimbria E. сoli ), общее количество атак пиелонефрита и возраст к началу заболевания

Генетическая предрасположенность (DD-генотип АПФ - почечный фиброз, делеция 13q хромосомы – тяж. ПМР, РН, ХПН, полиморфизм гена ТФР-β1 – у 82% больных с РН,

Нарушение равновесия ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 Гиперпродукция ТФР, ФРФ, ИФР-1 Нарушение механизма апоптоза

Shaikh N et al. Pediatrics 2010;126:1084-1091©2010 by American Academy of Pediatrics

Shaikh N, et al..Risk of renal scarring in children with a first urinary tract infection: a systematic review. Pediatrics 2010, Dec;126(6):1084-91

Medline и Embase f (англо-, франко-, испанские статьи)

Ключевые слова: "Technetium (99m)Tc dimercaptosuccinic acid (DMSA)," "DMSA," "dimercaptosuccinic," "scintigra*," "pyelonephritis," and "urinary tract infection."

Дети 0-18 лет с первым эпизодом ИМС

МЕТА-АНАЛИЗ РИСКА НС ПРИ ИМС

Риск развития острого пиелонефрита в зависимости от наличия или отсутствия ПМР

Shaikh N et al. Pediatrics 2010;126:1084-1091©2010 by American Academy of Pediatrics

Риск НС в зависимости от степени ПМР

Shaikh N et al. Pediatrics 2010;126:1084-1091©2010 by American Academy of Pediatrics

Vesicoureteral reflux associated renal damage: congenital reflux nephropathy and acquired renal scarring. Peters C, Rushton HG. J Urol. 2010 Jul;184(1):265-73.

Вирулентность микрофлоры Особенности местного и системного

воспалительного ответа больного Способность ткани к восстановлению Стерильный рефлюкс не приводит к

развитию РН

Протокол диагностики,

лечения и длительного

наблюдения детей с ИМС

ЗАВИСИМОСТЬ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ НЕФРОСКЛЕРОЗА ОТ ГОДА ПУБЛИКАЦИЙ

(хорошая диагностическая база, качественное лечение и наблюдение)

Shaikh N et al. Pediatrics 2010;126:1084-1091©2010 by American Academy of Pediatrics

ДИАГНОСТИКА ИМС Клинические проявления Лабораторные методы исследования мочи:

-мочевой осадок,

-бактериурия,

-осмоляльность мочи,

-суточная экскреция с мочой β2-микроглобулина и др,

Клинический ан. крови Визуальные методы оценки анатомо-

функционального состояния ОМС:-УЗИ почек с допплерографией интраренальных сосудов, -Радиоизотопное исследование почек

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИМС

У н/р- единственный признак начала ИМС -затянувшаяся желтуха

Больные в возрасте до 2-х лет - симптомы общеинфекционного токсикоза: лихорадка, беспокойство, нарушение сна, снижение аппетита, рвота, диспепсические расстройства и т.д.

Дети в возрасте до 5 лет - распространенные боли в животе

без определенной локализации.

Только после 5-ти лет - появляются специфические симптомы поражения органов мочевой системы

АНАЛИЗ МОЧИ До назначения лечения Сбор мочи «clean catch», а не в мочеприемник!!! Бактериурия истинная (рост боле 100 000

колониеобразующих единиц в свежевыделенной моче)

У детей раннего возраста – 50 000 КОЕ (малая экспозиция мочи в мочевом пузыре)Вид микрофлоры (протей, клебсиела, с/г палочка)

Симптоматическая, асимптоматическая

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ

УЗИ ПОЧЕК И МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ Скрининг или дополнительный метод оценки

анатомофункционального состояния ОМС

Современные цифровые УЗ-аппараты с высокой разрешающей способностью и допплерографией ренальной гемодинамики - раннее выявление инфильтративно-склеротических очагов в почечной паренхиме

Контрастная микционная уросонография, где вместо йода используются пузырьки газа (препарат «Levovist» )

В 70% случаев этот метод определял более высокую степень рефлюкса, чем было выявлено при микционной цистографии (Darge K. Pediatr Radiol. 2008 Jan;38(1):40-53.)

Эхографическая картина

мочевого пузыря и расширенного дистального отдела левого мочеточника у ребенка 5 лет с левосторонним смешанным ПМР 2-3 степени и левосторонней РН.

ЭХОГРАММА ПОЧКИ РЕБЕНКА 3-Х МЕСЯЦЕВ

ТЯЖЕЛАЯ РЕФЛЮКС-НЕФРОПАТИЯ

Маленькая сморщенная почка с толстостенной расширенной собирательной системой и почти полным отсутствием функционирующей паренхимы Резкое обеднение

интраренального кровотока

Imaging Studies after a First Febrile Urinary Tract Infection in Young ChildrenAlejandro Hoberman, M.D., Martin Charron, M.D., Robert W. Hickey, M.D., Marc Baskin, M.D., Diana H. Kearney, R.N., and Ellen R. Wald, M.D.

N Engl J Med 2003; 348:195-202January 16, 2003

Информативность визуальных методов

диагностики

РЕНОГРАФИЯ С ПЕНТАТЕХОМ

К., 10 лет с правосторонним ПМР 3 степени и левосторонним ПМР 2 степени, правосторонней РНОбструктивный тип кривой справа (сосудистая фаза переходит в секреторную, но выведения РФП в пределах времени исследования не происходит) Стрелками указаны рефлюксные волны: высокая- на 12-15 минутах исследования справа и малоинтенсивная – слева на 16-17 минутах.

Правая почка

Левая почка

НЕПРЯМАЯ (MAG-3) ЦИСТОГРАФИЯ

НЕПРЯМАЯ (MAG-3) ЦИСТОГРАФИЯ

DMSA

Не ранее 6 мес. после стихания ИМС

МИКЦИОННАЯ ЦИСТОГРАФИЯ

Дети моложе 6 мес – при атипичном или рецидивирующем течении ИМС+

Мальчики от 6 мес до 3-х лет – высока вероятность ПМР +/-

Дети 3-5-7 лет – изменения на УЗИ или нефросцинтиграфии, отягощенный по ПМР или РН семейный анамнез (CAKUT), рецидивирующее течение ИМС

Дети старше 7 лет – ИНДИВИДУАЛЬНО !!! - выраженные изменения верхних отделов мочевой системы, ранее выявленные нарушения уродинамики

Лечение и профилактика ИМС-

самый сложный и неоднозначный вопрос

педиатрической нефрологии

(чем, каким образом, как долго лечить?)

СОВРЕМЕННЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Защищенные пенициллины 3-4 поколения (Тикарциллин, Мециллинам),

аминогликозиды, цефалоспорины, карбопенемы, фторхинолоны Циклические липопептиды (даптомицин-кубицин) – Г+ Оксазолидиноны (линезолид-зивокс) – Г+, Г- (~ 20.000 р – 10 таблеток) Антагонисты Н-фимбрии (J Med Chem. 2010 Dec 23;53(24):8627-41. FimH antagonists for the

oral treatment of urinary tract infections: from design and synthesis to in vitro and in vivo evaluation. Klein T, с

соавт., Швейцария) Препараты на основе экстрактов растений: Настурции и Хрена (Curr Med Res Opin. 2007 Oct;23(10):2415-22. A randomised, double-

blind, placebo-controlled trial of a herbal medicinal product containing Tropaeoli majoris herba (Nasturtium) and Armoraciae rusticanae radix (Horseradish) for the prophylactic treatment of patients with chronically recurrent lower urinary tract infections. Albrecht U, Goos KH, Schneider B., Германия)

Солидаго- семейство Астровых, Ортосифон- почечный чай, Береза (Cai T, Caola I, Tessarolo F, Piccoli F, et al. Solidago, orthosiphon, birch and cranberry extracts can decrease microbial colonization and biofilm development in indwelling urinary catheter: a microbiologic and ultrastructural pilot study. World J Urol. 2013 Oct 4. [Epub ahead of print]

Канефрон – любисток, шиповник, золототысячник, розмарин

ЧЕМ?

Аминогликозиды (даже в малых дозах) обладают выраженным проапоптоз- ным действием (El Mouedden M., et al, Apoptosis in renal proximal tubules of rats treated with low doses of aminoglycosides, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000, March 44 (3):665-675).

Пенициллиновая кислота ингибирует Fas-индуцирован-ный апоптоз

(Bando M., Hasegawa M., Tsuboi Y. et al. The Mycotoxin Penicillin Acid inhibits Fas Ligand-iduced apoptosis by blocking self-processing of caspase-8 in death-inducing signaling complex. J Biol Chem 2003, 278(8):5786-5793

Ceftriaxone associated nephrolithiasis: a prospective study in 284 children. Mohkam M, Karimi A, Gharib A, Daneshmand H, Khatami A, Ghojevand N, Sharifian M.

Pediatr Nephrol. 2007 May;22(5):690-4. Ceftriaxone-associated biliary pseudolithiasis

in children. [J Clin Ultrasound. 2006] Nephrolithiasis associated with ceftriaxone

therapy: a prospective study in 51 children. [Arch Dis Child. 2004] –у 8% б-ных конкременты d=2 мм в течение 7 мес. после лечения препаратом

Ceftriaxone-associated nephrolithiasis and biliary pseudolithiasis in a child. [Pediatr Radiol. 2003]

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

Клюквенный (апельсиновый, ананасовый) сок препятствует адгезии E.Coli к уроэпителию (штаммы P-fimbriae и 1-fimbriae )

Повреждение Р-fimbriae-полимера на оболочке E. сoli и уменьшение его длины в 3 раза (со 148 до 48 нм)

Избирательное действие проантоцианидинов клюквы на микрофлору мочевых путей (сохранность биоценоза ротоглотки и кишечника)

Zafriri D., Ofek I., Adar R., Pocino M., Sharon N. Inhibitory activity of cranberry juice on adherence of type 1 and type P fimbriated Escherichia coli to eucaryotic cells // Antimicrob Agents Chemother. -1989.- v.33,№1.-

Р.92–98

Kontiokari Т., Salo J., Eerola E., Uhari U. Cranberry juice and bacterial colonization in children—A placebo-controlled randomized trial // Clinical Nutrition.- 2005.- v.24,№6.- Р.1065-1072

Liu Y, Black M.A., Caron L., Camesano T.A. Role of cranberry juice on molecular-scale surface characteristics and adhesion behavior of Escherichia coli // Biotechnol Bioeng.- 2006.- v.93,№2.- Р.297-305

Does early treatment of urinary tract infection prevent renal damage? Doganis D, et al. Pediatrics. 2007 Oct;120(4):e922-8. Greece.

278 грудных детей (153 мальчика, 125 девочки) –возраст 0.5 to 12.0 мес. с острым пиелонефритом

Раннее адекватное лечение в первые 24 часа болезни снижает вероятность вовлечения почек в острый воспалительный процесс, но не предотвращает развитие нефросклероза

КАК И КАК ДОЛГО?СХЕМЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Antibiotic treatment for pyelonephritis in children: multicentre randomised controlled non-inferiority trial (BMJ. 2007 August 25; 335(7616): 386 )

28 педиатрических клиник северной Италии 502 ребенка (возраст 1-7 лет) с пиелонефритом Перорально- ко-амоксиклав (50 мг/кг/сутки

в 3 приема на 10 дней) или парентерально цефтриаксон (50 мг/кг/сутки однократно на 3 дня) с переходом на пероральный ко-амоксиклав (50 мг/кг/сутки в три приема на 7 дней).

Критерии эффективности: наличие признаков нефросклероза на сцинтиграммах через 12 месяцев

Результат: достоверной разницы между группами нет (13,7 и 17,7%)

ПРОФИЛАКТИКА ОБОСТРЕНИЙ (1)

Главная задача – адекватная антибактериальная профилактика обострений ИМС – амоксициллин (амоксилл) у детей раннего возраста и триметоприм – у старших

Update on Vesicoureteral Reflux: Pathogenesis, Nephropathy, and Management

Ross M Decter, MD Rev Urol. 2001 Fall; 3(4): 172–178

ПРОФИЛАКТИКА ОБОСТРЕНИЙ (2) Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract

infection in children Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD001534

Всего 8 исследований (618 детей) 5 из них (406 детей) – сравнение антибиотиков и

плацебо Длительность профилактики – от 10 недель до 12

месяцев 1 исследование – нитрофурантоин эффективнее

триметоприма, однако – плохая переносимость нитрофурантоина

AUTHORS' CONCLUSIONS:

Large, properly randomised, double blinded studies are needed !!!!

to determine the efficacy of long-term antibiotics for the prevention of UTI

Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD001534

СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ ОБ А/Б ПРОФИЛАКТИКЕ

Рандомизированное контролируемое исследо-вание (более 2-х лет) а/б профилактики обострений пиелонефрита ТРИМЕТОПРИ-МОМ

100 детей моложе 30 месяцев с ПМР 2-4 степени

Последующее 4-х летнее наблюдение Одинаковая частота рецидивирования ИМС и

формирования РН Pennesi M et al, Is antibiotic profylaxis in children with VUR effective in

preventing pyelonephritis and renal scars ? A randomized controlled trial, PEDIATRICS Vol. 121, № 6, 2008, pp.e1489-1494

СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ ОБ А/Б ПРОФИЛАКТИКЕ

Группа специалистов из Великобритании [National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), UK]

10 рандомизированых контролируемых исследований по изучению эффективности антибактериальной профилактики рецидивов ИМС и прогрессирования нефросклероза у детей с ПМР, представленных в базах Medline, EMBASE, CINAHL и Cochrane Library.

отсутствие достоверных данных !!! с точки зрения доказательной медицины

Verier-Jones K et al. Effectiveness of antibiotic prophylaxis for children at risk of developing UTI and renal scarring: Results of systematic review carried out on behalf of the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), UK, Pediatric Nephrol 2008, v23, n9, p1595

С 1975 года - 11 крупных сравнительных исследований (1550 детей с ИМС) – эффективность длительной антибакте-риальной терапии (сравнение с плацебо)

Нет достоверного различия в частоте обострений после 12 мес. лечения – 20% детей развивают рецидивы ИМС

3 исследования (394 ребенка) – эффективность производных клюквы

2 исследования (252 ребенка) – эффективность витамина А

Заключение: наибольшая доказательная база – малая эффективность длительной антибактериальной терапии.

Возможная эффективность производных клюквы

.

Finnell SM, Carroll AE, Downs SM; Subcommittee on Urinary Tract Infection.- Technical report—Diagnosis and management of an initial UTI in febrile infants and young children. Pediatrics. 2011 Sep;128(3):e749-70

Williams GJ, Craig JC, Carapetis JR. Preventing urinary tract infections in early childhood. Adv Exp Med Biol. 2013;764:211-8. Review

HOME MESSAGE

NEED FOR A WELL-DESIGNED STUDY !!!

Randomized Intervention for Children With Vesicoureteral

Reflux (RIVUR): Background Commentary of RIVUR Investigators

Russell W. Chesney, MDa, Myra A. Carpenter, PhDb, Marva Moxey-Mims, MDc, Leroy Nyberg, MDc, Saul P. Greenfield, MDd, Alejandro Hoberman, MD, MPHe, Ron Keren, MD, MPHf, Ron Matthews, MDg, Tej K. Matoo, MDh, members of the RIVUR Steering Committee Pediatrics. 2008 Dec;122 Suppl 5:S233-9.

Adv Chronic Kidney Dis. 2011 Sep;18(5):348-54. Vesicoureteral reflux and reflux nephropathy. Mattoo TK. (USA)

Небходимость создания национальной программы по ИМС ?

NICE UTI Guidelines, 2008

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКОГО АНАЛИЗА МОЧИ !!!!!!!

Температура тела >380С или длительный субфебрилитет без видимых причин (всем детям, особенно, раннего возраста)

Необъяснимая рвота и боли в животе Частые мочеиспускания, дизурия, энурез Снижение или потеря аппетита Затянувшаяся желтуха у н/р Неопределенные признаки нарушения

самочувствия Гематурия (визуально) и гипертония