16 drug treatment in hypertension

หนวยท 16 ยาทใชในการรกษาโรคความดนโลหตสง(Drug treatment in hypertension)

อ . ภญ . วลาสน หรญพานช

แนวคดรวบยอดโรคความด น โลหตสงค อภาวะท ความด น โลหตมค ามากกว า

14090/ mmHg ซงอาจเปนอนตรายอวยวะตางๆของรางกายเชน ไต สมอง หวใจ เปนตน ยาทใชในการรกษาแบงออกเปนหลายกลมตามกลไกก า ร อ อ ก ฤ ท ธ ไ ด แ ก ย า ข บ ป ส ส า ว ะ , sympathoplegic agents, vasodilators, angiotensin converting enzyme inhibitors แ ล ะ ย า ใ น ก ล ม อ น ๆ เ ช น angiotensin receptor blockers, endothelin receptor antagonists เปนตน ยาแตละกลมจะมขอบงใชในการรกษาทแตกตางกน ซงในการเลอกยาทใชในการรกษาจะตองเลอกใหเหมาะสมกบผปวยแตละคน

วตถประสงคเชงพฤตกรรมเมอนสตศกษาเอกสารและทำากจกรรมตางๆในหนวยการเรยนนแลว

นสตสามารถ1. ทราบสาเหต กลไกและหลกในการรกษาในการเกดความดนโลหต

สง2. ทราบถงชนดของยาทใชในการรกษาความดนโลหตสง3. ทราบถงกลไกการออกฤทธ , ฤทธทางเภสชวทยา , อาการไมพง

ประสงค , ขอควรระวงและขอบงใชของการใชยาแตละชนด4. ทราบถงขอดและขอจำากดของยาและหลกการเลอกใชยาแตละ

ชนด

กจกรรมเพอบรรลวตถประสงค

1. ศกษาเอกสารการสอน 2. ศกษาจากสออนๆดวยตนเองภายนอกหองเรยน

การประเมนผลสอบขอเขยน

สอและอปกรณแผนใสและสอจากคอมพวเตอร

ขอบเขตเนอหา16.1 ภาวะการควบคมความดนโลหตโดยปกตของรางกาย16.2 ชนดยาลดความดนโลหต

1 ยาขบปสสาวะ2 Sympathoplegic agents

2.1 central sympatholytic agents2.2 Ganglionic blocking agents2.3 Peripheral adrenergic neurone antagonists2.4 adrenoceptor antagonists

3 Direct vasodilator4 Ca2+ channel blockers5 Angiotensin converting enzyme inhibitors6 ยากลมอนๆ

2

ยาทใชในการรกษาโรคความดนโลหตสงDrug treatment in hypertension

ภาวะความดนโลหตสงคอภาวะทมความดนโลหตมากกวา 140/90 mmHg ซงพบวาการทความดนโลหตสงเกนไปจะเพมความเสยงตอการเกดอนตรายตอ สมอง , ไต, หวใจ

ผปวยทไมทราบสาเหตของการเกดภาวะความดนโลหตสงซงเรยกวา primary hypertension หร อ essential hypertension ซ ง เป นกรณสวนใหญทพบ สวนกรณททราบสาเหตของการเกดภาวะความดนโลหตสงนนสามารถระบสาเหตของการเกดไดเพยง 10-15% เทานน ซงเรยกวา secondary hypertension โดยมกมสาเหตจากการเกดภาวะโรคอนๆเ ช น renal artery constriction, pheochromocytoma, Cushing’s disease, aldosteronism, thyroid diseases เปนตน

ภาวะความดนโลหตสงมกมสาเหตจากปจจยหลายๆชนดรวมกน ซงในปจจบนขอมลทางระบาดวทยาไดบงชสาเหตของการเกดภาวะความดนโลหตสงไดแก พนธกรรม , สภาพจตใจ , อาหาร โดยเฉพาะปจจยจากพนธกรรมซงอาจเปนสาเหตททำาใหเกดความดนโลหตสงโดยไมทราบสาเหต เชนการผดปกตของ angiotensinogen gene

ใน The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, detection, Evaluation and Treatment of

3

High Blood Pressure (JNC VI) ป 1997 ไดแบงประเภทของภาวะความดนโลหตสงดงตารางท 16. 1

ตารางท 16.1: Classification of Blood Pressure for adult age 18 and olderCategory Systolic

(mm HG)Diastolic (mm Hg)

Optimal <120 And <80Normal <130 And <85High-normal 130-139 Or 85-89Hypertension Stage I

140-159 Or 90-99

Stage II

160-179 Or 100-109

Stage III

180 Or 110

* เมอความดนโลหต systolic และ diastolic อยคนละ categories กน ใหถอเอา categories ทสงกวาเปนเกณฑ

1. ภาวะการควบคมความดนโลหตโดยปกตของรางกายตาม hydraulic equation ความดนโลหตของรางกายเปนสดสวน

โดยตรงกบปรมาณเลอด (cardiac output, CO) และความตานทานของหลอดเลอด (peripheral vascular resistance, PVR) ดงสมการตอไปน

4

BP = CO x PVR

BP = arterial blood pressure, CO= cardiac output, PVR=peripheral vascular resistance

ภาพท 16. 1 การควบคมความดนโลหตของรางกาย

การควบคมความดนโลหตจะขนอยก บ 4 บรเวณหลกในรางกาย (ภาพท 16.1) คอ

1. arterioles ควบคม resistance2. postcappilary venule ควบคม capacitance vessels3. heart ควบคม pump output4. kidney ควบคม volume of intravascular fluidนอกจากนนยงมปจจยอนๆทเกยวของกบการควบคมความดนโลหตเชน

baroreceptor reflex, ก า ร ท ำา ง า น ข อ ง renin angiotensin system (RAS) รวมทงการหลงฮอรโมนจาก vascular endothelium ซงจะมผลในการควบคม vascular resistance ดวยเชน nitric oxide, endothelin-1 เปนตน

ในคนทมภาวะความดนโลหตสงนนจะมการควบคมของความดนโลหตทเหมอนก บคนปกตเพยงแตจะม baroreceptor reflex และ renal blood volume pressure control system ทถกกำาหนดไวสงกวาของคนปกต

5

การทมภาวะความดนโลหตสงโดยทไมไดรบการรกษาจะทำาใหเกดอนตรายตออวยวะทสำาคญของรางกายคอสมอง ซงอาจทำาใหเกด stroke, หวใจซงทำาใหเกดภาวะหวใจวาย และไตซงทำาใหเกดภาวะไตวาย เปนตน

16. 2 ยาลดความดนโลหตแบงออกเปนหลายกลมตามกลไกการออกฤทธดงน1. ยาขบปสสาวะ (Diuretic)

ทำาหนาทในการขบนำาและเกลอแรออกจากรางกาย2. Sympathoplegic agents

ท ำาหน าท ในการลดการสงสญญาณของระบบ sympathetic system ซ ง ส า ม า ร ถ แ บ ง ต า ม ต ำา แ ห น ง ข อ ง ก า ร อ อ ก ฤ ท ธ ใ น sympathetic reflex ออกเปน 3 กลมยอยไดแก

2.1 Central sympatholytic agents2.2 Ganglionic blocking agents2.3 Peripheral adrenergic neurone antagonists2.4 adrenoceptor antagonists

3 Direct vasodilators ท ำา ใหกล าม เน อ เร ยบของผน งหลอดเล อดคลายต วซ งจ ะลด

resistance ของหลอดเลอด4 Ca2+ channel blockers5. Agents that block the production of angiotensin มผลลด PVR, blood volume6. อนๆ เชน serotonin antagonists, angiotensin receptor blockers, endothelin receptor antagonists, imidazoline receptor agonist

6

ภาพท 16.2 การใชยาลดความดนโลหตทออกฤทธในบรเวณตางๆของรางกาย

1 ยาขบปสสาวะ (Diuretic)ยาขบปสสาวะออกฤทธลดความดนโลหตในรางกายโดยจะเพมการขบนำา

และเกลอแรออกจากรางกาย ซ งมผลในการลดปรมาณของ blood volume และลด cardiac output ดงนนยาขบปสสาวะโดยเฉพาะยากลม thiazide จะมประโยชนมากในการลดความดนโลหตทเกดจากการทรางกายมระดบเกลอแรโดยเฉพาะ Na+ มากเกนไป

ยาขบป สสาวะออกฤทธ ลดความด นโลหตประมาณ -1015 mmHg การใชยาขบปสสาวะเพยงอยางเดยวจะชวยลดความดนโลหตไดในระดบออนจนถงปานกลาง ซงในการรกษาความดนโลหตสงทรนแรงจะตองใชรวมกบยาในกลมอนๆ

ยาในกลมนคอนขางปลอดภยและใหผลดในการรกษาและสามารถเสรมฤทธในการรกษาความดนโลหตสงจากยาในกลมอนๆได

ยาขบปสสาวะทนยมใชในการรกษาความดนโลหตสงเชน thiazide, loop diuretic, potassium sparing diuretic โดยพบวายาในกลม thiazide เปนยาขบปสสาวะทนยมใชเปนยาตวแรกในการเรมรกษาความดนโลหตสงในระดบออนจนถงปานกลาง สำาหรบยาในกลม loop diuretic นน นยมใชในการรกษาความดนโลหตสงในระดบทร นแรง สวนยาในกลม potassium sparing diuretic นนมกนยมใชในกรณทผปวยไดรบยา digoxin รวมดวยเพอปองกนไมใหระดบ K+ ตำาเกนไปและใชในการเสรมฤทธของยาขบปสสาวะในกลมอนๆ ยาขบปสสาวะบางตวมฤทธขยายหลอดเลอดรวมดวยเชน indapamide

อาการขางเคยงของยา สามารถดรายละเอยดไดจากเรองยาขบปสสาวะ

2. Sympathoplegic agents

8

ยาในกลมนออกฤทธยบยงการทำาหนาทของ sympathetic nervous system ใชประโยชนในการรกษาผปวยทมภาวะความดนโลหตสงในระดบปานกลางถงรนแรง แตอยางไรกตามผลจากกการยบยง sympathetic system จะทำาใหรางกายกระตน compensatory response มากขนซงจะทำาใหเกด Na+-H2O retention ดงนนในการใชยากลมนมกใชรวมกบยา diuretic และ -blocker

สามารถแบงยาในกลมนตามตำาแหนงการออกฤทธใน sympathetic reflex arc ไดดงน

2.1Centrally acting sympathoplegic drugs (2-agonist)

ไดแกยา methyldopa, clonidineกลไกการออกฤทธยาในกลมน ออกฤทธ ในการกระต น 2-adrenergic receptor ท

presynaptic ใน vasopressor center ใน brain stem ซ งสงผลทำาใหการหลงของ norepinephrine ลดลง และลด sympathetic outflow จาก vasopressor centers ในสมอง แตพบวาผลของยามกจะมอาการขางเคยงเกยวกบการงวงนอน , ซม,ปากแหง แตยามขอดคอไมใหเกด postural hypotension

Methyldopa (L- -methyl-3,4- dihydroxyphenylalanine)

เปน analog ของ L-dopa ซงถกเปลยนแปลงในรางกายไดเปน -methyldopamine และ -methylnorepinephrine

9

ฤทธในการลดความดนโลหต-methylnorepinephrine อ อ ก ฤ ท ธ ใ น ก า ร ก ร ะ ต น ท 2-

adrenergic receptor ในสมอ ง ซ งม ผ ล ในกา รลดการหล ง ของ norepinephrine ใ น ร า ง ก า ย แ ล ะ ล ด peripheral vascular resistance นอกจากนนยาสามารถลด renal vascular resistance

ซงสงผลในการลดความดนโลหตไดในระดบปานกลางจนถงสง การใช methyldopa พบวายงคงม cardiovascular reflex อย และทำาใหเกด postural hypotension ขนไดในบางคร ง โดยเฉพาะเมอผปวยอยในภาวะ volume depleted

เภสชจลนศาสตรยาม bioavailability ตำา (ประมาณ 25% ) และถก first pass

metabolism ใน gastrointestinal mucosa ยาเปน prodrug ทถก metabolized ในสมองได เป น active form เม อ ใหยาโดยการรบประทาน ยาสามารถดดซมโดย amino acid transporter และสามารถผานเขาสมองทาง pump ททำาหนาทในกระบวนการ active transport aromatic amino acid การใหยาโดยการรบประทานจะใหฤทธสงทสดภายใน - 46 ช ว โมง เน องจากยาม active metabolite ค อ -methylnorepinephrine จงใหผลนานการรกษานานถง 24 ชวโมง ฤทธของยาขนอยกบเวลาทใชในการเขาสสมอง การเปลยนเปน active metabolite และการกำาจด metabolite ออกจากสมอง

ยามคาคร งชวตประมาณ 2 ชวโมง ประมาณ 2 ใน 3 ของยาถกขบออกทางไต

10

ขนาดทใหโดยการรบประทานคอ - 12 g/d สวนใหญสามารถใหยาไดวนละครง การเพมขนาดยาไมไดทำาใหฤทธของยาเพมขนตาม อาการขางเคยง

อาการขางเคยงทพบมากทสดจะเกยวกบอาการทางระบบประสาท โดยเฉพาะอาการ sedation ในตอนแรกเรมของการไดรบยา นอกจากนนทำาใหเกดอาการลดการหลงของนำาลาย, ปากแหง, ลด libido เนองจากยามผลยบยง dopaminergic mechanism ใน hypothalamus ทำาใหเกดภ า ว ะ hyperprolactinemia ด ง น น จ ง ส า ม า ร ถ ท ำา ใ ห เ ก ด อ า ก า ร galactorrhea ซงสามารถเกดไดทงในเพศหญงและชาย การใชยาในระยะยาวจะทำาใหเกดอาการทางจต เชน impaired mental concentration, mental lassitude

อาการท พบได ไม บ อย ได แก ฝ นร าย , mental depression, vertigo นอกจากนนอาจพบ hepatitis, hemolytic anemia, drug fever เนองจากการใชยา ซงอาการจะดขนหลงจากหยดใชยา

Clonidine (2-imidazoline derivative)

กลไกการออกฤทธออกฤทธ ในการเป น partial agonist ของ 2 adrenergic

receptor ใ น ส ม อ ง ส ว น medulla ซ ง ท ำา ใ ห ล ด ก า ร ห ล ง ข อ ง norepinephrine และลดระดบของ circulating catecholamine จ ง ม ผ ล ล ด ค ว า ม ด น โ ล ห ต โ ด ย ล ด sympathetic tone แ ล ะ เ พ ม parasympathetic tone ซงทำาใหหวใจเตนชาลง และมผลลด cardiac output จากการลด heart rate และเพมการคลายตวของกลามเนอเรยบทผนงหลอดเลอดซงมผลลด peripheral vascular resistance (โดย

11

เฉพาะผปวยอยในทายนซงจะม sympathetic activity สง ) นอกจากนนย า ย ง ม ผ ลลด renal vascular resistance แ ละ maintenance renal blood flow ยาสามารถลดความดนโลหตแมผปวยอยในทานอน ไดเชนเดยวกบ methyldopa และไมคอยเกด postural hypotension

นอกจากนนพบวายาสามารถจบกบ nonadrenergic receptor คอ imidazoline receptor ไดซงจะใหผลเสรมฤทธในการลดความดนโลหตดวย

พบวาหลงจากการฉด clonidine จะทำาใหความดนโลหตสงขนในชวงสนๆในชวงแรก แตหลงจากนนจะตามดวยการลดความดนโลหต

Methyldopa กบ Clonidine ใหผลตางกนในการลดความดนโลหตเลกนอยคอ clonidine จะใหผลลด heart rate และ cardiac output ไดมากกวา methyldopa เภสชจลนศาสตร

ยาม bioavailability ประมาณ 75% มคาคร งชวตประมาณ - 812 ชวโมง ยาถกกำาจดออกทางไตในภาพทไมเปลยนแปลงประมาณ

50 % เนองจากยาสามารถละลายไดดในไขมนทำาใหยาสามารถผานเขาสสมองไดด

ยามค าคร งชวตท ส น การออกฤทธ เป นแบบ dose-response curve ดงนนการเพมขนาดของยาจะทำาใหฤทธเพมขนตาม ดงนนจงใหยาประมาณ 2 ครงตอวน เพอควบคมระดบความดนโลหต ขนาดทใชในการรกษา - 0212. . mg/d

ในปจจบนมการผลตยาในภาพแบบแผนแปะผวหนง (transdermal therapeutic systems, TTS) ทสามารถออกฤทธลดความดนโลหตได

7 วนหลงจากการใชยาเพยงครงเดยว ซงการใชยาในภาพแบบนจะมขอดในการลดอาการขางเคยงทเกยวกบอาการ sedation แตมขอเสยคออาจทำาใหเกดการระคายเคองตอผวหนง (local skin reactions)

12

อาการขางเคยงอาการทพบไดบอยคอ อาการปากแหง และ sedation ซงอาการเหลา

นเกดจากการทยาออกฤทธโดยตรงทระบบประสาทสวนกลางและอาการเหลานจะเพ มข นตามขนาดการรกษา ดงนนจงไมควรใหยาในผป วยทเป น mental depression แ ล ะ ค ว ร ถ อ น ก า ร ใ ช ย า ถ า ผ ป ว ย ม อ า ก า ร depression เกดขนระหวางการรกษา

การใชยารวมกบยากลม tricyclic antidepressants (TCA) จะยบยงฤทธในการลดความดนโลหตของยา การหยดใชยาโดยทนทโดยเฉพาะผปวยทมการใชยาในขนาดสงมากกวา 1mg/d จะทำาใหเกดความดนโลหตสงอยางฉบพลน (life-threatening hypertensive crisis) ซงเกดจากการทยากระตน sympathetic nervous activity ซงทำาใหผปวยมอาการของ nervousness, tachycardia, headache, sweating ดงนนในการหยดยาจงตองคอยๆลดขนาดการใหยา

ยาใหมในกลมน เชนยา guanabenz, guanfacine ซงจะมกลไกการออกฤทธ คล าย clonidine แต ม สมบต อ นๆท แตกต าง ไปเชน guanabenz จ ะ ม ส ม บ ต ใ น ก า ร ล ด ร ะ ด บ cholesterol แ ล ะ triglycerides โดยไมมผลเปลยนแปลง HDL-C สวน guanfacine จะเปนยาทสามารถออกฤทธไดนาน มคาคร งชวตประมาณ -1623 ชวโมง สามารถใหยาวนละ 1 ครงได เปนตน

2.2 Ganglionic blocking agentsย า อ อ ก ฤ ท ธ ใ น ก า ร ย บ ย ง แ บ บ competitive ท nicotinic

cholinergic receptor ท post ganglionic neurons ข อ ง ท ง parasympathetic และ sympathetic ganglia และออกฤทธยบยงโดยตรงท nicotinic acetylcholine channel แตเนองจากยามอาการขางเคยงสงมาก ดงนนในปจจบนจงไมนยมในการใชยาในกลมนมากนก ยาทเปน prototype ของยาในกลมนคอ trimethaphan ทยงคงใชอยบาง นอกจากนยงมยาเชน mecamylamine

13

ฤทธไมพงประสงคจากการใชยายาทำาใหเกดอาการเกยวกบ sympathoplegia ไดแก excessive

orthostatic hypotension, sexual dysfunction แ ล ะ parasympathoplegia เช น constipation, urinary retention, precipitation of glaucoma, blurred vision, dry mouth เปนตน

2.3 Peripheral adrenergic neuron blocking agents

ยาในกลมนออกฤทธโดยการปองกนการหลงของ norepinephrine จาก postganglionic sympathetic neurons

ยาในกลมนไดแก guanethidine, reserpine, pargylineGuanethidine

ยาชนดนใชในการรกษา severe hypertension แตเนองจากยาม toxicity สงจากการท ยาท ำา ให เก ด การยบย งการท ำางานของระบบ sympathetic แ ล ะ ม อ า ก า ร ข า ง เ ค ย ง อ น ๆ เ ช น postural hypotension, diarrhea, impaired ejaculation ดงนนยาตวนจงไมนยมใชมากนกในทางคลนกโครงสรางของยา

ยาม basic nitrogen จำานวนมาก ดงนนจงสามารถละลายนำาไดด แตสามารถเขาสระบบประสาทสวนกลางไดนอยกลไกการออกฤทธ

ยาสามารถออกฤทธในการยบยงการหลงของ norepinephrine จ า ก sympathetic nerve ending ด ง น น จ ง ท ำา ใ ห เ ก ด ภ า ว ะ sympathoplegia (ภาพท 16.3)

14

เภสชจลนศาสตรยามความหลากหลายของ bioavailability (5-50%) ยาถกขบ

ออกทางไตประมาณ 50% ยาเร มออกฤทธชา เกดฤทธสงสดภายใน - 12 สปดาห ฤทธของยาสามารถคงอยไดนานหลงจากหยดใหยา

ขนาดในการรกษาจะหลากหลายในแตละคน ดงนนในการเรมใหยาควรเรมในขนาดทตำากอน ประมาณ 10mg/d อาการขางเคยง

มกเก ดอาการได แก postural hypotension, hypotension หลงจากออกกำาลงกาย , delay ejaculation, diarrhea (เน องจาก parasympathetic system เดน)Drug interaction

ย า ท ม โ ค ร ง ส ร า ง เ ป น amine เ ช น ก า ร ใ ห ย า phenylpropanolamine ท ผ สม ในยา แ ก ห ว ด จ ะท ำา ให เ ก ด อ า กา ร hypertension เพมมากขนเพราะ guanethidine สามารถยบยงการ uptake ของยาเขาส vesicle ได

15

ภาพท 16. 3 กลไกการออกฤทธของยา gaunethidine

จ า ก ภ า พ Gaunethidine (G) ถ ก transported ผ า น sympathetic nerve membrane โดยกลไก เด ยว ก นก บการ น ำา norepinephrine (NE) เข าส เซลล เม อ G เข า ไปใน transmitter vesicle แลวจะสะสมใน transmitter vesicle (ปกตจะเปนทก กเกบของ NE) และจะแทนท NE ทำาให NE คอยๆหมดจากทเกบของ nerve ending

นอกจากนน G จะออกฤทธยบยงการหลงของ NE โดย G มฤทธเปน local anesthetic ตอ sympathetic nerve terminal จงมผลลด membrane electrical activity ซงทำาใหสามารถยบยงการหลงของ NE ได

ดงนนยาตวใดกตามทสามารถยบยงการนำาเขาของ G จะยบยงการท ำา ง า น ข อ ง G ไ ด ด ง เ ช น cocaine, amphetamine, TCA, phenothiazine, phenoxybenzamine

Reserpineเปน alkaloids ทสกดจากรากของ indian plant (Rauwolfia

serpentina)โครงสรางทางเคม

ในปจจบนนำามาใชในการรกษาความดนโลหตสงในระดบออนจนถงปานกลาง

16

กลไกการออกฤทธยาออกฤทธโดยการยบยงท aminergic transmitter vesicle

ในการนำาและเก บ biogenic amines โดยรบกวนกลไกกระบวนการ uptake ซงผลของยาสามารถเกดขนไดทวรางกาย และสงผลใหลดระดบข อ ง norepinephrine, dopamine แ ล ะ serotonin ท ง ใ น ร ะ ด บ central แ ล ะ peripheral neurons ร ว ม ท ง ใ น chromaffin granule ทอยใน adrenal medulla ดวยโดยพบวายาสามารถจบกบ vesicle ไดแบบ irreversible ทำาใหยาสามารถออกฤทธไดนาน (ภาพท 16.4)ผลในการลดความดนโลหต

ยาทำาใหระดบ peripheral amine ลดลง ซงมประโยชนในการลดความดนโลหตทวรางกาย ยาสามารถลดความดนโลหตไดทงในทานอนและทายน และเกด postural hypotension ไดนอย แตเนองจากยาสามารถผานเขาสมองได จงทำาใหมอาการไมพงประสงคจากการใชยาไดคลายกบยาใ น ก ล ม central acting sympatholytic drugs (methyldopa, clonidine) เ ช น ม ผ ล ท ำา ใ ห เ ก ด อ า ก า ร sedation, mental depression, parkinsonism symptoms (เ น อ ง จ า ก ม amine ลดลง)

การใหยาในขนาดตำาจะลดความดนโลหตโดยจะลด cardiac output และลด peripheral vascular resistance ยามผลกระต น vagal tone ดงนนจะทำาใหมการลดลงของ heart rate และกระตนการหลงของ gastric secretionเภสชจลนศาสตร

การดดซม, การกำาจด และ metabolized ยงไมระบแนชด แตพบวายาถกกำาจดไดอยางรวดเรวในกระแสเลอด แตผลของยายงคงอยเปนเปนเวลานาน ซ งอาจเก ดจากการท ยาสามารถจบแบบ irreversible ท adrenergic vesicle ได เวลาในการเร มออกฤทธของยาใชเวลาหลายวน ฤทธสงทสดของยาจะเกดขนประมาณ 1 สปดาหหลงจากใหยา

17

ขนาดยาทใชในการรกษาโดยทวไปสามารถใหในขนาดตำาๆ โดยมกจะใหในขนาดทนอยกวา 1 mg (ประมาณ 0.25 mg) วนละครงอาการขางเคยง

อาการมกจะเกดขนเมอใหยาในขนาดสง โดยจะเกดอาการเกยวกบร ะ บ บ ป ร ะ ส า ท เ ช น sedation, lassitude, nightmare, severe mental depression, sleep disturbance, nasal congestion (จากการกระตน cholinergic system) และทางเดนอาหารเชน mild diarrhea, gastrointestinal cramps, เพม gastric secretion

อาการทพบบางคอ extrapyramidal effect ซงมอาการคลาย parkinson ซงเกดจากการทยาไปลดระดบของ dopamine ใน corpus striatum

2.4 adrenoceptor antagonistsได แก ยาท ออกฤทธ ต าน catecholamine ท alpha และ beta

adrenoceptors ซ ง แ บ ง เ ป น -blocker, -blocker แ ล ะ ,-blocker

2.4.1 -blockerเปนยาทมประสทธภาพในการลดความดนโลหตกลไกการออกฤทธย า อ อ ก ฤ ท ธ ใ น ก า ร ย บ ย ง แ บ บ competitively ก บ

catecholamine ทบรเวณ cardiac receptor (1-receptor) และ non-cardiac receptor (2-receptor) ซงสงผลใหลด heart rate, venous return, cardiac output, cardiac work นอกจากนน -blocker จ ะ ม ผ ล ล ด ก า ร ห ล ง ข อ ง plasma renin แ ล ะ norepinephrine และป องก น pressor response ท เก ดข นตอบสนองตอการออกกำาลงกาย หรอความเครยด ทกระตนใหมการหลงของ catecholamine มากขน

18

-blocker แบงเปนกลมตางๆ ดงตอไปน1. selective 1-adrenergic blocking agents

(Cardioselective)เ ช น acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol,

metoprololยาในกลมนมฤทธทเจาะจงตอการยบยง 1-adrenergic receptor ท

หวใจ ซงจะเปนประโยชนตอผปวยเบาหวาน , หอบหด แตพบวายาในกลมนจะมฤทธ cardioselective ลดลงเมอเพมขนาดยา

2. -adrenergic blocking agents with intrinsic sympathomimatic activity (ISA) (Drugs with -agonist)

ต ว อ ย า ง ย า acebutolol, carteolol, penbutalol, pindolol (max ISA)

ยาในกลมนออกฤทธในการลด cardiac output, heart rate ไมมากนก แตมฤทธลด total peripheral resistance ไดชดเจนกวายาในกลมอน และสามารถใชประโยชนในผปวยทมภาวะ bradycardia จากการใช -blocker อนๆ ขอดของยาในกลมนคอสามารถใชไดดในผปวยความดนโลหตสงทมภาวะ peripheral vascular disease , เบาหวาน และ lipid disorders เ พ ร า ะ ย า ไ ม ม ผ ล ล ด HDL แ ล ะ ไ ม ม ผ ล เ พ ม ร ะ ด บ triglycerides

3. Non selective -adrenergic blocking agentsยาออกฤทธยบยงทง 1 และ 2-adrenergic receptors ตวอยางยา

ไดแก carteolol, nodolol, propranolol, pindolol, timolol 4. ,-adrenergic blocking agents

ต ว อ ย า ง เ ช น labetalol ซ ง อ อ ก ฤ ท ธ เ ป น non-selective -blocker และมฤทธในการยบยงท -adrenergic receptors ดวย

19

ยาในกลม -blocker ทนยมใชในการรกษาความดนโลหตสงPropranolol

ใชในการรกษา mild to moderate hypertension ในกรณของ severe hypertension ยา propranolol จะใชในการปองกน reflex tachycardia ทเกดจากการใช vasodilatorsกลไกการออกฤทธ

ยาออกฤทธเปน non-selective -blocker ซงสามารถยบยงทง 1 และ 2 adrenergic receptors ยามฤทธในการลดความดนโลหตโดยลด cardiac output และทำาใหหวใจเตนชาลง และมผลในการยบยงการหลงของ renin ทถกกระตนใหหลงเพมขนโดย catecholamine

ยาใชประโยชนในการลดความดนโลหตในระดบ mild to moderate hypertension โดยจะลดควมดนโลหตโดยไมทำาใหเกดอาการ postural hypotensionเภสชจลนศาตร

ยาถก first pass metabolism ทตบมาก มคาคร งชวตประมาณ 3-6 ชวโมง ขนาดในการรบประทาน 80-480 mg/d สามารถใหวนละครงหรอแบงใหวนละ 2 ครงอาการขางเคยง

พษของยาเกดจากการทยามผลยบยง -adrenergic receptor ทหวใจ, หลอดเลอดและหลอดลม ดงนนจงควรระมดระวงในการใหยาในผปวยเบาหวาน, หอบหด, peripheral vascular insufficiency เปนตน การหยดใชยาหลงจากใชยาเปนประจำาเวลานานจะเกดอาการ withdrawal syndrome ซงมอาการดงตอไปน nervousness, tachycardia, เพม blood pressure (จากการ up-regulation หรอ supersensitivity ของ -adrenergic receptor)

ยามผลเพมระดบ plasma triglycerides, ลดระดบ HDL อาการอนๆท พบได ท ไม เก ยวก บฤทธ ของ -blocker ได แก

diarrhea, constipation, nausea, vomiting, CNS effects เชน night mares, lassitude, mental depression, insomnia

20

ตารางท 1 แสดงรายละเอยดของยาในกลม -blocker อนๆทใชในการรกษา hypertension

242. . -adrenergic blocker ไดแกยา prazosin, terazocin, doxazosin เปนตน

กลไกการออกฤทธออกฤทธยบยงแบบ selective ท 1-adrenergic receptor ใน

arteriole และ venule ดงนนเนองจากยาออกฤทธจำาเพาะในการยบยงท 1-adrenergic receptor ทำา ใหยามขอด กวา non- selective -adrenergic receptor antagonist อ นๆค อ ไม ท ำา ให เก ด reflex tachycardia

ยามฤทธในการลด arterial blood pressure โดยออกฤทธขยายทงหลอดเลอดดำาและแดงได ดงนนยาจะสามารถลดความดนโลหตไดในทายนไดมากกวาทานอน

เนองจากยาทำาใหเกดการคงของนำาและเกลอแร ดงนนตองใหรวมกบ diuretic

ขอดของยาคอ ยาในกลมนไมรบกวนการ metabolism ของ lipid profilesเภสชจลนศาสตรรายละเอยดในตารางท 16.3อาการขางเคยง

ยาทำาใหเกดอาการ postural hypotension โดยเฉพาะตอนเรมตนรบประทาน (first dose phenomenon) แตเมอใชเปนเวลานานผปวยจะทนอาการนได ดงนนในการเร มใหยาตองใหในขนาดตำาและใหยากอนนอน น อ ก จ า ก น น side effects ท พ บ ไ ด ไ ม ม า ก น น ค อ dizziness, palpitation, headache, lassitude

243. . , -adrenergic blockerไดแก labetalol, carvedilol

labetalol

21

ยามโครงสรางเป น racemic mixture ม 4 isomers โดย 2 isomer (SS,RS isomers) ไมมฤทธ แต isomer ท SR มฤทธ เป น potent -adrenergic blocker และ isomer ในภาพแบบ RR เปน potent -blocker โ ด ย ม ฤ ท ธ เ ป น selective 2-adrenergic receptor agonist และ non-selective -adrenergic receptor antagonist ซ งโดยรวมแลวยาในกล มน ออกฤทธ ในการเป น non-selective :-adrenergic receptors antagonist ในอตราสวน 3:1 หลงจากรบประทานยาความดนโลหตจะลดลงโดยการลด systemic vascular resistance (จากการออกฤทธของ - blocker) โดยไมมการเปลยนแปลงของ heart rate และ cardiac output (กระตนท 2

adrenegic receptor) ประโยชนในการรกษา ใชในการรกษาความดนโลหตสง ทมภาวะ

pheochromocytoma และ hypertensive emergencies โดยยาไ ม ม ผ ล ล ด ร ะ ด บ HDL-C แ ต ย า ม ผ ล ท ำา ใ ห เ ก ด orthostatic hypotension, sexual dysfunction Carvedilol

ยาเปน racemic mixture โดยม S (-) isomer ทออกฤทธเปน nonselective -blocker แตท ง S (-), R (+) isomer มฤทธ ในการยบย งท -adrenergic receptor เทาๆกน ยามคร งชวตประมาณ 7-10 ชวโมง ขนาดในการรกษา 6.25 mg/d

3. Direct Vasodilatorยาในกลมนมทงยาในภาพแบบรบประทานและใหทางหลอดเลอดดำา ยา

ทใหโดยการรบประทาน ไดแก hydralazine, minoxidil ทมการใชในการรกษาระยะยาวในผปวยความดนโลหตสง สวนยาทใหทางหลอดเลอดดำา ไดแก nitropusside, diazoxide, fonoldopam ซงมกใชประโยชนในการรกษา hypertensive emergencies

22

กลไกการออกฤทธvasodilator ออกฤทธในการคลายตวของกลามเนอหลอดเลอดแดง

ดงนนจงมผลในการลด systemic vascular resistance ยาในกลมนลด arterial resistance และลด arterial blood pressure แตเนองจากรางกายมการกระตนของ compensatory response ทเกดจาก baroreceptor reflex, sympathetic nervous system, การกระตนของ renin angiotensin system (RAS) ซงการเกด compensatory response นเองจะตานฤทธลดความดนโลหตของ vasodilator ดงนนยาจะออกฤทธไดผลดเมอไดรบยาในกลมอนทตานการทำางานของ compensatory response ดงภาพท 16.5ขอดของยากลมนเนองจากยายงคงม sympathetic reflex อย ดงนนจงไมเกด orthostatic hypotension หรอ sexual dysfunction

ภ า พ ท 16.5 compensatory response ข อ ง ย า vasodilator; basic for combination therapy with -blocker and diuretic

23

effect blocked by diuretics effect blocked by -blockerยาในกลมนไดแกHydralazine

อ อ ก ฤ ท ธ ข ย า ย ห ล อ ด แ ด ง ม ก ใ ช ใ น ก า ร ร ก ษ า severe hypertension แ ล ะ ม ก ใ ช ร ว ม ก บ ย า sympatholytic drugs และ diuretic

โครงสรางทางเคม

กลไกการออกฤทธออกฤทธโดยตรงในการคลายตวของกลามเนอเรยบทผนงหลอดเลอด

แดง ซ งผลจากการออกฤทธ ของยาท ำาใหเก ดการกระต นของระบบ sympathetic nervous system และท ำา ให เพ ม heart rate และ contractility ของหวใจ รวมทงมผลเพมการหลงของ renin และเกด fluid retention ฤทธทางเภสชวทยา

ยาออกฤทธ ลด vascular resistance ใน coronary cerebral และ renal circulation โดยมผลนอยตอหลอดเลอดบรเวณผวหนงและกลามเนอ ยาไมคอยทำาใหเกด postural hypotension เพราะไมมผลตอหลอดเลอดดำา ยาสามารถลดความดนโลหตไดดทงในทายนหรอทานอนเภสชจลนศาสตร

ยาสามารถดดซมไดดจากระบบทางเดนอาหาร แตม bioavailability ต ำา (ป ร ะ ม า ณ 25%) ย า เ ก ด first pass metabolism แ ล ะ ถ ก metabolized ไดอยางรวดเรวจากตบ ยามความแตกตางหลากหลายในก า ร metabolized ใ น แ ต ล ะ ค น (intervariable) โ ด ย ใ น fast

24

acetylator ซงจะม first metabolism มากจะม bioavailability ตำาประมาณ 16% ส วนใน low acetylator จะม bioavailability ประมาณ 35 % ดงนนในคนทเปน fast acetylator ยาจะใหผลลดความดนโลหตไดตำากวาในคนทเปน slow acetylator

ยามคาครงชวตประมาณ 2-4 ชวโมง แตผลของยาจะอยนานประมาณ 12 ชวโมง ซ งอาจเปนเพราะยาจะจบอยก บ vascular tissue ไดนาน ขนาดของยาทใชในการรกษา 40-200 mg/dอาการขางเคยง

1. เกยวกบฤทธทางเภสชวทยาของยา อาการทพบไดแก

- headache, nausea, flushing, hypotension, palpitating, tachycardia, dizziness, anorexia

- ย า ม ผ ล ท ำา ใ ห ก ร ะ ต น ก า ร เ ก ด angina แ ล ะ ischemic arrhythmia มากขนในผปวย ischemic heart disease เพราะผลข อ ง ย า ใ น ก า ร ท ำา ใ ห เ ก ด reflex tachycardia แ ล ะ ก ร ะ ต น ร ะ บ บ sympathetic มากขน

2. เกยวกบ immunological reactionอาการท พบได บอยค อ drug-induced lupus syndrome

โดยพบวาการใหยา hydralazine จะท ำา ให เก ดอาการของ serum sickness, hemolytic anemia, vasculitis, rapidly progressive glomerulonephritis, arthralgia, myalgia, skin rash ซงกลไกการเกดยงไมทราบแนนอนประโยชน

- มกไมนยมใชยาเดยวๆ ในการรกษาภาวะความดนโลหตสง เพราะยาทำาใหเก ด reflex tachycardia และเพม cardiac output และเก ด fluid retention

- ไมควรนำาไปใชในคนแก โดยเฉพาะในผปวยทมอาการ coronary artery disease เพราะยาทำาใหเกด myocardial infarction ได

25

- ใ น ก า ร ใ ห ย า ใ น ผ ป ว ย ท เ ป น slow acetylator จ ะ ใ ห bioavailability สงกวาคนทเปน fast acetylator ดงนนในการใหยาควรปรบขนาดการใหยาในขนาดทตำากวา

ขอดของยา hydralazine คอ สามารถใหไดแมผปวยอยในภาวะทตงครรภ โดย hydralazine ในภาพแบบทเป นยาฉ ดจะใชในการรกษา hypertensive emergencies ในหญงทตงครรภได อยางไรกตามควรระวงในการใหยาในผป วยทอยในภาวะการตงครรภในชวงตน (early pregnancy) เพราะยาอาจไปรวมตวกบ DNA (ตารางท 16.2)

Minoxidilยาขยายหลอดเลอดทสามารถใหโดยการรบประทานได มกใชในผปวยท

มภาวะ severe hypertension และผปวยทลมเหลวจากการรกษาดวยยาอนๆโครงสรางทางเคม

กลไกการออกฤทธยาม active metabolite ค อ minoxidil N-O-sulfate ซ งจะ

ออกฤทธในการคลายตวของกลามเนอเรยบทบรเวณผนงหลอดเลอดแดงโดย active metabolite จะออกฤทธเปด K+ channel ในกลามเนอเรยบ ซงจะทำาใหระดบ K+ เพมขน และทำาใหเกดภาวะ hyperpolarization สงผลทำาใหเกดการ คลายตวของกลามเนอเรยบฤทธทางเภสชวทยา

ยาทำาใหหลอดเลอดแดงขยายตว โดยไมมผลตอหลอดเลอดดำา ทำาใหเพมการไหลเวยนของเลอดไปทผวหนง กลามเนอ กระเพาะอาหารและหวใจมาก

26

ขน และแมมผลเปนขยายหลอดเลอดทไต แตผลจากการทยามผลเปน systemic hypotension จงทำาให renal blood flow ลดลง นอกจากนนยามผลเพมการหลงของ renin จากการกระตนระบบ sympathetic ยาสามารถใชแทน hydralazine เมอผปวยใชยานนไมไดผลหรอในผปวยความดนโลหตสงทมภาวะ renal failure เภสชจลนศาสตร

ดดซม ได ด จากทางเด นอาหาร เม อ ให โดยการรบประทาน ยาถก metabolized โดยกระบวนการ conjugation มความเขมขนสงสดในเลอดภายใน 1 ชวโมงหลงกนยา แตเกดฤทธสงสดไดชา ซงมสาเหตมาจากการทยาเกดเปน active metabolite ไดชา ยามคร งชวตประมาณ 4 ช วโมง แตมฤทธ อยนานประมาณ 24 ช วโมง ซ งเป นเพราะฤทธ ของ metabolite ของยา

ยามในรปแบบรบประทานเทานน ขนาดยาทใชในการรกษา 5-10 mg/d ซงอาจใหไดมากถง 40 mg/d และในการรกษา severe hypertension จะ ใช ขนาดยาถ ง 80 mg/d ในการ ให ยา minoxidil จะ เหมอนก บ hydralazine คอต องใหร วมก บ diuretic และ -blocker เพ อลด fluid retention และ ลด reflex tachycardiaอาการขางเคยงของยาแบงออกไดเปน 3 กลมคอ

1.fluid and salt retentionซงเปนผลจากการทยามผลเพมการหลงของ renin ซงพบวาการให

thiazide diuretic ไมคอยใหผลเพยงพอในการแกไขอาการน โดยสวนนยมให loop diuretic2.hypertrichosis

ยามผลเพมการงอกของเสนผมในบรเวณ ใบหนา, หลง, แขน, ขา3.cardiovascular effects

ย า ม ผ ล เ พ ม heart rate, tachycardia, palpitation, myocardial O2 consumption ซงอาจทำาใหเกดอาการหวใจลมเหลวในผปวยบางคน

27

ประโยชนในการรกษา- ใชในการลดความดนโลหตในผปวยทใชยาอนๆรกษาแลวไมไดผล ซงไม

นยมใชในการรกษาเดยว มกใชรวมกบ diuretic หรอ -blocker- ในปจจบนมการผลตยาในรปแบบ topical ซงใชประโยชนในการรกษา

male-pattern baldness

Sodium nitroprussideเปนยาทมฤทธแรงในการขยายหลอดเลอด ซงมภาพแบบการรกษาในการ

ใ ห ท า ง ห ล อ ด ด ำา เ ท า น น ใ ช ป ร ะ โ ย ช น ใ น ก า ร ร ก ษ า hypertensive emergencies ยามฤทธในการขยายหลอดเลอดดำาและแดง ซงสงผลลดทง venous return และลด peripheral vascular resistance ใช ประ โยชน ในการรกษา hypertensive emergency และ severe congestive heart failure

โครงสรางของยา

ยามโครงสรางเปน complex of iron, cyanide group, nitroso moiety ซงถก metabolized ใน red blood cell แลวปลอย cyanide ซงจะถก metabolized ตอ ได thiocyanateกลไกการออกฤทธ

Sodium nitroprusside เ ป น nitrovasodilator ท ถ ก metabolized โดย smooth muscle cell เปน active metabolite คอ nitric oxide ซงจะออกฤทธกระตน guanylate cyclase และสงผลเพมระดบ cGMP ทำาใหเกด vasodilation

28

ฤทธทางเภสชวทยายาออกฤทธ ขยายทงหลอดเลอดด ำาและแดง ด งน นยาจะมผลลด

peripheral vascular resistance ทงหลอดเลอดดำาและแดง และลด venous return ยาออกฤทธ เป น non-selective vasodilator ซ งโดยทวไปจะไมคอยมผลกระทบตอการเปลยนแปลงของ renal blood flow และ GFR แตมผลในการเพม renin ยามผลตางจาก vasodilator อนๆคอยาไมคอยมผลเพม heart rate และมผลลดความตองการใช O2

ของหวใจ เภสชจลนศาสตร

ยาสามารถใหยาทางหลอดเลอดดำาเทานน โดยการใหแบบ infusion pump ยาถก metabolized ได cyanide ซงถก metabolized ตอได thiocyanate ซงสามารถขบออกจากรางกายทางไต และเนองจากยา sensitive ตอแสง ดงนนจงตองปองกนการสมผสตอแสงและควรเตรยมใหมทกครง

Onset ของยาประมาณ 30 นาท peak effects ภายใน 20 นาท เม อหย ดยาฤทธ จ ะหมดไปภายใน 1-10 นาท ขนาดของยา 0.5 g/kg/min ซงอาจเพมขนาดไดถง 10 g/kg/min

อาการขางเคยง อาการทพบไดมาก คอการทใหยามากเกนไปซงอาจทำาใหเกดการขยาย

หลอดเลอดทมากเกนไป (excessive vasodilator) เน อง จา กยา ท ำา ถ ก เป ล ยน ในร า ง กา ย ไ ด เป น cyanide แล ะ

thiocyanate ดงน นจงอาจพบ toxicity ทเก ดจาก การสะสมของ cyanide ซ ง ท ำา ใ ห เ ก ด อ า ก า ร เ ช น severe lactic acidosis, arrhythmia ส ว น อ า ก า ร ท เ ก ด จ า ก thiocyanate toxicity ค อ anorexia, nausea, fatigue, disorientation, toxic psychosis, muscle spasm, convulsion เปนตน

อาการอนๆเชน hypothyroidism, methemoglobinemia

29

ประโยชนในการรกษา1. ช ว ย ล ด cardiac preload/afterload ใ น ก ร ณ ข อ ง

hypertensive emergency ซงมกจะใชใน เวลาสนๆเทานน2. ชวยเพม cardiac output ในผปวย congestive heart failure

และ ชวยลดความตองการใช O2 ของหวใจหลงจากการเกด myocardial infarction

Diazoxideย า อ อ ก ฤ ท ธ เ ป น long acting parentally arteriolar

vasodilator มโครงสรางคลาย thiazide แตไมมฤทธ diuretic ใช ประโยชนในการรกษา hypertensive emergenciesโครงสรางของยา

กลไกการออกฤทธยาออกฤทธคลายกลามเนอเรยบของผนงหลอดเลอดแดง โดยการ

เปด K+ channel และเกด hyperpolarization มากขน ซงสงผลทำาใหเกดการคลายตวของ vascular smooth muscle ในทสด ยาทำาใหเกด reflex ของการกระตน sympathetic nervous system และเกดการคงของ Na+ และ นำาเภสชจลนศาสตร

ยาสามารถจบกบ serum albumin และ vascular tissue ไดด ยาถก metabolized และขบออกในภาพทไมเปลยนแปลง ยามคาครงชวตประมาณ 24 ชวโมง ฤทธของยาเกดขนภายใน 5 นาท และออกฤทธไดนานถง 4-12 ชวโมง ขนาดยาเร มตนท 50-150 mg/d ใหโดยการฉดเขาทางหลอดเลอดดำา ในอตรา 15-30 mg/min

30

การใหยา -blocker กอนใหยานจะชวยเพมฤทธ hypotension โดยปองกนการเกด reflex tachycardiaอาการขางเคยง

การเกดการคงของนำาและเกลอแร การเกด Hyperglycemia เพราะยามผลยบยงการหลงของ

insulin จากการทยามผลกระตน K+ channel ท pancreatic cell ในตบออน

ทำาใหเกด hypotension มากเกนไป เนองจากยาทำาใหเกด reflex ของ sympathetic response

ดงนนยาจะทำาใหเกดอาการ tachycardia, myocardial ischemia, angina และ cardiac failure ได

fenoldapamเปนยาใหมทใชในการขยายหลอดเลอดแดง (peripheral arteriolar

dilator) ใ ช ใ น ก า ร ร ก ษ า hypertensive emergencies แ ล ะ postoperative hypertension ย า อ อ ก ฤ ท ธ โ ด ย ก า ร เ ป น D1-dopamine receptor agonist ซ งมผลในการขยายหลอดเล อดท peripheral arteries

ยาถก metabolized โดยกระบวนการ conjugation มคาคร งชวตประมาณ 5 นาท สามารถใหยาโดยการฉดเขาหลอดเลอดดำาเทานน โดยใหในขนาดเรมตน 0.025-0.05 g/kg/min

ยามอาการขางเคยงเหมอนกบยาขยายหลอดเลอดตวอนๆคอเกด reflex tachycardia, headache, flushing

4. Calcium channel blockersCalcium channel blocker ออกฤทธ ลดความดนโลหตโดยการ

ยบยงการนำาเขาของ Ca2+ ซงสงผลทำาใหเกดการคลายตวของ arteriolar smooth muscle แ ล ะ ล ด peripheral vascular resistance ต วอ ย า ง ยา ใน กล ม น verapamil, diltiazem, dihydropyridine

31

family ซงยาเหลานมฤทธในการลดความดนโลหตไดโดยมความแตกตางดานการออกฤทธโดย

-nifedipine แ ล ะ dihydropyridine group จ ะ ม ฤ ท ธ เ ป น selective vasodilator มากกวายาในกลมอนๆ แตมผลตอหวใจนอยกว า verapamil แ ต เ น อ งจ า กยา มผล ลด peripheral vascular resistance ทหลอดเลอดได ซงจะมผลกระตน baroreceptor reflex จงทำาใหเกด reflex tachycardia และ เพม cardiac output

-Verapamil ออกฤทธเด นทในการยบยง Ca2+ channel บรเวณหวใจ จงใหผลดในการลด heart rate และ cardiac output ของหวใจ

-Diltiazem ออกฤทธกลางๆตอการยบยง Ca2+ channel ทงบรเวณหวใจและหลอดเลอด

หมายเหต : เน องจาก verapamil และ diltiazem มผล negative chronotropic โดยตรง ดงนนจงทำาใหเกด reflex tachycardia ไดนอยกวายาในกลม dihydropyridine

เนองจาก Calcium channel blocker ไมทำาใหเกดการสะสมของนำาและเกลอแรมากเกนไป ดงนนยานจะชวยลดความดนโลหตในคนทชอบรบประทานอาหารเคมไดดกวายาในกลมอน และใหผลดในผปวยสงอาย, คนผวดำา (ม renin ตำา)

ยาในกลมนมขอดในการทยาไมรบกวนตอระดบ K+, glucose, uric acid, cholesterol ในเลอด ดงนนสามารถใหยาในผปวยความดนโลหตสงทมภาวะของหอบหด, เบาหวาน, ไขมนในเลอดสง รวมดวย

ป จ จ บ น เ ช อ ว า sustained release ข อ ง Calcium channel blocker หรอยาทออกฤทธนานจะใหผลการลดความดนโลหตไดดกวากลม short acting ในการรกษาผปวยทเปน chronic hypertension เพราะเคยมรายงานวาการใช prompt-acting Ca2+ channel blocker จะทำาใหเพมความเสยงตอการเกด myocardial infarction มากขน และในปจจบนพบวาการใหยาในภาพแบบการรบประทานของ nifedipine เปนวธการหนงทแพทยเลอกใชในการลดความดนโลหตแบบเรงดวน เพราะพบวายา

32

ในแบบ capsule นจะสามารถผานเขาสรางกายไดอยางรวดเรวและปลดปลอยยาไดมากกวาการใหแบบ sublingual ซงขนาดยาทใชโดยปกตคอ 10 mg ซงจะใหผลลดความดนโลหตภายใน 10 นาท และใหฤทธสงสดภายใน 30-40 นาท

5. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI)ACEI ออกฤทธในการลดระดบ angiotensin II ซงทำาใหลดการหลง

ของ aldosterone และมผลทำาใหลดการคงของนำาและเกลอแร และลด left ventricular hypertrophy ได ยากล มน ออกฤทธ ลดความดนโลหตโดยไมมผลทำาให heart rate เพมขน ยาชวยคงสภาพของไต และทำาใหการทำางานของไตดขน ดงนนยาจงเปน drug of choice ในการลดความดนโลหตของผปวยทมภาวะของเบาหวานรวมดวย นอกจากนนยามขอดคอไมมผลรบกวนระดบ glucose, uric acid, lipid profiles ดงนนจงสามารถนำามาใชรกษาผปวยทมความดนโลหตสงทมภาวะของ gout และ hyperlipidemia รวมดวยได

6. ยากลมอนๆสวนใหญเปนยาทคนพบใหมซงไดแก serotonin antagonists เชน ketanserin, ritanserin angiotensin receptor blockers เชน lorsatan, vorsatan endothelin receptor antagonists imidazoline receptor agonists

Serotonin antagonistsไดแก ketanserin และ ritanserin ซงเชอวาสามารถมฤทธในการลด

ความดนโลหตไดKetanserinยาออกฤทธในการยบยง 5HT1c, 5HT2 receptor และออกฤทธในการ

ย บ ย ง ท vascular 1-adrenergic receptor ม า ก ก ว า ท 5HT2

receptor

33

ในปจจบน ketanserin มขายในยโรป เพอใชในการรกษา ความดนโลหตสงในระดบออนถงปานกลาง

Ritanserinยาออกฤทธในการเปน 5HT2 antagonist โดยมผลเลกนอยในการ

ยบยงท vascular 1-adrenergic receptorAngiotensin receptor blockers

losartan และ vorsatan ย า อ อ ก ฤ ท ธ ใ น ก า ร เ ป น competitive antagonist ก บ

angiotensin II ในการจบกบ angiotensin type I (AT1) receptor ซงมผลลดการหลงของ aldosterone โดยไมมผลในการเพมการสะสมของ bradykinin ในรางกาย

แมวายามค าคร งชวตท ส นแตพบวายาสามารถถกเปลยนแปลงได metabolites ทมฤทธในการลดความดนโลหตนานประมาณ 24 ชวโมง ดงนนสามารถใหยาวนละครงได

ยาใหผลลดความดนโลหตไดพอๆกบยาในกลม ACEI แตมขอดคอ ไมมผลทำาใหเกดอาการไอ และ angioedema เหมอนยาในกลม ACEIEndothelin receptor antagonists

endothelin เ ป น peptides ท เ ก ย ว ก บ ก ร ะ บ ว น ก า ร vasoconstriction โดยมฤทธทำาใหหลอดเลอดหดตว

endothelin ม isoform ทสามารถแบงเปน 3 ภาพแบบคอ ET-1, ET-2, ET-3

ET-1 จะพบได ท endothelial และ vascular smooth muscle cell สวน ET-2 จะพบทไตและลำาไสเลกเปนสวนใหญ และ ET-3 พบไดมากทสดทสมอง ระบบทางเดนอาหาร, ปอด, ไต เนองจาก endothelin ทำาใหเก ดการหดตวของหลอดเล อด ซ งสงผลในการเก ด inotropic และ chronotropic ต อ ห ว ใ จ แ ล ะ ม ผ ล เ ป น potent coronary vasoconstrictor แ ล ะ ม ผ ล ต อ ไ ต ท ท ำา ใ ห เ ก ด renal vasoconstriction และมผลลด glomerular filtration (GFR) ซ งทำาใหเกดการคงของนำาและเกลอแร

34

ในปจจบนมการสราง receptor subtype 2 ชนคคอ ETA และ ETB โดยพบวา ETA receptor มการชอบจบท ET1 ซงพบมากบรเวณกลามเนอเรยบของผนงหลอดเลอดซงเปนบรเวณททำาใหเกดการหดตวของหลอดเลอด สวน ETB receptor ชอบจบกบ ET1 ทพบไดมากท vascular endothelial cell ซงเปนบรเวณทมการหลงของ PGI2 และ nitric oxides

ดงนนจงเชอวายาทเปน antagonist ของ ETA และ ETB receptor จะสามารถใชประโยชนในการรกษาความดนโลหตสงและโรคทางระบบหวใจและหลอดเลอดอนๆ ซงตวอยางยาทกำาลงอยในการวจยไดแก BQ 123, FR 139317, 50 235, IRL 1038Imidazoline receptor agonists

มการคนพบ imidazoline (I)-receptor ในป 1984 โดยพบวา receptor นซงพบไดท brain stem ซงทำาหนาทในการควบคมความดนโลหตได ซงเชอวาฤทธในการลดความดนโลหตนนาจะมความสมพนธกบกา รก ร ะ ต น ผ า น 2-receptor ด ว ย นอ กจ า ก น น ย ง ส า ม า ร ถ พ บ imidazoline (Il)-receptor ไดทไตโดยพบวาสามารถยบยงขบวนการ H+/Na+ exchanger ทำาใหการดดกลบของนำาและเกลอแรลดลง ตวอยางยาเชน rilmenidine, moxonidine

ใน JNC VI แนะนำาวาผปวยทจำาเปนตองไดรบการรกษาดวยยาและไมมขอบงใชหรอขอหามในการใชยาเฉพาะกลม ยาทแนะนำาใหพจารณาเลอกใชเปนอ นด บแรกค อยาในกล ม diuretic และ beta-blocker เน องจากม รายงานวาการใชยากลมดงกลาวจะสามารถลดอตราการเสยชวต หรอความผดปกตในผปวยความดนโลหตสงได

35

ตารางท 16.2 antihypertensive drugs used in pragnancySuggested drugs comments

Central acting agonist Methyldopa (c)Beta-blocker Atenolol, metoprolol (safe

in late pregnancy)Calcium antagonist Potential synergism with

magnesium sulfatediuretic Are recommended for

chronic hypertensionDirect vasodilator Hydralazine is the

parenteral drug of choice base on its long history of safety and efficacy

*ขอมลจาก NHBPEP working group on high pressure in pregnancy ซงยาทสามารถใชไดจะตองม category C ยาทหามใชเดดขาดคอ ACEI รวมทง Angiotensin receptor blockers (category D)

36

ยา mechanism

absorption

distribution

metabolis

m

eliminatio

nT1/2

Usual dosage use

1. Sympathoplegic agentsMethyldopa(aldomet)

Stimulate 2-receptor

Crosses the placenta, appear in breast milk

Intestinally and liver

85% in urine

75-80 min

Oral 1-1.5 g/d 2-3 times/dIV 250-500 mg q 6-8 h

Moderate to severe hypertension

Clonidine(Catapress)

Stimulate 2-receptor

Onset 0.5-1 h, Tmax2-4 h

Vd 2.1 L/kg, highly lipid soluble, PB 20-40%

Hepatic

65% in urine, 22% in feces

6-20 h

0.1 mg bid Mild to moderate hypertension

Guanethidine (Ismelin)

Peripheral adrenergic blocker

25-50 mg/d Moderate to severe hypertension

ตารางท 16.3 รายละเอยดทางเภสชจลนศาสตร

37

ตารางท 16.3 (ตอ)

Reserpine(Resa)

Depleated of sympathetic biogenic amines

Onset 3-6 d, duration 2-6 wk, abs 40%

Cross placenta, appears in Brest milk, PB 96%

liver >96%

30-60% in feces, 10% in urine

50-100 h

0.1-0.25 mg/d

Mild to moderate hypertension

2. adrenergic receptor antagonistsPropranolol(inderal)

Non-selective -blocker

onset 1-2 h, duration 6 h

Vd 3.9 L/kg, cross plaenta, PB 93%

First pass effect in liver

96% in urine

4-6 h

<320 mg divided in 2-3 dose/d


ยา mechanism

absorption

distribution

metabolis

melimination T1/2

Usual dosage use

Metoprolol(Betaloc)

Cardioselective 1 adrenergic recept

Abs 95%, Duration 10-20 h

PB 8% First pass effect in liver

3-10% in urine

3-4 h

100-450 mg in 2-3 divided dose


38

orAtenolol(Tenormin)

Cardioselective 1 adrenergic receptor

Incomplete in GI

PB 3-15%

Partial hepatic

40% in urine, 50% in feces

6-9 h

50 mg OD, >100 mg are unlikely to produce benefit


Acebutalol(Sectral)

Cardioselective 1 adrenergic receptor, exhibit ISA

Well abs

PB 5-15%

Extensive first pass effect

55% in feces, 35% in urine

6-7 h

400-800 mg/d


Pindolol(Visken)

Block both 1, 2 receptor, exhibit ISA

50-95% rapidly abs

PB 50%

60-65% in the liver

35-50% in urine

2.5-4 h

5 mg bid Mild to moderate hypertension

Prazosin Block Bioav PB 92- Liver 6-10% 2-4 1 mg/dose Moderate to 39

(Minipress)

1-adrenergic receptor

ailability 43-82%

97%, Vd 0.5 L/kg

in urine

h 2-3 times/d severe hypertension

ยา mechanism

absorption

distribution

metabolis

melimination T1/2

Usual dosage use

Terazosin(Hytrin)

1-specific blocking agents

rapid PB 90-95%

Liver 60% in feces, 40% in urine

9.2-12 h

1 mg hs Mild to moderate hypertension

Dozaxosin(Cardura

)

Completive inhibit at -receptor

1 mg OD in the morning or hs


Labetarol(Normodyne)

Block , 1, 2 receptors

Bioavailability 25%

PB 50%, Vd 3-16 L/kg

First pass metabolism

<5% in urine unchange

2.5-8 h

200-400 mg bid

Mild to severe hypertension, IV foe hypertensive


40

emergenciesCarvedilol(Coreg)

Nonselective and receptor

rapid - First pass effect

Primarily in feces

7-10 h

6.25 mg bid


Hydralazine(Aprezoline)

Direct vasodilator of arterioles

30-50%bioavailability

PB 85-90%

Large first pass orally, acetylated in liver

14% unchange in urine

2-8 h

10 mg 4 time/d

Moderate to severe hypetension

Minoxidil(loniten)

Directly relax arteriolar smooth muscle

90% bioavailability

Non PB 88% via glucoronidation

12% excreted unchange in urine

3.5-4.2 h

10-40 mg 1-2 divided dose

Severe hypertension

ยา mechanism

absorption

distribution

metabolis

melimination T1/2

Usual dosage use

Nitroprusside

Vasodilation

- - Liver and

Renal thiocyan

IV 0.3-0.5 mcq/kg/min

Hypertensive crisis


41

(Nitropress)

on venous and arteriolar smooth muscle

kidney rhodanase system

ate 2.7-7 d

b7 continuous IV infusion

Losartan(Cazaar)

Angiotensin II receptor antagonist

Vd 34 L,highly bound plasma protein

14% is metabolized by CYP 450 to active metabolized E-3174

3-8% in urine, 60% in feces

1.5-2 h, E-3174: 3-4 h

50 mg OD Mild to moderate hypertension

Valsartan (Diovan)


94-97% PB,Vd 17 L

Metabolized to an inactive metab

13 in urine and 83% feces

9 h 80 mg/d Mild to moderate hypertension Have advantage over

42

olized lorsatan due to minimal metabolism so can use in mild to moderate hepatic repairment

ยา mechanism

absorption

distribution

metabolis

melimination T1/2

Usual dosage use

Eposartan (teveten

)


PB 308 L, PB 98%

No active metabolized, not metabolize

90% in feces

5-9 h

400-800 mg/d


* PB= protein binding, abs= absorption


43

เอกสารอางอง

1. จฑามณ สทธสสงข, รชน เมฆมณ. เภสชวทยา เลม 1. พมพครงท 2, ภาควชาเภสชวทยา คณะเภสช ศาสตร มหาวทยาลยมหดล, กรงเทพฯ, 2542.2. ประวทย ตนประเสรฐ. การใชยา ACE inhibitor ในเวชปฏบตทวไป. กรงเทพฯ, 25413. ยพน สงวรนทะ และคณะ. เภสชวทยา. พมพครงท 3, ภาควชาเภสชวทยา คณะวทยาศาสตร มหาวทยาลยมหดล, กรงเทพฯ. 25394. Gilman AG, Goodman LS. Goodman and Gilman’s the pharmacology basis of therapeutic. 9ed . McGraw-Hill. New York. 19965. National High Blood Pressure. The sixth report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. National Institute of Health. 1997.6. Rang HP, Dale MM, eds. Pharmacology. Edinburg: Churchill Livingstone, 20007. Katzung BG, ed. Basic and clinical Pharmacology, 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.

45

แบบฝกหดทายบท

จงจบคทเหมาะสมของกลมยาลดความดนโลหตตอไปน............1. ยาขบปสสาวะทมฤทธในการลดความดนโลหตสงทสด

a. atenolol............2. centrally acting sympathoplegic drugs

b. pindolol............3. จดไดวาใชไดปลอดภยในคนทอง

c. captopril............4. peripheral adrenergic neuron blocking agents d. minoxidil............5. cardioselective beta-blocker

e. nifedipine............6. beta-blocker with ISA

f. clonidine............7. เกด hypertrichosis

g. gaunethidine............8. ยาลดความดนทอาจทำาใหเกดอาการขางเคยงคอไอแหง

h. methyldopa ............9. สามารถใชไดในผปวยโรคเกาทและเบาหวาน

i. furozemide ............10. ใชฉดรกษาภาวะ severe hypertension

j. sodium nitroprusside

เฉลย1. i, 2. f, 3. h, 4. g, 5. a, 6. b 7. d 8. c, 9. e 10. j

46

16 drug treatment in hypertension

Documents