- 1 -

1.6 外国における使用状況等に関する資料

1.6.1 外国における承認状況 外国においては，米国，欧州連合諸国（イギリス，ドイツ，フランス等），アジア諸国（中国，

韓国等）を含む 106 カ国ですでに承認を受けている（平成 18 年 9 月現在）．主要国における承

認状況を表 1.6.1 に示す．

1.6.1.1 米国における承認状況

米国サール社（現米国ファイザー社）は 19 年 月 日に「変形性関節症（OA）及び関節

リウマチ（RA）の徴候及び症状の軽減，急性疼痛管理」を効能・効果として FDA に NDA 申請

を行い，優先審査の指定を受け審査が開始された．審査の結果，申請効能のうち「OA 及び RA

の徴候及び症状の軽減」について FDA より 1998 年 12 月 31 日に承認を取得し，米国において

は 1999 年 2 月より販売名 CEREBREX® として販売を開始した．

「家族性大腸腺腫症（FAP）における腺腫性結腸直腸ポリープ数の減少」の効能については，

19 年 月 日承認申請，希少医薬品指定を受け 1999 年 12 月 23 日に FDA より承認を取得

している．

「急性疼痛管理」の効能に関しては，初回申請時の FDA の指導により，supplemental NDA

（sNDA）として別途検討し，20 年 月 日 FDA に sNDA 申請し，「急性疼痛管理」及び「原

発性月経困難症」について，2001 年 10 月 18 日に効能追加の承認を受けている．

また，これら承認申請と並行して，本剤の関節症患者における長期安全性臨床試験 （Celecoxib

Long-term Arthritis Safety Study-CLASS） 結果に基づく，添付文書記載事項の一部変更申請

（sNDA）を 20 年 月 日提出し，2002 年 6 月 7 日，CLASS 試験結果に基づく添付文書の

記載事項変更の承認を受けた．さらに「強直性脊椎炎の徴候及び症状の軽減」の効能について，

20 年 月 日に sNDA 申請し，2005 年 7 月 29 日に効能追加の承認を取得した．

1.6.1.2 欧州連合（EU）における承認状況

欧州連合（EU）における 初の販売承認申請（MAA）は，19 年 月 日にスウェーデン

を審査調整国（RMS）として提出された．審査の結果，「変形性関節症及び関節リウマチにおけ

る症状の軽減」の効能に対して，EU での 初の承認を 1999 年 12 月 3 日に取得した．これを受

け，EU 加盟各国は，相互認証手続き（Mutual Recognition Procedure）を 19 年 月 日より

開始し，20 年 月 日にこれを完了し，引き続いてイギリス，ドイツ，フランス等を含む

EU 加盟各国による販売承認を得ている．

- 2 -

表 1.6.1 主要国における承認状況 国名 販売名 承認許可日 剤型・含量 効能・効果及び用法・用量

アメリカ合衆国 Celebrex 12/31/98 （1, 2） 12/23/99 （6）

10/18/01 （4, 5） 07/29/05 （3）

カプセル100 mg 200 mg

1） 変形性関節症の徴候及び症状の軽減（200 mg 1 日 1回又は，100 mg 1 日 2 回） 2） 成人における関節リウマチの徴候及び症状の軽減

（100～200 mg 1 日 2 回） 3） 強直性脊椎炎の徴候及び症状の軽減（200 mg 1 日 1回又は，100 mg 1 日 2 回） 4） 成人における急性疼痛管理（初回 400mg，必要に応

じ当日追加 200 mg，翌日より必要に応じ 200 mg 1 日 2回） 5） 原発性月経困難症の治療（4 に同じ） 6） 家族性大腸腺腫症（FAP）（400 mg 1 日 2 回）

スウェーデン （EU RMS*）

CelebrexAclarix

12/3/99 カプセル100 mg 200 mg

変形性関節症及び関節リウマチにおける症状の軽減 （変形性関節症：200 mg/日を 1 回又は 2 回に分けて服用，

必要に応じ，200 mg 1 日 2 回） （関節リウマチ：200～400 mg/日を 2 回に分けて服用）

イギリス CelebrexSolexa

5/2/00 カプセル100 mg 200 mg

変形性関節症及び関節リウマチにおける症状の軽減 （変形性関節症：200 mg/日を１回又は２回に分けて服用，

必要に応じ，200 mg 1 日 2 回） （関節リウマチ：200～400 mg/日を 2 回に分けて服用）

ドイツ CelebrexSelebra

5/18/00 カプセル100 mg 200 mg

変形性関節症及び関節リウマチにおける症状の軽減 （変形性関節症：200 mg/日を 1 回又は 2 回に分けて服用，

必要に応じ，200 mg 1 日 2 回） （関節リウマチ：200～400 mg/日を 2 回に分けて服用）

フランス CelebrexSolexa

5/24/00 カプセル100 mg 200 mg

変形性関節症及び関節リウマチにおける症状の軽減 （変形性関節症：200 mg/日を 1 回又は 2 回に分けて服用，

必要に応じ，200 mg 1 日 2 回） （関節リウマチ：200～400 mg/日を 2 回に分けて服用）

* EU Reference Member state, RMS

1.6.2 外国における市販後の状況

2004 年 9 月 30 日付けで米国メルク社が欧米を含む世界各国で販売していた類薬（コキシブ

系消炎鎮痛剤）であるロフェコキシブ（商品名： ®）について，同薬で進行中の長期予防

投与試験で，プラセボに比較し重篤な心血管系のリスクが増加することが示されたことから，

全世界市場から同薬を自主的に撤退することが報じられた．以下に 2004 年 9 月 30 日以降，2006

年 9 月現在までのコキシブ系消炎鎮痛剤を含む全ての非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAID）の

安全性に関する外国規制当局（米国食品医薬局：FDA，欧州医薬品審査庁：EMEA，及び他の

主要な海外規制当局）の検討経緯及び措置の状況について概略をまとめた．なお，表 1.6.2 に選

択的 COX-2 阻害剤/非選択的 NSAID に対する心血管系安全性に関する各国行政措置の経緯を経

時的に要約した．

- 3 -

表 1.6.2 COX-2 阻害剤/NSAID に対する心血管系安全性に関する各国行政措置の経緯 米国/FDA 欧州連合（EU）/EMEA その他の国

2004.09.30 メルク社ロフェコキシブ世界市場からの撤退を発表

2004.09.30 ロフェコキシブ市場撤退に関す

る FDA 報道

2004.10.06 CHMP 10 月会議にて COX-2 阻

害薬に対して措置検討

2004.10.22 EMEA が COX-2 阻害薬に対す

る照会措置実施決定

2004.11.18 EMEA が COX-2 阻害薬に対す

る照会措置開始

2004.11.22 トルコでの販売を自主的に一時

停止

2004.12.17 APC, Pre-SAP, ADAPT 試験に対

する FDA 声明 APC, Pre-SAP, ADAPT 試験に対

する EMEA 声明発表 カナダ保健省からFAPへの使用

中止の通達

2004.12.18 オーストラリア当局より注意喚

起声明の発表

2004.12.20 FDA が ADAPT 試験結果に基づ

き，ナプロキセン使用に注意喚

起

2004.12.20 FDA はセレコキシブの消費者

向け広告の自粛要請

2004.12.22 CHMP 1 月会議で審議すること

を発表

2004.12.23 FDA Talk Paper 公表 セレコキシブ /COX-2 阻害薬

Q&A 公表

2005.01.14 FDA 公聴会にて検討すること

を発表

2005.01.17～20

CHMP 1 月会議にて審議

2005.02.02 インド当局が添付文書改訂勧告

2005.02.10 オーストラリア当局 COX-2 阻

害薬の添付文書改訂措置につい

て公表

2005.02.14～17

CHMP 2月会議にてCOX-2阻害

薬クラス全体に心血管系有害事

象のリスク増加が認められると

結論

2005.02.16～18

FDA 公聴会

2005.02.22 ニュージーランド保健当局から

COX-2 阻害薬の心血管系安全

性に対する勧告発表

2005.04.07 全ての NSAID に対する添付文

書改訂及び服薬ガイド作成の要

請

カナダ当局より COX-2 阻害薬

に対する措置勧告

2005.04.29 ニュージーランド保健当局よ

り、COX-2 阻害薬の販売継続，

及び措置勧告

2005.06.15 全ての NSAID に適応する添付

文書テンプレート（クラスラベ

ル）公表

2005.06.20～23

CHMP 6 月会議にて警告及び禁

忌の追加し，販売継続を了承

- 4 -

米国/FDA 欧州連合（EU）/EMEA その他の国

2005.06. セレコキシブ製品情報概要

（SPC）改訂

2007.07.07 カナダ当局より全ての NSAIDに対する措置勧告

2005.07. セレブレックス米国添付文書

（USPI）改訂

2005.08. ニュージーランドにおけるセレ

ブレックス添付文書改訂

2005.09. カナダにおけるセレブレックス

製品モノグラムの改訂

2005.10.17 非選択的 NSAID 製品情報概要

（SPC）に対する改訂指示

2006.02.10 FDA 公聴会において進捗確認

2006.04. オーストラリアにおけるセレブ

レックス添付文書改訂

1.6.2.1 背景

2004 年 9 月 30 日のロフェコキシブ回収の報道時点において，セレコキシブの長期（1 年以上）

使用時における心血管系の安全性が評価可能な長期試験として，2 つの大腸ポリープの予防試

験（APC: Adenoma Prevention with Celecoxib 及び PreSAP: Prevention of Spontaneous Adenoma

Polyps），及び 1 つのアルツハイマー病に対する予防試験（ADAPT: Alzheimer’s Disease

Anti-inflammatory Prevention Trial）が海外において進行中であった．

このうち，米国国立癌研究所（NCI）が実施した APC 試験において，プラセボと比較し，セ

レコキシブ投与群において心血管系イベントの増加が認められた．この結果を受け，NCI は本

試験の投与を一時中断した（安全性に関する追跡調査は継続）．

一方，ファイザー社が実施した PreSAP 試験においては，プラセボに対しセレコキシブ投与

群での心血管系イベントの増加は認められなかった．しかしながら，APC 試験の投与中断を受

けて，本試験においても投与の一時中断に至った（安全性に関する追跡調査は継続）．

また，米国国立衛生研究所（NIH）の依頼によって米国国立加齢研究所（NIA）で進行中であっ

たアルツハイマー病に対する予防投与試験（ADAPT 試験）においても，プラセボに対してセレ

コキシブ投与群は心血管系イベントの増加は認められなかった．しかしながら，NIH は APC 試

験で投与中断されたことと，対照薬群（ナプロキセン）がプラセボに比較し，心血管系イベン

トの増加を示したことから本試験についても投与を一時中断した（安全性に関する追跡調査は

継続）．

APC 試験，PreSAP 試験及び ADAPT 試験の投与中断について，ファイザー社は各国規制当

局に，その時点で知り得た情報について直ちに報告を行い，これを受け FDA，EMEA などの規

制当局から 2004 年 12 月 17 日付けで声明が報じられた．

- 5 -

1.6.2.2 米国 FDA における経緯

米国 FDA では 2005 年 2 月 16～18 日の日程で関節炎治療に関する専門委員会（Arthritis

Advisory Committee）と医薬品安全性とリスク管理に関する専門委員会（Drug Safety and Risk

Management Advisory Committee）の合同公聴会（Advisory Comittee：AC）が開催され，選択的

COX-2 阻害剤（rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib）及び非選択的 NSAID

（naproxen）の心血管系への安全性について討議された．FDA ではこの AC での議論を踏まえ，

適切に選択されて情報を提供された患者では，セレコキシブの効果がリスクの可能性を上回る

との結論に達した．FDA は，2005 年 4 月 7 日付けで，セレコキシブ（商品名：Celebrex®）を含

む全ての市販の医療用及び一般用 NSAID の販売会社に対して，添付文書の改訂を要請し，枠囲

み警告と服薬ガイドを作成するよう求めた．さらに，2005 年 6 月 15 日付けで枠囲み警告を含

む NSAID 添付文書テンプレート（クラスラベル）を公表した．セレコキシブの 新の米国添付

文書（USPI）は，2005 年 7 月 日付けで承認された（1.6.3.1 参照）．以下に米国 FDA におけ

る経緯の詳細を示す．

1.6.2.2.1 2004 年 9 月 30 日 FDA 報道

メルク社がロフェコキシブ（ ®）の市場からの回収を公表した 2004 年 9 月 30 日に，米

国食品医薬品局（FDA）は，報道発表にてロフェコキシブの市場回収について以下のように伝

えている．

「本剤（ロフェコキシブ）の長期試験について監視していた安全性データモニタリング委員

会は，プラセボ投与を受けていた患者と比較して を服用していた被験者において，心臓

発作及び脳卒中など重篤な心血管系事象を起こすリスクが高いことがわかったため，試験の中

止を勧告した．」

また，FDA は同日公表した Q&A において,ロフェコキシブと同じ選択的 COX-2 阻害

薬に対するリスクに関して以下のように示している．

「１つの薬剤の臨床試験結果を同じ薬剤クラスに属する他の薬剤に適応する必要はない．全

ての NSAID は長期使用した場合，特に消化管（胃）出血事象，肝毒性，腎毒性のリスクを有し

ている．これらの薬剤を長期（2 週間以上）にわたって使用している患者は，医師の指示に従

うことを推奨する．」

1.6.2.2.2 2004 年 12 月 17 日 FDA 声明

FDA は，進行中である癌の予防試験 2 試験のうち，米国国立癌研究所（NCI）が実施した APC

試験において，プラセボと比較し，セレコキシブ投与群の心血管系イベント増加が認められた

とする声明を発表した．声明では，心血管系事象発現のリスクがセレコキシブ 200 mg 1 日 2 回

投与群においてプラセボと比較して 2.5 倍，セレコキシブ 400 mg 1 日 2 回投与群においてはプ

ラセボと比較して 3.4 倍の増加が認められ（患者 2400 例，平均投与期間 33 ヶ月），これにより，

［１］＊

［１］＊

［１］：ロフェコキシブ ＊：新薬承認情報提供時に置き換えた

- 6 -

NCI がこの試験での投与を一時中断したことが報じられた．また，FDA は，ファイザー社によ

り実施されていた PreSAP 試験で，400 mg 1 日 1 回投与でプラセポに比べ CV リスクの増加は

認められなかったが，APC 試験の中断を受け本試験も一時中断されたことについても報じた．

FDA は，これらの試験結果の検討期間中は暫定的に，「医師はセレコキシブに代わる治療を勘

案することを助言する．セレコキシブを引き続き処方することを選択した場合は，可能な限り

低い用量にすべき」と勧告した．同日，FDA Alert を発効し，医療従事者及び患者に対して注意

喚起を行った．

1.6.2.2.3 2004 年 12 月 20 日 FDA 声明

FDA は，NIH が依頼者となって実施されたアルツハイマー病に対する予防的試験（ADAPT

試験）において対照薬として使用されたナプロキセン群でプラセボに対し心血管系事象発現の

リスクが増加することが示されたことから，ナプロキセンの一般用医薬品を服薬中の患者に対

して添付文書に従った使用を喚起し，220 mg1 日 2 回の推奨用量を超えないこと，また，医師

の指示なく 10 日以上の服用を続けないよう注意喚起する声明を発表した．

1.6.2.2.4 2004 年 12 月 20 日 FDA 声明

FDA は，ファイザー社に対して，評価期間中のセレコキシブ（Celebrex®）の消費者向け直接

広告の自粛を要請し，ファイザー社はこれを了承したとする声明を発表した．

1.6.2.2.5 2004 年 12 月 23 日 FDA Talk Paper 公表

FDA は，進行中の再評価結果がでるまで当面の間，選択的 COX-2 阻害薬の使用に関し医師

によるリスク／ベネフィットを勘案した使用を推奨した．また，選択的 COX-2 阻害薬の予防的

臨床試験に対しては見直しを求めた．さらに，NSAID を含む一般用医薬品全般の使用について

も，添付文書の指示に従うこと，10 日以上連用する場合医師の指示を受けるよう注意を公表し

た．

1.6.2.2.6 2005 年 2 月 16～18 日 FDA AC 開催

FDA は，2005 年 2 月 16～18 日の日程で合同公聴会（AC）を開催した．この公聴会では，選

択的 COX-2 阻害薬（rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib）及び非選択的 NSAID

（naproxen）の心血管系への安全性について討議された．

2005 年 2 月 18 日に行われた合同公聴会 終日の 32 名の委員会メンバーによる投票の結果，

セレコキシブについては，賛成 31 に対して反対 1 で，本剤の全般的なベネフィットはリスクを

上回ると判断され，本剤が米国市場に留まることが支持された．しかしながら，全 32 名の委員

は，セレコキシブを含めた全ての選択的 COX-2 阻害薬において，有効性の観点からのベネ

- 7 -

フィット，また，消化器系への安全性に対するベネフィットは認めたものの，心血管系事象発

現のリスクを増加させる可能性を示唆した．これらのリスクの程度は選択的 COX-2 阻害薬全体

の中でもばらつきがあり，薬剤毎に考慮すべきであるとされた．委員会メンバーからは，「選択

的 COX-2 阻害薬全般に枠囲み警告を追加して注意喚起すべき」，また，「消費者向け直接広告の

禁止の措置をすべき」などの意見も出された．

1.6.2.2.7 2005 年 4 月 7 日 FDA 声明

FDA は，COX-2 阻害薬のセレコキシブ（商品名：Celebrex®）を含む，全ての市販の医療用

NSAID のメーカー全社に対して，医薬品表示（添付文書）の改訂を要請し，以下の枠囲み警告

と服薬ガイドを記載するよう求めた．

これらの薬剤の使用に伴う心血管（CV）事象のリスクが増大する可能性と，報告の多い生

命を脅かすおそれのある重篤な消化管（GI）出血について，枠囲み警告で注意を喚起する

こと．

服薬ガイドはすべての医療用 NSAID の処方ごとに患者に提供し，心血管系および消化管の

リスクに関するより詳細な情報を提供すること．

FDA は，適切に選択されて情報を提供された患者では，セレコキシブの効果がリスクの可能

性を上回るとの結論に達し，セレコキシブ販売の継続を認めるにあたり，ファイザー社に以下

の対応を要請した．

セレコキシブの添付文書の改訂

・ 全ての NSAID について心血管系および消化管のリスクに関する警告および禁忌と，

セレコキシブによる心血管系の有害事象のリスクの増大を示す実薬対照試験データ

の具体的情報を付け加えて，枠囲み警告に記載する． ・ セレコキシブの使用を決定する前に，セレコキシブの潜在的なリスクとベネフィッ

ト，及び他の治療の選択肢について，患者と検討するよう処方医に奨励する．

個々の患者の治療目標に合わせ， 小有効量を 短期間で使用するよう，処方医に奨励す

る．

添付文書に服薬ガイドを含める．服薬ガイドは薬の処方時に患者に提供し，一般に NSAID，

特にセレコキシブに伴う心血管系および消化管のリスクの可能性に関する情報を提供する

必要がある．服薬ガイドにより，NSAID 使用のリスクとベネフィットや，可能な限り 小

有効量を 短期間で使用する重要性について，主治医と検討する必要性を患者に伝える．

ナプロキセンやその他の適切な薬物と比較してセレコキシブの安全性を示すために長期臨

床試験を行なう．FDA は，この長期臨床試験の研究デザインについてファイザー社と協力

し，速やかに試験を開始し，終了させる．

セレコキシブを服用している患者は，この新たな情報に関する質問や懸念について主治医

と協議する必要がある．

- 8 -

1.6.2.2.8 2005 年 6 月 15 日 FDA 声明

FDA は，NSAID の処方箋薬および OTC 薬両方の製造会社に対して，心血管系イベントのリ

スク上昇および生命を脅かす可能性のある重篤な消化管出血について，枠囲み警告の中に含め

て表示するよう改訂を要請した．禁忌と警告について心血管系に対する作用，消化管に対する

作用（潰瘍形成，出血，穿孔のリスク），アナフィラキシー反応，皮膚反応を追記した添付文書

テンプレートを公表した．FDA は，処方箋薬 NSAID および OTC 薬 NSAID の両方に対しそれ

ぞれ提案された添付文書テンプレートを使用すること，全ての種類の処方箋薬 NSAID に対して

服薬ガイドを使用することを勧告している．また，セレコキシブの添付文書には，長期投与試

験からの安全性データも含めるとしている．

『枠囲み警告』の内容は以下のとおりである．

[心血管系リスク]

・ NSAID は生命にかかわる重篤な心血管系血栓事象，心筋梗塞，脳卒中のリスクを増大さ

せる可能性がある．このリスクは使用期間とともに増大する可能性がある．心血管系疾

患またはそのリスク因子を伴う患者ではリスクがさらに高い可能性がある（「警告」およ

び「臨床試験」を参照）．

・ 本剤は冠動脈バイパス術（CABG）の周術期疼痛治療に対して禁忌である（「警告」を参

照）．

[消化管リスク]

・ NSAID は胃または腸管の出血，潰瘍形成，穿孔など生命にかかわる重篤な消化管有害事

象のリスクを増大させる．こうした事象は使用中いつでも警告徴候なしに発生するおそ

れがある．高齢者では重篤な消化管事象のリスクがさらに高い（「警告」を参照）．

1.6.2.3 欧州 EMEA における経緯

欧州 EMEA では，セレコキシブを含めた選択的 COX-2 阻害剤全体に対して心血管系に対す

る安全性に関し再評価（照会措置）を実施することを決定し，2004 年 11 月 18 日付けで選択的

COX-2 阻害剤（celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib 及び valdecoxib）の販売承認保有会社

に対し共通の照会事項を送付した．EMEA のヒト用医薬品委員会（The Committee for Medicinal

Products for Human Use :CHMP）は，2005 年 1 月 17～20 日及び 2 月 14～17 日に開催された CHMP

定例会議においてこの議題について討論した．この結果，これまでに得られたデータにより，

選択的 COX-2 阻害剤クラス全体に心血管系の有害事象のリスク増加が認められると CHMP は

結論づけた．さらにこれらのデータから，投与期間及び投与量と心血管系イベントが発現する

可能性との間に関連性があることも示唆した．さらに，EMEA は，2005 年 6 月 20～23 日開催

の CHMP 定例会議で，一連の選択的 COX-2 阻害剤に対する再評価の結果，セレコキシブを含

- 9 -

むその他の選択的 COX-2 阻害剤については心血管リスクについて追加的な警告および禁忌が

必要であるとしたうえで，EU での販売の継続を認める発表をした．セレコキシブの 新の欧州

連合（EU）製品情報概要（SPC）は，2005 年 6 月 日付けで公表された（1.6.3.2 参照）．

この後，CHMP は欧州連合の要請に基づき，非選択的 NSAID についても更なる措置が必要か

について検討を行い，その結果を 2005 年 10 月 17 日付けで公表した．非選択的 NSAID につい

ては，CHMP は心血管系事象，消化管系事象，皮膚事象に関連した新たな安全性に対する懸念

は見出されなかったと結論したうえで，しかしながら，これらの安全性情報に関して欧州連合

全体で統一した注意喚起を患者及び医療従事者に対して行うべきとの結論に至った．同日付け

で全ての非選択的 NSAID に対して統一した使用上の注意（key elements）を欧州連合情報概要

（SPC）に記載することを勧告した．以下に欧州 EMEA における経緯の詳細を示す．

1.6.2.3.1 2004 年 10 月 6 日 EMEA 報道

2004 年 10 月 6 日の欧州医薬品審査庁（EMEA）からの報道発表（EMEA/97949/2004）の内容

は以下の通りであった．

「EU の行政当局は， 非公式の CHMP の会議において，2 週間以内に，全ての選択的 COX-2

阻害薬（celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib 及び valdecoxib） の心血管系の安全性に関し

て入手可能な長期データの再検討を行うことに合意した．この再検討の結果に基づいて，医薬

品安全性調査委員会と CHMP は 10 月の会議において，今後の措置の必要性について検討する

予定である．」

1.6.2.3.2 2004 年 10 月 22 日 EMEA 報道

上記を受け 2004 年 10 月 22 日に EMEA からさらに以下の報道発表（EMEA/117908/2004）が

なされた．

「全世界的な ®（ロフェコキシブ）の市場からの回収を受けて，EMEA は欧州委員会（EC）

から選択的 COX-2 阻害薬の使用上の注意に関する評価を委託された．ヒト医薬品を扱う委員会

CHMP は，選択的 COX-2 阻害薬（celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib 及び valdecoxib）

の心血管系安全性について，血栓塞栓事象（心臓発作，脳卒中など）や心腎系事象（高血圧，

浮腫，心不全など）を含めて全面的に見直すこととした．CHMP は，以前 2003 年に選択的 COX-2

阻害薬のレビューを実施したが，今回の見直しは，新規に得られたデータについて検討するこ

ととなった．この目的は，全欧州連合において，ラベルを含む販売承認条件の変更が必要か，

また，追加の試験が必要になるかの検討である．」

1.6.2.3.3 2004 年 11 月 18 日 EMEA 照会事項

EMEA は，セレコキシブを含めた選択的 COX-2 阻害薬全体に対しての心血管系に対する安全

性に関し照会措置を実施することを決定し，2004 年 11 月 18 日付けで選択的 COX-2 阻害薬

- 10 -

（celecoxib，etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib 及び valdecoxib）の販売承認保有会社に対し，共

通の照会事項を送付した．

1.6.2.3.4 2004 年 12 月 17 日 EMEA 声明

EMEA は，進行中である癌の予防試験２試験のうち，米国国立癌研究所（NCI）が実施した

APC 試験において，プラセボと比較しセレコキシブ投与群の心血管系イベント増加が認められ

たとする声明を発表した（EMEA/205831/2004）．EMEA は，特に心血管系疾患の既往を有する

患者については， 新の製品情報概要（SPC）の使用上の注意に従うよう医師に勧告し，患者

は，医師に相談するよう注意喚起した．

1.6.2.3.5 2004 年 12 月 22 日 EMEA 声明

EMEA は，APC 試験及び PreSAP 試験の結果に対する予備的検討を実施し，選択的 COX-2

阻害薬に対する照会措置を可及的速やかに実施する旨発表した（EMEA/212271/2004）．2005 年

1 月 17～20 日に予定されている CHMP 会議にて討議することを公表した．

1.6.2.3.6 2004 年 12 月 23 日 EMEA Q&A 公表

EMEA は，セレコキシブ/選択的 COX-2 阻害薬に対しての Q&A 集（EMEA/214027/2004）を

公表した．

1.6.2.3.7 2005 年 1 月 17～20 日 EMEA CHMP 会議

EMEA のヒト用医薬品委員会（CHMP）は 2005 年 1 月 17～20 日に開催された CHMP の定例

会議において選択的 COX-2 阻害薬全体に対しての心血管系に対する安全性に関し討議した．医

薬品販売承認取得者（MAH）へのヒアリングは 2005 年 1 月 18 日に行われた．この検討過程に

おいてファイザー社は家族性大腸腺腫症（FAP）に対して販売承認を取得した Onsenal®（セレ

コキシブ）の販売を EMEA による評価結果が完了するまで，一時保留することで合意した．ま

た，引き続き 2 月 14～17 日の CHMP 定例会議において討議されることが 2005 年 1 月 20 日付

けで報道された（EMEA/23547/2005）．

1.6.2.3.8 2005 年 2 月 14～17 日 EMEA CHMP 会議

2005 年 2 月 14～17 日に開催された CHMP の討議内容を受けて，EMEA は，2005 年 2 月 17

日付けで選択的 COX-2 阻害薬クラス全体の薬剤に対する規制措置を公式に発表した

（EMEA/62838/2005）．なお，医薬品販売承認取得者（MAH）へのヒアリングは 2005 年 2 月 15

日に行われた．

声明においては，「これまでに得られたデータにより，選択的 COX-2 阻害薬クラス全体に心

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血管系の有害事象のリスク増加がみられるとCHMPは結論づけた．さらにこれらのデータから，

投与期間及び投与量と心血管系イベントが発現する可能性との間に関連性があることも示唆さ

れた．」と発表している．併せて，EMEA は，欧州連合内で市販されている選択的 COX-2 阻害

薬に関して，下記の緊急安全性規制を行うこととした．

虚血性心疾患または卒中発作を有する患者に対しては，全ての選択的 COX-2 阻害薬を禁忌

とする．

高血圧，高脂血症（高コレステロール値），糖尿病，喫煙などの心疾患の危険因子を保有す

る患者や末梢動脈閉塞症を有する患者に対する選択的 COX-2 阻害薬の処方に際して，注意

を怠らないよう警告する．

選択的 COX-2 阻害薬への曝露と心血管系リスクとの間に関連性があるという前提に立ち，

医師は 小有効量を必要な 短期間だけ使用するよう勧告する．

なお，本剤とは直接関連しないが，etoricoxib に関しては，更なる措置として血圧がコントロー

ルされていない高血圧患者に対する使用を禁忌とすることとされた．

以上は，2005 年 4 月に発表が予定されていた選択的 COX-2 阻害薬の再評価の 終結果を待

つ間の暫定的な措置とされた．また，選択的 COX-2 阻害薬の心血管系安全性を評価するために

は，さらに多くの実地の研究を行う必要があり，現在実施中の心血管系に関する治験は計画ど

おり続行するべきであると，同委員会は結論付けている．さらに，EMEA のウェブサイトで閲

覧できる選択的 COX-2 阻害薬に関する Q＆A 集を同日 2005 年 2 月 17 日付けで改訂し公表した

（EMEA/62978/2005）．

1.6.2.3.9 2005 年 6 月 27 日 EMEA 声明

EMEA は，2005 年 6 月 20～23 日開催の CHMP 会合で，一連の COX-2 阻害薬に対する再評価

の結果，バルデコキシブ（商品名： ®）の致死的な皮膚反応リスクがベネフィットを上回

ることを確認したとして販売の凍結，セレコキシブを含むその他の COX‐2 阻害剤については

心血管リスクについて追加的な警告および禁忌が必要であるとしたうえで，EU での販売の継続

を認める発表をした．以下は，CHMP の勧告事項である．

虚血性心疾患または脳血管疾患（脳卒中）が既に認められている患者および末梢動脈疾患

患者に対して，COX-2 阻害薬の使用を禁忌とすること．

COX-2 阻害薬を高血圧，高脂血症（高コレステロール値），糖尿病，喫煙などの心疾患リス

ク因子のある患者に処方する際に注意を怠らないよう，医療専門家への警告を強化するこ

と．

心血管リスクと COX-2 阻害薬の暴露との関連性を考慮し，医師らには可能な限り投与は

短期間とし， 小有効用量を使用するよう勧告すること．

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過敏反応や，まれだが重篤，時として致死的な皮膚反応が全 COX-2 阻害薬によって発現す

る可能性について，医療専門家および患者への警告を追加または強化すること．多くの場

合，これらは使用１カ月以内に発現すること，また，処方医師に対し薬剤アレルギーの既

往のある患者ではリスクの増大の可能性があることを警告すること．

上記に基づいて，セレコキシブの製品情報概要（SPC）に対して，禁忌，使用上の特殊な警

告と特殊な注意，他の医薬品との相互作用及び他の相互作用の種類，有害事象などに改訂の指

示がなされた．

委員会は同会合にて，欧州共同体（European Commission）の要請を受けて安全性再評価を既

存の NSAID（処方箋薬，一般薬）に拡大して，更なる措置が必要かどうかについての検討を開

始することを決定した．

1.6.2.3.10 2005 年 10 月 17 日 EMEA 声明

CHMP は欧州連合の要請に基づき，非選択的 NSAID についても更なる措置が必要かについて

検討を行い，その結果を 2005年 10月 17日付けで公表した．非選択的 NSAID については，CHMP

は心血管系事象，消化管系事象，皮膚事象に関連した新たな安全性に対する懸念は見出されな

かったと結論したうえで，しかしながら，これらの安全性情報に関して欧州連合全体で統一し

た注意喚起を患者及び医療従事者に対して行うべきとの結論に至った．同日付けで全ての非選

択的 NSAID に対して統一した使用上の注意（key elements）を欧州連合情報概要（SPC）に記載

することを勧告した．

1.6.2.4 他の海外規制当局における経緯

以下に具体的な措置の公表があった国のうち主要国の状況について概説する．なお，トルコ

及びベネズエラについては，自主的に販売を一時中断している．

1.6.2.4.1 カナダ

セレコキシブ 1 日 800mg 投与は，まれな遺伝子疾患であり，結腸直腸癌になる確率の高い家

族性大腸ポリープに対して条件付きで承認（2002 年 4 月）されていたが，カナダ保健省は，2004

年 12 月 17 日付けで，今回の NCI による試験結果の情報を受けて家族性大腸ポリープ予防のた

めの投与を中止するよう以下の旨を通達した．

セレコキシブは家族性大腸ポリープ再発予防や家族性大腸ポリープに対して使用すべきで

はない．患者は医師と代替治療について検討すること．

長期間 1 日 400mg を使用している患者についても，医師と代替治療について検討すること

を奨める．

家族性大腸ポリープ再発予防に対するセレコキシブの販売承認について，本日より取り消

すことをファイザー社に通達した．

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COX-2 阻害剤の安全性に関して，さらなる勧告を公表する予定である．

その後，カナダ保健省は，2005 年 4 月 7 日付け声明において，COX-2 阻害薬の心血管系の安

全性に関する科学的再評価に基づいて，セレコキシブに関する新たな使用制限を次のとおり勧

告した．

心臓発作または卒中発作，心疾患に関連した重篤な胸痛，あるいはうっ血性心不全のよう

な重篤な心疾患を経験したことのある患者には本剤を投与しないこと．

心臓発作，卒中発作のリスクファクターを有する患者に対しては，本剤がリスクを高める

可能性があることを知らさなければならない．

本剤の使用および処方は 小用量および 短期間で行うこと．

COX-2 阻害薬は関節炎の疼痛および炎症，ある種の急性疼痛に対する治療にのみ使用する

こと．

さらに，カナダ保健省は，2005 年 7 月 7 日付け声明において， COX-2 阻害薬に関する Expert

Advisory Panel の勧告を支持し，下記の対応を即時取る予定を公表した．

現在カナダで販売されている全ての NSAID の製造会社は，該当製品の 新の患者安全性情

報を提出すること．これは現在カナダで処方箋により使用可能な Celebrex®および OTC で

入手可能なイブプロフェン製品が含まれる予定である．

カナダ保健省は，NSAID の添付文書に含まれるべきリスクとベネフィット情報の基準を確

立して，製造会社に指針を発表する予定である．

カナダ保健省による選択的 COX-2 阻害薬 NSAIDs の進行中の心血管系に係わる安全性の科学

的評価に基づいて，2005 年 9 月 日付けで医療専門家向けの文書（For Health Care Professionals）

でセレブレックスの製品モノグラフが改訂予定が公表された．製品モノグラフの主な改訂は以

下のとおりである．

適応および臨床使用

・ セレブレックスは 小有効用量をできるだけ短い期間に限定して使用すること等．

禁忌

・ 冠動脈バイパス術周術期

本剤はこの患者群において試験されていないが，他の COX-2 阻害剤の試験において心血

管／血栓塞栓イベント，深部手術性感染症，および胸骨創傷合併症の発生の増加をもた

らした．

・ 妊婦（第 3 トリメスター），授乳婦

動脈管早期閉塞と微弱陣痛のリスクがある（出産の遅れ）．

授乳中の乳児に重篤な副作用が起こる可能性がある．

警告および使用上の注意（枠囲み警告を追加）

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・ すべての虚血性心疾患，脳血管疾患および／またはうっ血性心不全（NYHA II-IV）の患

者に対するセレブレックス処方において注意を払わなければならないこと．

・ 約 3 年間の無作為臨床試験 3 試験中 1 試験においてプラセボと比較し，用量に関連した

心血管イベント上昇（主に心筋梗塞）が示されたこと（1 日 2 回 200mg 以上で検知）．

臨床試験

・ 心血管安全性と題された小項目が追加される．

1.6.2.4.2 オーストラリア

オーストラリア保健省薬品・医薬品行政局（Therapeutic Goods Administration：TGA）は，2004

年 12 月 18 日付けで，セレコキシブ長期臨床試験で高用量投与を受けていた患者において心血

管疾患のリスク上昇の可能性が示された APC 試験の結果と関連し，セレコキシブの服用はすぐ

に止めるべきではないが，投与を継続すことや代替薬も含め，あらゆる懸念されることについ

て医師に相談すべきとする注意喚起の声明を発した．

さらに TGA は，オーストラリア医薬品評委員会（ADEC）の勧告を受け，2005 年 2 月 10 日

付（2 月 14 日に改訂版公開）の声明文で COX-2 阻害薬の添付文書において新たな措置の導入

が必要であるとの見解を公表している．

COX-2 阻害剤の製造者に対し，類薬の医薬品で心血管有害事象のリスクが増大したことに

ついて，直ちに添付文書に新たな警告を枠囲み警告とすることを要請．

セレコキシブを１日 200 ㎎を超えて，またはメロキシカムを 1 日 15 ㎎を超えて服用してい

る患者に対して，医師とともに治療計画を見直すことを勧告．

COX-2 阻害剤は，他の治療薬に忍容性に問題があるか，重篤な有害事象が懸念される時の

みに処方されるべきことを勧告．

セレコキシブとメロキシカムは，心臓発作などの心血管有害事象のリスクが増大している

患者に処方されるべきではなく，治療は必要 短期間にとどめられることを勧告．

これに続き TGA 及びファイザー社は，セレブレックスの改訂添付文書について協議を続け，

2006 年 4 月 日付けで合意した．

1.6.2.4.3 ニュージーランド

ニュージーランド保健当局は，選択的 COX-2 阻害薬の心血管系の安全性に対する勧告を 2005

年 2 月 22 日に公表している．

その後，ニュージーランド保健当局は 2005 年 4 月 29 日，COX-2 阻害薬を市場に残すが，心

血管系のリスク増大は全ての COX-2 阻害薬に認められるため，このリスク増大を適切に管理す

るよう勧告した．

COX-2 阻害薬は，以下の患者に対して禁忌とすること．

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・ 心筋梗塞，卒中発作の既往歴をもつ患者

・ 心血管系の手術前後の患者

・ 大きな手術前後の心血管系疾患高リスク患者

COX-2 阻害薬は，その代替薬が効果不十分な場合もしくはその患者固有に容認しがたい有

害な作用がある場合に使用する．

COX-2 阻害薬は，疼痛緩和のための 小有効用量から開始したり， 小有効用量に漸減す

ること．またその治療はできる限り 短期間に抑えること．

患者は 2 週間後に再診を受け，治療上の有益性がなければ COX-2 阻害薬は中止すること．

長期治療が必要な患者は３ヵ月毎に治療継続の必要性と心血管系の危険因子が発現してい

ないことを確認するために受診させること．

処方者は，COX-2 阻害薬が，既に存在する高血圧，心不全もしくは浮腫を悪化させる可能

性について認識すること．

心血管系疾患予防目的のアスピリンの使用が必要な患者に対して，アスピリンを中止しな

いこと．しかしながら，COX-2 阻害薬に伴う心血管系リスク増大に対しアスピリンを使用

することにより，そのリスクを減少させるというエビデンスはないことを，処方者は認識

すること．さらにアスピリンを使用することで，胃腸に対する COX-2 阻害薬のメリットの

大部分が無効になることも認識すること．

処方者は，高い心血管系疾患リスクを有する患者すべてに対し，COX-2 阻害薬の使用が心

臓発作や卒中発作のリスクを増大させる可能性について知らせること．

COX-2 阻害薬の周術期使用に関しては，手術前に検討されることが重要である．

これに続きニュージーランド保健当局及びファイザー社は，セレブレックスの改訂添付文書

について協議を続け，2005 年 8 月 日付けで合意した．

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1.6.3 外国の添付文書

以下に，米国添付文書（USPI），欧州連合製品情報概要（SPC），及び企業中核データシート

（CCDS）の原文及び対訳比較表を示す．

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1.6.3.1 米国添付文書（USPI）‐原文・翻訳

CELEBREX® (celecoxib capsules)

Cardiovascular Risk ・ CELEBREX may cause an increased risk of serious

cardiovascular thrombotic events, myocardial infarction, and stroke, which can be fatal. All NSAIDs may have a similar risk. This risk may increase with duration of use. Patients with cardiovascular disease or risk factors for cardiovascular disease may be at greater risk (see WARNINGS and CLINICAL TRIALS).

・ CELEBREX is contraindicated for the treatment of

peri-operative pain in the setting of coronary artery bypass graft (CABG) surgery (see WARNINGS).

Gastrointestinal Risk ・ NSAIDs, including CELEBREX, cause an increased risk of

serious gastrointestinal adverse events including bleeding, ulceration, and perforation of the stomach or intestines, which can be fatal. These events can occur at any time during use and without warning symptoms. Elderly patients are at greater risk for serious gastrointestinal events (see WARNINGS).

DESCRIPTION

CELEBREX (celecoxib) is chemically designated as 4-[5-(4-methyl- phenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide and is a diaryl-substituted pyrazole. It has the following chemical structure:

The empirical formula for celecoxib is C17H14F3N3O2S, and the molecular weight is 381.38.

CELEBREX oral capsules contain either 100 mg, 200 mg or 400mg of celecoxib.

The inactive ingredients in CELEBREX capsules include: croscarmellose sodium, edible inks, gelatin, lactose monohydrate, magnesium stearate, povidone, sodium lauryl sulfate and titanium dioxide.

CELEBREX® （celecoxib カプセル）

心血管系リスク ・ CELEBREX は生命にかかわる重篤な心血管系血栓事象，

心筋梗塞，脳卒中のリスクを増大させる可能性がある．

全ての NSAIDs に同様なリスクの可能性がある．このリ

スクは使用期間とともに増大する可能性がある．心血管

系疾患またはそのリスク因子を伴う患者ではリスクがさ

らに高い可能性がある（「警告」及び「臨床試験」を参照）．

・ CELEBREX は冠動脈バイパス術（CABG）の周術期疼痛

治療に対して禁忌である（「警告」）を参照）． 消化管リスク ・ CELEBREX を含む NSAIDs は胃または腸管の出血，潰瘍

形成，穿孔など生命にかかわる重篤な消化管有害事象の

リスクを増大させる可能性がある．こうした事象は使用

中いつでも警告徴候なしに発生するおそれがある．高齢

者では重篤な消化管事象のリスクがさらに高い（「警告」

を参照）．

〔添付文書〕

CELEBREX（celecoxib），4-[5-(4-methylphenyl)-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide は，2 つのアリール基が置換

されたピラゾールである．化学構造は以下のとおりである．

Celecoxib の分子式は C17H14F3N3O2S，分子量は 381.38 である． CELEBREX 経口カプセル剤は，celecoxib を 100 mg，200 mg 及び

400 mg 含有する． CELEBREX カプセル中の添加物は，クロスカルメロースナトリ

ウム，食用色素，ゼラチン，乳糖，ステアリン酸マグネシウム，

ポビドン，ラウリル硫酸ナトリウム，酸化チタンである．

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CLINICAL PHARMACOLOGY Mechanism of Action: CELEBREX is a nonsteroidal anti-inflammatory drug that exhibits anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic activities in animal models. The mechanism of action of CELEBREX is believed to be due to inhibition of prostaglandin synthesis, primarily via inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2), and at therapeutic concentrations in humans, CELEBREX does not inhibit the cyclooxygenase-1 (COX-1) isoenzyme. In animal colon tumor models, celecoxib reduced the incidence and multiplicity of tumors. Platelets

In clinical trials using normal volunteers, CELEBREX at single doses

up to 800 mg and multiple doses of 600 mg twice daily for up to 7 days

duration (higher than recommended therapeutic doses) had no effect on

reduction of platelet aggregation or increase in bleeding time.

Because of its lack of platelet effects, CELEBREX is not a substitute

for aspirin for cardiovascular prophylaxis. It is not known if there are

any effects of CELEBREX on platelets that may contribute to the

increased risk of serious cardiovascular thrombotic adverse events

associated with the use of CELEBREX.

Fluid Retention

Inhibition of PGE2 synthesis may lead to sodium and water retention

through increased reabsorption in the renal medullary thick ascending

loop of Henle and perhaps other segments of the distal nephron. In the

collecting ducts, PGE2 appears to inhibit water reabsorption by

counteracting the action of antidiuretic hormone.

Pharmacokinetics: Absorption Peak plasma levels of celecoxib occur approximately 3 hrs after an oral dose. Under fasting conditions, both peak plasma levels (Cmax) and area under the curve (AUC) are roughly dose proportional up to 200 mg BID; at higher doses there are less than proportional increases in Cmax and AUC (see Food Effects). Absolute bioavailability studies have not been conducted. With multiple dosing, steady state conditions are reached on or before Day 5.

The pharmacokinetic parameters of celecoxib in a group of healthy subjects are shown in Table 1.

〔臨床薬理〕 作用機序 CELEBREX は動物モデルにおいて抗炎症，鎮痛，解熱作用を示

す非ステロイド系抗炎症薬（以下 NSAIDs）である．CELEBREXの作用機序は，主としてシクロオキシゲナーゼ-2（以下 COX-2）の阻害によるプロスタグランジンの合成阻害によると考えられ

ており，ヒトにおける治療濃度で CELEBREX はシクロオキシゲ

ナーゼ-1（以下 COX-1）アイソザイムを阻害しない．動物の大腸

腫瘤モデルでは，celecoxib が腫瘤発現率及び腫瘤数を減少させ

た． 血小板

健康志願者を対象とした臨床試験において，CELEBREX 800 mg

までを単回投与及び 600 mg を 1 日 2 回 7 日間反復投与したとこ

ろ（推奨用量を超える用量），血小板凝集の低下及び出血時間の

延長は認められなかった．血小板に対する作用がないので，

CELEBREX は血小板凝集抑制薬としてのアスピリンの代替には

ならない． CELEBREX を使用することで引き起こされる重篤な

心血管系血栓事象のリスクを増大させる一因となる可能性があ

る．CELEBREX の血小板に対する作用があるか否かは不明であ

る．

体液貯留

PGE2 合成抑制作用に基づく腎髄質ヘンレ係蹄の太い上行脚及び

おそらく他の遠位ネフロンにおける再吸収亢進のため Na・水分

貯留が起こることがある．集合管において，PGE2 は抗利尿ホル

モンの作用を抑制することによって水分の再吸収を抑制すると

思われる．

薬物動態 吸収 血漿中 celecoxib濃度は，経口投与後約3時間で 高濃度に達する．

絶食時， 高血漿中濃度（以下 Cmax）と血漿中濃度－時間曲線

下面積（以下 AUC）は，200 mg 1 日 2 回まではほぼ投与量に比

例した．より高い投与量においては，Cmax と AUC は用量比例性

からの予測値よりも低値を示した（「食事の影響」を参照）．絶対

バイオアベイラビリティ試験は実施していない．反復投与では，

5 日目までに定常状態に到達した． 健康成人における celecoxib の薬物動態パラメータを表 1 に示

す．

表 1

健康成人に celecoxib 単回投与（200 mg）時の

薬物動態パラメータ1

1

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Food Effects When CELEBREX capsules were taken with a high fat meal, peak plasma levels were delayed for about 1 to 2 hours with an increase in total absorption (AUC) of 10% to 20%. Under fasting conditions, at doses above 200 mg, there is less than a proportional increase in Cmax and AUC, which is thought to be due to the low solubility of the drug in aqueous media. Coadministration of CELEBREX with an aluminum- and magnesium-containing antacid resulted in a reduction in plasma celecoxib concentrations with a decrease of 37% in Cmax and 10% in AUC. CELEBREX, at doses up to 200 mg BID can be administered without regard to timing of meals. Higher doses (400 mg BID) should be administered with food to improve absorption. Distribution In healthy subjects, celecoxib is highly protein bound (~97%) within the clinical dose range. In vitro studies indicate that celecoxib binds primarily to albumin and, to a lesser extent, α1-acid glycoprotein. The apparent volume of distribution at steady state (Vss/F) is approximately 400 L, suggesting extensive distribution into the tissues. Celecoxib is not preferentially bound to red blood cells. Metabolism Celecoxib metabolism is primarily mediated via cytochrome P450 2C9. Three metabolites, a primary alcohol, the corresponding carboxylic acid and its glucuronide conjugate, have been identified in human plasma. These metabolites are inactive as COX-1 or COX-2 inhibitors. Patients who are known or suspected to be P450 2C9 poor metabolizers based on a previous history should be administered celecoxib with caution as they may have abnormally high plasma levels due to reduced metabolic clearance. Excretion Celecoxib is eliminated predominantly by hepatic metabolism with little (<3%) unchanged drug recovered in the urine and feces. Following a single oral dose of radiolabeled drug, approximately 57% of the dose was excreted in the feces and 27% was excreted into the urine. The primary metabolite in both urine and feces was the carboxylic acid metabolite (73% of dose) with low amounts of the glucuronide also appearing in the urine. It appears that the low solubility of the drug prolongs the absorption process making terminal half-life (t1/2) determinations more variable. The effective half-life is approximately 11 hours under fasted conditions. The apparent plasma clearance (CL/F) is about 500 mL/min. Special Populations Geriatric: At steady state, elderly subjects (over 65 years old) had a 40% higher Cmax and a 50% higher AUC compared to the young subjects. In elderly females, celecoxib Cmax and AUC are higher than those for elderly males, but these increases are predominantly due to lower body weight in elderly females. Dose adjustment in the elderly is not generally necessary. However, for patients of less than 50 kg in body weight, initiate therapy at the lowest recommended dose. Pediatric: CELEBREX capsules have not been investigated in pediatric

食事の影響 CELEBREX カプセルを高脂肪食摂取後投与したとき， 高血漿

中濃度到達時間（Tmax）が 1～2 時間遅延し，吸収量の指標とな

る AUC は 10～20%増加した．絶食時，200mg より高用量におい

て，Cmax と AUC の用量比例性からの予測値よりも低値を示した

のは，本剤の水性溶媒に対する溶解性が低いためと考えられる．

CELEBREX をアルミニウム及びマグネシウム含有制酸剤と同時

に投与すると，celecoxib の血漿中濃度は Cmax で 37%，AUC で

10%減少した．CELEBREX は 200mg 1 日 2 回までは食事の影響を

考慮せずに投与することができる．更に高用量（400mg 1 日 2 回）

では吸収改善のため食後に投与すべきである． 分布 健康成人において，臨床投与量の範囲で celecoxib の蛋白結合率は

高い（～97%）．In vitro 試験において，celecoxib は主としてアル

ブミンと結合し，更にやや低い割合ではあるがα1-酸性糖蛋白質と

も結合することが示された．定常状態での見かけの分布容積

（Vss/F）は約 400 L であり，組織への広範囲な分布が示唆された．

Celecoxib は赤血球と特異的な結合はしない． 代謝 Celecoxib は主としてチトクロム P450 2C9 により代謝される．3種の代謝物，すなわち一次代謝物である水酸化体，更に代謝され

たカルボン酸体及びそのグルクロン酸抱合体がヒト血漿中に確

認された．これらの代謝物は COX-1 又は COX-2 阻害剤としては

不活性である．既往歴から P450 2C9 の代謝能が低いことが分かっ

ている，あるいはその疑いのある患者では，代謝クリアランスが

低下するため血漿中濃度が異常に高くなる可能性があるので注

意して celecoxib を投与するべきである． 排泄 Celecoxib は主として肝代謝により消失し，未変化体は尿中及び糞

中からほとんど回収されない（3%未満）．本剤の放射能標識体を

単回経口投与した後，投与量の約 57%が糞中に，27%が尿中に排

泄された．尿糞中の主な代謝物はカルボン酸体（投与量の 73%）

であり，少量のグルクロン酸抱合体が尿中に認められた．本剤の

溶解性が低いことが吸収に要する時間を延長し，終末相の消失半

減期（t1/2）のバラツキを大きくしている．消失半減期は空腹時投

与で約 11 時間である．見かけの血漿クリアランス（CL/F）は約

500 mL/min である． 特殊な集団 高齢者：定常状態において，高齢者（65 歳を超える）では若年者

に比較して Cmax が 40%，AUC が 50%高かった．高齢の女性で

は celecoxib の Cmax と AUC は高齢の男性よりも高いが，これは

主として高齢の女性の体重が軽いためである．高齢者に対する投

与量調節は一般的には必要でない．しかし，体重が 50 kg 未満の

患者には，推奨用量の 低量から治療を開始すること． 小児：CELEBREX カプセルは 18 才未満の小児患者への投与は，

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patients below 18 years of age. Race: Meta-analysis of pharmacokinetic studies has suggested an approximately 40% higher AUC of celecoxib in Blacks compared to Caucasians. The cause and clinical significance of this finding is unknown. Hepatic Insufficiency: A pharmacokinetic study in subjects with mild (Child-Pugh Class A) and moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment has shown that steady-state celecoxib AUC is increased about 40% and 180%, respectively, above that seen in healthy control subjects. Therefore, the daily recommended dose of CELEBREX capsules should be reduced by approximately 50% in patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) have not been studied. The use of CELEBREX in patients with severe hepatic impairment is not recommended (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). . Renal Insufficiency: In a cross-study comparison, celecoxib AUC was approximately 40% lower in patients with chronic renal insufficiency (GFR 35-60 mL/min) than that seen in subjects with normal renal function. No significant relationship was found between GFR and celecoxib clearance. Patients with severe renal insufficiency have not been studied. Similar to other NSAIDs, CELEBREX is not recommended in patients with severe renal insufficiency (see WARNINGS - Advanced Renal Disease). Drug Interactions Also see PRECAUTIONS – Drug Interactions. General: Significant interactions may occur when celecoxib is administered together with drugs that inhibit P450 2C9. In vitro studies indicate that celecoxib is not an inhibitor of cytochrome P450 2C9, 2C19 or 3A4.

Clinical studies with celecoxib have identified potentially significant interactions with fluconazole and lithium. Experience with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) suggests the potential for interactions with furosemide and ACE inhibitors. The effects of celecoxib on the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of glyburide, ketoconazole, methotrexate, phenytoin, and tolbutamide have been studied in vivo and clinically important interactions have not been found.

CLINICAL STUDIES

Osteoarthritis (OA): CELEBREX has demonstrated significant reduction in joint pain compared to placebo. CELEBREX was evaluated for treatment of the signs and the symptoms of OA of the knee and hip in placebo- and active-controlled clinical trials of up to 12 weeks duration. In patients with OA, treatment with CELEBREX 100 mg BID or 200 mg QD resulted in improvement in WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) osteoarthritis index, a composite of pain, stiffness, and functional measures in OA. In three 12-week studies of pain accompanying OA flare, CELEBREX doses of 100 mg BID and 200 mg BID provided significant reduction of pain within 24-48 hours

検討されていない． 人種：薬物動態試験のメタアナリシスより，黒人では白人に比べ

celecoxib の AUC が約 40%高いことが示唆された．この事象の原

因及び臨床的重要性は不明である． 肝機能不全：軽度（Child-Pugh Class A）及び中等度（Child-Pugh Class B）の肝機能障害を有する被験者に対する薬物動態試験にお

いて，定常状態での celecoxib の AUC は健康な対照被験者に比べ

それぞれ約 40%及び約 180%高いことが示された．したがって，

中等度（Child-Pugh Class B）の肝機能障害を持つ患者に投与する

場合は，CELEBREX カプセルの通常推奨用量の約 50%に減らす

べきである．重度（Child-Pugh Class C）の肝機能障害を持つ患者

については検討されていない．重度の肝機能障害を有する患者に

対しては，CELEBREX の投与は推奨されない（「用法・用量」を

参照）． 腎機能不全：交差比較試験において，慢性腎不全患者（GFR 35-60 mL/min）では腎機能が正常な被験者に比べ，celecoxib の AUC は

約 40%低かった．GFR と celecoxib のクリアランスの間に有意な

相関はみられなかった．重度の腎不全患者については検討されて

いない．他の NSAIDs と同様に，CELEBREX は重度の腎不全患者

には勧められない（「警告‐進行した腎臓病」を参照）． 薬物相互作用

「使用上の注意－薬物相互作用」の項も参照すること． 一般的注意：P450 2C9 を阻害する薬剤と celecoxib を併用投与す

ると重大な相互作用が起きる可能性がある．In vitro 試験では，

celecoxib はチトクロム P450 2C9，2C19 及び 3A4 の阻害剤ではな

いことが示された．

Celecoxib との併用を検討した臨床試験において，フルコナゾー

ル及びリチウムとの間に重大な相互作用が起きる可能性が示され

た．NSAIDs の使用経験から，フロセミド及び ACE 阻害剤との相

互作用の可能性が示唆されている．グリブライド，ケトコナゾール，

メトトレキサート，フェニトイン，トルブタミドの薬物動態及び薬

力学に及ぼす celecoxib の影響が in vivo で検討されたが，臨床的に

重要な相互作用はみられていない．

〔臨床試験〕

変形性関節症（OA）：CELEBREX は，プラセボに比べ関節痛を有

意に減少させることが示された．12 週間までのプラセボ及び対照

薬を用いた比較臨床試験において，CELEBREX の膝関節及び股

関節 OA の徴候及び症状に対する有効性が検討された．OA 患者

に CELEBREX を 100 mg 1 日 2 回又は 200 mg 1 日 1 回投与した結

果，OA の疼痛，こわばり及び機能障害の複合的評価指標である

WOMAC（Western Ontario and McMaster Universities）OA インデッ

クスが改善した．OA フレアによる疼痛に対する 3 件の 12 週間試

験において，CELEBREX 100 mg 1 日 2 回又は 200 mg 1 日 2 回投

与により，投与開始から 24-48 時間以内に疼痛の有意な減少がみ

- 21 -

of initiation of dosing. At doses of 100 mg BID or 200 mg BID the effectiveness of CELEBREX was shown to be similar to that of naproxen 500 mg BID. Doses of 200 mg BID provided no additional benefit above that seen with 100 mg BID. A total daily dose of 200 mg has been shown to be equally effective whether administered as 100 mg BID or 200 mg QD. Rheumatoid Arthritis (RA): CELEBREX has demonstrated significant reduction in joint tenderness/pain and joint swelling compared to placebo. CELEBREX was evaluated for treatment of the signs and symptoms of RA in placebo- and active-controlled clinical trials of up to 24 weeks in duration. CELEBREX was shown to be superior to placebo in these studies, using the ACR20 Responder Index, a composite of clinical, laboratory, and functional measures in RA. CELEBREX doses of 100 mg BID and 200 mg BID were similar in effectiveness and both were comparable to naproxen 500 mg BID.

Although CELEBREX 100 mg BID and 200 mg BID provided similar overall effectiveness, some patients derived additional benefit from the 200 mg BID dose. Doses of 400 mg BID provided no additional benefit above that seen with 100-200 mg BID. Analgesia, including primary dysmenorrhea: In acute analgesic models of post-oral surgery pain, post-orthopedic surgical pain, and primary dysmenorrhea, CELEBREX relieved pain that was rated by patients as moderate to severe. Single doses (see DOSAGE AND ADMINISTRATION) of CELEBREX provided pain relief within 60 minutes. Ankylosing Spondylitis (AS): CELEBREX was evaluated in AS patients in two placebo- and active-controlled clinical trials of 6 and 12 weeks duration. CELEBREX at doses of 100 mg BID, 200 mg QD and 400 mg QD was shown to be statistically superior to placebo in these studies for all three co-primary efficacy measures assessing global pain intensity (Visual Analogue Scale), global disease activity (Visual Analogue Scale) and functional impairment (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). In the 12-week study, there was no difference in the extent of improvement between the 200 mg and 400 mg celecoxib doses in a comparison of mean change from baseline, but there was a greater percentage of patients who responded to celecoxib 400 mg, 53%, than to celecoxib 200 mg, 44%, using the Assessment in Ankylosing Spondylitis response criteria (ASAS 20).1 The ASAS 20 defines a responder as improvement from baseline of at least 20% and an absolute improvement of at least 10 mm, on a 0 to 100 mm scale, in at least three of the four following domains: patient global, pain, Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, and inflammation. The responder analysis also demonstrated no change in the responder rates beyond 6 weeks. Familial Adenomatous Polyposis (FAP): CELEBREX was evaluated to reduce the number of adenomatous colorectal polyps. A randomized double-blind placebo-controlled study was conducted in patients with FAP. The study population included 58 patients with a prior subtotal or total colectomy and 25 patients with an intact colon. Thirteen patients had the attenuated FAP phenotype.

られた．100 mg 1 日 2 回又は 200 mg 1 日 2 回投与において，

CELEBREX の有効性は，ナプロキセン 500 mg 1 日 2 回投与と同

様であった．200 mg 1 日 2 回投与において 100 mg 1 日 2 回投与を

上回る効果は得られなかった．1 日量 200 mg の投与では，100 mg 1 日 2 回と 200 mg 1 日 1 回のいずれの投与でも効果は同等であっ

た． 関節リウマチ（RA）：CELEBREX はプラセボに比べ，関節の圧痛

又は疼痛及び関節の腫脹を有意に減少させた．24 週間までのプラ

セボ及び対照薬を用いた比較臨床試験において，CELEBREX の

RA の徴候及び症状に対する有効性が検討された．これらの試験

において，RA の臨床症状，検査値及び機能障害の複合的指標で

ある ACR20 インデックスを用いて，CELEBREX はプラセボより

優れていることが示された． CELEBREX 100 mg 1日 2回及び 200 mg 1 日 2 回投与の有効性は類似しており，いずれの投与量もナプ

ロキセン 500 mg 1 日 2 回と同等であった． CELEBREX 100 mg 1 日 2 回投与と 200 mg 1 日 2 回投与で全般

的な有効性は同等であったが， 200 mg 1 日 2 回投与により，よ

り優れた効果が得られた患者もいた．400 mg 1 日 2 回投与では

100-200 mg 1 日 2 回投与を上回る効果はみられなかった． 鎮痛（原発性月経困難症を含む）：口腔内術後疼痛，整形外科的

術後疼痛，及び原発性月経困難症の急性鎮痛モデルにおいて，

CELEBREX は中等度から重度に値する患者の痛みを軽減した．

CELEBREX 単回投与（「用法・用量」を参照）により 60 分以内

に効果を発現した． 強直性脊椎炎（AS）：AS の患者を対象に，プラセボ及び対照薬を

用いた 6 週間及び 12 週間の比較臨床試験 2 件が実施された．こ

れらの試験において CELEBREX は 100 mg 1 日 2 回，200 mg 1 日

1 回及び 400 mg 1 日 1 回の用量で，全般疼痛強度（Visual Analogue Scale; VAS），全般疾患活動度（VAS）及び機能障害（Bath 強直性

脊椎炎機能インデックス）の 3 つの主要有効性評価項目のいずれ

についても，統計学的にプラセボに有意に優ることが示された．

12 週間試験でベースラインからの平均変化を比較した場合，

celecoxib 200 mg 及び 400 mg の用量間で改善度に差は認められな

かったが，強直性脊椎炎効果判定基準（ASAS 20）を用いて評価

した場合，有効率（celecoxib に反応した患者の割合）は 400 mgで 53%，200mg で 44%と celecoxib 400 mg で高かった．ASAS 20では，患者による総合評価，疼痛，Bath 強直性脊椎炎機能インデッ

クス，炎症の 4 領域のうち 3 領域以上において，ベースラインか

らの 20%以上の改善に加えて 100 mmVAS の実測値で 10 mm 以上

の改善を示したものを有効例と定義する．また，有効例解析では，

6 週以降の有効例の割合に変化は認められなかった． 家族性大腸腺腫症（FAP）：CELEBREX による腺腫性の結腸直腸

ポリープの数の減少について検討された． FAP の患者を対象に，

プラセボとの無作為二重盲検試験が実施された．過去に一部又は

全ての結腸直腸切除した患者 58 人，結腸直腸切除のない患者 25人であった．また，13 人の患者は軽症型家族性大腸腺腫症のフェ

ノタイプであった．

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One area in the rectum and up to four areas in the colon were identified at baseline for specific follow-up, and polyps were counted at baseline and following six months of treatment. The mean reduction in the number of colorectal polyps was 28% for CELEBREX 400 mg BID, 12% for CELEBREX 100 mg BID and 5% for placebo. The reduction in polyps observed with CELEBREX 400 mg BID was statistically superior to placebo at the six-month timepoint (p=0.003). (See Figure 1.)

Special Studies Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS) The Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS) was a prospective long-term safety outcome study conducted postmarketing in approximately 5,800 OA patients and 2,200 RA patients. Patients received CELEBREX 400 mg BID (4-fold and 2-fold the recommended OA and RA doses, respectively, and the approved dose for FAP), ibuprofen 800 mg TID or diclofenac 75 mg BID (common therapeutic doses). Median exposures for CELEBREX (n = 3,987) and diclofenac (n = 1,996) were 9 months while ibuprofen (n = 1,985) was 6 months. The primary endpoint of this outcome study was the incidence of complicated ulcers (gastrointestinal bleeding, perforation or obstruction). Patients were allowed to take concomitant low-dose (≤ 325 mg/day) aspirin (ASA) for cardiovascular prophylaxis (ASA subgroups: CELEBREX, n = 882; diclofenac, n = 445; ibuprofen, n = 412). Differences in the incidence of complicated ulcers between CELEBREX and the combined group of ibuprofen and diclofenac were not statistically significant. Those patients on CELEBREX and concomitant low-dose ASA (N=882) experienced 4-fold higher rates of complicated ulcers compared to those not on ASA (N=3105). The Kaplan Meier rate for complicated ulcers at 9 months was 1.12% versus 0.32% for those on low dose ASA and those not on ASA, respectively (see WARNINGS — Gastrointestinal (GI) Effects). The estimated cumulative rates at 9 months of complicated and

直腸の 1 カ所と結腸の 大 4 カ所をベースライン時以降の評価

に用いる部位として，ポリープの数を確認した後に，6 カ月間の

治療を行った．結腸直腸ポリープ数の平均減少率は CELEBREX 400mg 1 日 2 回投与群で 28%，CELEBREX 100mg1 日 2 回投与群

で 12%，プラセボ投与群で 5%であった．6 カ月投与で CELEBREX 400mg 1 日 2 回投与群でのポリープの減少はプラセボ投与群より

統計学的に有意に優っていた（p=0.003）．（Figure 1 参照）

ベー

スラ

イン

から

の変

化率

*p=0.003 対プラセボ 特殊試験 Celecoxib関節症長期安全性試験（CLASS）

OA 患者約 5,800 例及び RA 患者約 2,200 例を対象として市販後の

長期安全性の転帰をプロスペクティブに検討する Celecoxib 関節

症長期安全性試験（CLASS）が実施された．患者は CELEBREX 400 mg 1 日 2 回（OA と RA の推奨用量のそれぞれ 4 倍と 2 倍，FAPに対する承認用量），イブプロフェン 800 mg 1 日 3 回又はジクロ

フェナク 75 mg 1 日 2 回（標準的な治療用量）のいずれかの投与

を受けた．投与期間中央値は CELEBREX 群（3,987 例）及びジク

ロフェナク群（1,996 例）で 9 カ月，イブプロフェン群（1,985 例）

で 6 カ月であった．本転帰試験の主要評価項目は，潰瘍合併症（胃

腸出血，穿孔又は閉塞）の発現率であった．血小板凝集抑制薬と

しての低用量（≤ 325 mg/日）アスピリン（ASA）の併用は許可さ

れた（ASA 併用患者数：CELEBREX 群 882 例，ジクロフェナク

群 445 例，イブプロフェン群 412 例）．CELEBREX 群とイブプロ

フェン及びジクロフェナク併合群との間で潰瘍合併症発現率に

統計学的有意差は認められなかった． CELEBREX と低用量 ASA の併用例（882 例）では，ASA 非併用

例（3105 例）と比較して，潰瘍合併症の発現率が 4 倍高かった．

Kaplan-Meier 法による 9 カ月目の潰瘍合併症の累積発現率は，低

用量 ASA 投与例で 1.12%，ASA 非投与例で 0.32%であった（「警

告—胃腸に対する影響」を参照）． CELEBREX 400 mg 1 日 2 回投与患者についての 9 カ月目におけ

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symptomatic ulcers for patients treated with CELEBREX 400 mg BID are described in Table 2. Table 2 also displays results for patients less than or greater than 65 years of age. The difference in rates between CELEBREX alone and CELEBREX with ASA groups may be due to the higher risk for GI events in ASA users.

Table 2 Complicated and Symptomatic Ulcer Rates in Patients Taking

CELEBREX 400 mg BID(Kaplan-Meier Rates at 9 months [%]) Based on Risk Factors

Complicated and Symptomatic Ulcer Rates

All Patients Celebrex alone (n =3105) 0.78 Celebrex with ASA (n =882) 2.19

Patients <65 Years Celebrex alone (n =2025) 0.47 Celebrex with ASA (n =403) 1.26

Patients ≥65 Years Celebrex alone (n =1080) 1.40 Celebrex with ASA (n =479) 3.06

In a small number of patients with a history of ulcer disease, the complicated and symptomatic ulcer rates in patients taking CELEBREX alone or CELEBREX with ASA were, respectively, 2.56% (n=243) and 6.85% (n=91) at 48 weeks. These results are to be expected in patients with a prior history of ulcer disease (see WARNINGS — Gastrointestinal (GI)Effects — Risk of GI Ulceration, Bleeding, and Perforation and ADVERSE REACTIONS – Safety Data from CLASS Study – Hematological Events). Cardiovascular safety outcomes were also evaluated in the CLASS trial. Kaplan-Meier cumulative rates for investigator-reported serious cardiovascular thromboembolic adverse events (including MI, pulmonary embolism, deep venous thrombosis, unstable angina, transient ischemic attacks, and ischemic cerebrovascular accidents) demonstrated no differences between the CELEBREX, diclofenac, or ibuprofen treatment groups. The cumulative rates in all patients at nine months for CELEBREX, diclofenac, and ibuprofen were 1.2%, 1.4%, and 1.1%, respectively. The cumulative rates in non-ASA users at nine months in each of the three treatment groups were less than 1%. The cumulative rates for myocardial infarction in non-ASA users at nine months in each of the three treatment groups were less than 0.2%. There was no placebo group in the CLASS trial, which limits the ability to determine whether the three drugs tested had no increased risk of CV events or if they all increased the risk to a similar degree. Adenomatous Polyp Prevention Studies Cardiovascular safety was evaluated in two randomized, double-blind, placebo-controlled, three-year studies involving patients with Sporadic Adenomatous Polyps treated with CELEBREX. The first of these studies was the APC (Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas with Celecoxib) study, which compared CELEBREX 400 mg twice

る症候性潰瘍合併症の推定累積率を表 2 に示す．表 2 には，65歳未満と 65 歳以上の患者についての結果も表示する．

CELEBREX 単独投与群と CELEBREX と ASA 併用群間の率の差

は，ASA 服用者における消化管の有害事象の危険性が高いことに

よる可能性がある．

表 2 リスクファクター別，CELEBREX 400mg 1 日 2 回投与患者にお

ける症候性潰瘍合併症発現率 （9 カ月目の Kaplan-Meier 法による累積率［%］）

症候性潰瘍合併症 発現率

全患者 Celebrex 単独 (n =3105) 0.78 Celebrex ASA 併用 (n =882) 2.19

65 歳未満患者 Celebrex 単独 (n =2025) 0.47 Celebrex ASA 併用 (n =403) 1.26

65 歳以上患者 Celebrex 単独 (n =1080) 1.40 Celebrex ASA 併用 (n =479) 3.06

潰瘍性疾患の既往歴を有する少数の患者では，CELEBREX 単独

投与患者と ASA 併用患者における 48 週目の症候性潰瘍合併症発

現率はそれぞれ 2.56%（n＝243）と 6.85%（n＝91）であった．潰

瘍性疾患の既往歴を有する患者では，これらの結果を想定してお

く必要がある（「警告‐胃腸に対する影響‐胃腸の潰瘍，出血及

び穿孔の危険性」及び「有害事象－CLASS 試験からの安全性デー

タ－血液関連事象」を参照）．

心血管系の安全性の転帰を CLASS 試験において評価した．

Kaplan-Meier 解析の結果，治験責任医師が報告した重篤な心血管

系血栓塞栓事象（心筋梗塞（MI），肺塞栓症，深部静脈血栓症，

不安定狭心症，一過性虚血発作，虚血性脳血管障害など）の累積

発現率に，CELEBREX，ジクロフェナク，イブプロフェンの各群

間で差は認められなかった．9 カ月の時点で，CELEBREX，ジク

ロフェナク，イブプロフェン投与患者の累積発現率は，それぞれ

1.2%，1.4%，1.1%であった．また，9 カ月の時点で，各群の ASA（アスピリン）非併用患者の累積発現率は 1%未満であった．9カ月の時点で，各群の ASA 非併用患者の心筋梗塞の累積発現率

は 0.2%未満であった．CLASS 試験ではプラセボ群を用いなかっ

たので，3 種類の薬剤によって心血管系（CV）事象のリスクが増

大しなかったのか，あるいは同程度にリスクが増大したのかを判

定することは困難である． 腺腫性ポリープ予防試験 CELEBREX の心血管系安全性を，散発性腺腫性ポリープ患者を

対象とした 2 件の 3 年間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で

評価した． 初の APC（Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas with Celecoxib：Celecoxib による散発性大腸腺腫予防）試験では，

CELEBREX（400 mg，1 日 2 回；671 例），CELEBREX（200 mg，

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daily (N=671) and CELEBREX 200 mg twice daily (N=685) to placebo (N=679). Preliminary safety information from this trial demonstrated a dose-related increase in serious cardiovascular events (mainly myocardial infarction [MI]) at CELEBREX doses of 200 mg and 400 mg twice daily compared to placebo). The cumulative rates of serious cardiovascular thrombotic events began to differ between the CELEBREX treatment groups and placebo after approximately one year of treatment. There were 2.8 to 3.1 years of follow-up in the APC trial except those patients who died earlier. The relative risk (RR) for the composite endpoint of cardiovascular death, MI, or stroke was 3.4 (95% CI 1.4 – 8.5) for the higher dose and 2.5 (95% CI 1.0 – 6.4) for the lower dose of CELEBREX compared to placebo. The absolute risk for the composite endpoint was 3.0% for the higher dose of CELEBREX, 2.2% for the lower dose of CELEBREX, and 0.9% for placebo. The second long-term study, PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps) compared CELEBREX 400 mg once daily to placebo. Preliminary safety information from this trial demonstrated no increased cardiovascular risk for the composite endpoint of cardiovascular death, MI or stroke. The reason for the differing results for CV events in the APC and PreSAP trials is not known. Clinical trials of other COX-2 selective and nonselective NSAIDs of up to three-years duration have shown an increased risk of serious cardiovascular thrombotic events, myocardial infarction, and stroke, which can be fatal. As a result, all NSAIDs are considered potentially associated with this risk. Endoscopic Studies The correlation between findings of short-term endoscopic studies with CELEBREX and the relative incidence of clinically significant serious upper GI events with long-term use has not been established. A randomized, double-blind study in 430 RA patients was conducted in which an endoscopic examination was performed at 6 months. The incidence of endoscopic ulcers in patients taking CELEBREX 200 mg twice daily was 4% vs. 15% for patients taking diclofenac SR 75 mg twice daily. However, CELEBREX was not statistically different than diclofenac for clinically relevant GI outcomes in the CLASS trial (see Special Studies - CLASS). The incidence of endoscopic ulcers was studies in two 12-week, placebo-controlled studies in 2157 OA ans RA patients in whom baseline endscopies revealed no ulcers. There was no dose relationship for the incidense of gastroduodenal ulcers and the dose of CELEBREX (50 mg to 400 mg twice daily). The incidence for naproxen 500mg twice daily was 16.2 and 17.6% in two studies, for placebo was 2.0% and 2.3%, and for all doses of CELEBREX the incidence ranged between 2.7%-5.9%. There have been no large, clinical outcome studies to compare clinical relevant GI outcomes with CELEBREX and naproxen. In endoscopic studies, approximately 11% of patients were taking

1 日 2 回；685 例），プラセボ（679 例）が比較された．この試験

の予備安全性情報において，プラセボと比較して CELEBREX 400 mg，1 日 2 回及び CELEBREX 200 mg，1 日 2 回は重篤な心血管

系事象（主に心筋梗塞［MI］）を用量依存的に増加させるという

ことが示された．治療開始から約 1 年後，CELEBREX 群とプラ

セボ群の重篤な心血管系血栓事象の累積発現率に差が出始めた．

APC 試験では，早期に死亡した患者を除き，2.8～3.1 年の追跡期

間があった．複合評価項目（心血管系事象による死亡，MI 又は

脳卒中）の相対リスク（RR）は，プラセボ群と比較して，

CELEBREX 高用量群で 3.4（95% CI 1.4 – 8.5），CELEBREX 低用

量群で 2.5（95% CI 1.0 – 6.4）であった．複合評価項目の絶対リス

クは，CELEBREX高用量群で3.0％，CELEBREX低用量群で2.2％，

プラセボ群で 0.9％であった．

2 つめの長期試験 PreSAP（Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps：散発性大腸腺腫性ポリープ予防）では，

CELEBREX 400 mg，1 日 1 回とプラセボが比較された．この試験

の予備安全性情報において，複合エンドポイント（心血管系事象

による死亡，MI，脳卒中）のリスク増大は認められなかった．

APC 試験と PreSAP 試験の CV 事象の結果が異なった理由は不明

である．

他の複数の COX-2 選択的及び非選択的 NSAIDs に関する 長 3年間の臨床試験で，生命にかかわる重篤な心血管系血栓事象，心

筋梗塞，脳卒中のリスクが増大するということが示されている．

その結果，全ての NSAIDs にこのリスクの可能性があると考えら

れる． 内視鏡試験 CELEBREX の短期内視鏡試験での所見と，長期使用時の臨床的

に重要で重篤な上部消化管事象の相対発現率との相関関係は確

立されていない． 430 例の RA 患者を対象とした無作為化二重盲検比較試験では，6カ月目に内視鏡検査が行われた．CELEBREX 200 mg 1 日 2 回投

与患者における内視鏡所見による潰瘍発現率は 4%であったのに

対して，ジクロフェナク SR 75mg 1 日 2 回投与患者では 15%で

あった．しかし，CLASS 試験では臨床的に重要な消化管転帰に関

して CELEBREX とジクロフェナクとの間に統計学的有意差は認

められなかった（「特殊試験―CLASS」参照）． ベースラインの内視鏡検査で潰瘍を認めなかった OA 又は RA 患

者 2157 例を対象とした 2 件の 12 週間プラセボ対照試験で，内視

鏡による潰瘍発現率が検討された．消化管潰瘍の発現率と

CELEBREX の用量（50 mg～400 mg 1 日 2 回）との間に用量関係

は認められなかった．2 件の試験において，潰瘍発現率はナプロ

キセン 500 mg 1 日 2 回投与で 16.2%及び 17.6%，プラセボで 2.0%及び 2.3%，CELEBREX は全用量で 2.7%～5.9%の範囲であった．

臨床的に重要な消化管転帰を CELEBREX とナプロキセンとで比

較する大規模臨床転帰試験は実施されていない． 内視鏡試験において，患者の約 11%がアスピリン（<325 mg/日）

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aspirin (<325 mg/day). In the CELEBREX groups, the endoscopic ulcer rate appeared to be higher in aspirin users than in non-users. However, the increased rate of ulcers in these aspirin users was less than the endoscopic ulcer rates observed in the active comparator groups, with or without aspirin.

Serious clinically significant upper GI bleeding has been observed in patients receiving CELEBREX in controlled and open-labeled trials (see Special Studies - CLASS and WARNINGS – Gastrointestinal (GI) Effects).

INDICATIONS AND USAGE

Carefully consider the potential benefits and risks of CELEBREX and other treatment options before deciding to use CELEBREX. Use the lowest effective dose for the shortest duration consistent with individual patient treatment goals (see WARNINGS). CELEBREX is indicated: 1) For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis. 2) For relief of the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in adults. 3) For the relief of signs and symptoms of ankylosing spondylitis. 4) For the management of acute pain in adults (see CLINICAL STUDIES). 5) For the treatment of primary dysmenorrhea. 6) To reduce the number of adenomatous colorectal polyps in familial adenomatous polyposis (FAP), as an adjunct to usual care (e.g., endoscopic surveillance, surgery). It is not known whether there is a clinical benefit from a reduction in the number of colorectal polyps in FAP patients. It is also not known whether the effects of CELEBREX treatment will persist after CELEBREX is discontinued. The efficacy and safety of CELEBREX treatment in patients with FAP beyond six months have not been studied (see CLINICAL STUDIES, WARNINGS and PRECAUTIONS sections).

CONTRAINDICATIONS

CELEBREX is contraindicated in patients with known hypersensitivity to celecoxib.

CELEBREX should not be given to patients who have demonstrated allergic-type reactions to sulfonamides.

CELEBREX should not be given to patients who have experienced asthma, urticaria, or allergic-type reactions after taking aspirin or other NSAIDs. Severe, rarely fatal, anaphylactic-like reactions to NSAIDs have been reported in such patients (see WARNINGS —

Anaphylactoid Reactions, and PRECAUTIONS — Preexisting Asthma).

CELEBREX is contraindicated for the treatment of peri-operative pain in the setting of coronary artery bypass graft (CABG) surgery (see WARNINGS).

を服用していた．CELEBREX 群では，内視鏡による潰瘍発現率

はアスピリンを服用しない患者よりも服用した患者の方が高

かった．しかし，CELEBREX 群のアスピリン服用者における潰

瘍発現率は，アスピリン服用者，非服用者の両者を含めた対照薬

投与群における内視鏡による潰瘍の発現率よりも低かった．

比較試験及び非盲検試験で，重篤で臨床的に重要な上部消化管

出血が CELEBREX を服用した患者にみられた（「特殊試験－

CLASS」並びに「警告‐胃腸に対する影響」を参照）．

〔効能・効果〕

CELEBREX の使用にあたっては，治療の有益性と危険性，及

び他の治療選択肢について慎重に考慮すること．個々の患者の治

療目標に応じて有効 小量を 短期間使用すること（「警告」を

参照）． CELEBREX の適応 1）変形性関節症の徴候及び症状の軽減 2）成人における関節リウマチの徴候及び症状の軽減 3）強直性脊椎炎の徴候及び症状の軽減 4）成人における急性疼痛管理（「臨床試験」参照） 5）原発性月経困難症の治療 6）通常の治療（例；内視鏡検査，手術）の補助的に家族性大腸

腺腫症（FAP）における腺腫性の結腸直腸ポリープの数の減少．

FAP患者における結腸直腸ポリープの数の減少が臨床的に有益で

あるかどうかは明確ではない．CELEBREX 投与中止後も効果が

持続するかは明確ではない．FAP 患者における 6 カ月を超えた

CELRBREX 投与の有効性及び安全性は検討されていない（「臨床

試験」，「警告」，「使用上の注意」の項参照）．

〔禁忌〕

CELEBREX は celecoxib に対する過敏性の患者に用いてはならな

い． CELEBREX はスルホンアミドに対するアレルギー反応を起こ

したことのある患者に投与してはならない． CELEBREX は，アスピリンや他の NSAIDs の服用後に喘息，蕁

麻疹，アレルギー反応を起こしたことのある患者には投与しては

ならない．そのような患者で，NSAIDs に対する重篤で，まれに

致死的なアナフィラキシー様反応を起こすことが報告されてい

る（「警告－アナフィラキシー様反応」と「使用上の注意－以前

から喘息のある患者」を参照）．

CELEBREX は冠動脈バイパス術（CABG）の周術期疼痛治療に

対して禁忌である（「警告」を参照）．

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WARNINGS

Cardiovascular Effects Cardiovascular Thrombotic Events Chronic use of CELEBREX may cause an increased risk of serious adverse cardiovascular thrombotic events, myocardial infarction, and stroke, which can be fatal. In the APC trial, the relative risk for the composite endpoint of cardiovascular death, MI, or stroke was 3.4 (95% CI 1.4 – 8.5) for CELEBREX 400 mg twice daily and 2.5 (95% CI 1.0 – 6.4) for the CELEBREX 200 mg twice daily compared to placebo (see Special Studies – Adenomatous Polyp Studies). All NSAIDs, both COX-2 selective and nonselective, may have a similar risk. Patients with known CV disease or risk factors for CV disease may be at greater risk. To minimize the potential risk for an adverse CV event in patients treated with CELEBREX, the lowest effective dose should be used for the shortest duration possible. Physicians and patients should remain alert for the development of such events, even in the absence of previous CV symptoms. Patients should be informed about the signs and/or symptoms of serious CV toxicity and the steps to take if they occur. There is no consistent evidence that concurrent use of aspirin mitigates the increased risk of serious CV thrombotic events associated with NSAID use. The concurrent use of aspirin and CELEBREX does increase the risk of serious GI events (see GI WARNINGS). Two large, controlled, clinical trials of a different COX-2 selective NSAID for the treatment of pain in the first 10-14 days following CABG surgery found an increased incidence of myocardial infarction and stroke (see CONTRAINDICATIONS). Hypertension As with all NSAIDS, CELEBREX can lead to the onset of new hypertension or worsening of pre-existing hypertension, either of which may contribute to the increased incidence of CV events. Patients taking thiazides or loop diuretics may have impaired response to these therapies when taking NSAIDs. NSAIDs, including CELEBREX, should be used with caution in patients with hypertension. Blood pressure should be monitored closely during the initiation of therapy with CELEBREX and throughout the course of therapy. The rates of hypertension from the CLASS trial in the CELEBREX, ibuprofen and diclofenac treated patients were 2.4%, 4.2% and 2.5%, respectively (see Special Studies - CLASS). Congestive Heart Failure and Edema Fluid retention and edema have been observed in some patients taking NSAIDs, including CELEBREX (see ADVERSE REACTIONS). In the CLASS study (see Special Studies – CLASS), the Kaplan-Meier cumulative rates at 9 months of peripheral edema in patients on CELEBREX 400 mg twice daily (4-fold and 2-fold the recommended OA and RA doses, respectively, and the approved dose for FAP), ibuprofen 800 mg three times daily and diclofenac 75 mg twice daily were 4.5%, 6.9% and 4.7%, respectively. CELEBREX should be used with caution in patients with fluid retention or heart failure.

〔警告〕

心血管系に対する影響 心血管系血栓事象 CELEBREX の慢性的な使用が，生命にかかわる重篤な心血管系

（CV）血栓事象，心筋梗塞，脳卒中のリスクを増大させうるこ

とが示されている． APC 試験では，心血管系事象による死亡，

MI，脳卒中の複合評価項目の相対リスクがプラセボ投与と比較し

て CELEBREX 400 mg 1 日 2 回投与で 3.4（95% CI 1.4～8.5），

CELEBREX 200 mg 1 日 2 回投与で 2.5（95% CI 1.0～6.4）であっ

た（「特殊試験―腺腫性ポリープ試験」参照）． COX-2選択的及び非選択的の全てのNSAIDsに同様のリスクの可

能性がある．CV 疾患の病歴を有する患者または CV 疾患のリス

ク因子を伴う患者ではリスクがさらに高い可能性がある．

CELEBREX 投与中の患者における CV 有害事象のリスクを 小

限に抑えるため，有効 小量を可能な限り短期間投与すること．

CV 徴候の既往がない場合でも，医師，患者とも CV 事象の発現

に常に注意すること．重篤な CV 事象の徴候及び症状と，それが

発現した場合の対処方法を患者に知らせること． NSAID 使用に関連する重篤な CV 血栓事象のリスク増大が，アス

ピリンの併用によって軽減されるかどうか一貫した科学的根拠

はない．アスピリンと CELEBREX を併用すると重篤な GI 事象の

リスクは増大する（「警告－胃腸に対する影響－胃腸の潰瘍，出

血及び穿孔の危険性」）参照）． CABG 術後初期の 10～14 日間に疼痛治療のため他の COX-2 選択

的 NSAID を使用した 2 つの大規模，比較臨床試験で心筋梗塞及

び脳卒中の発現頻度が増大した（「禁忌」参照）． 高血圧 全ての NSAIDS 同様，CELEBREX によって高血圧の新規発症ま

たは既存の高血圧の悪化につながるおそれがあり，いずれも CV事象の頻度増加を引き起こす可能性がある．チアジド系利尿薬ま

たはループ利尿薬を服用中の患者は，NSAIDs の使用により利尿

薬に対する反応が減弱する可能性がある．高血圧患者に本剤を含

め NSAIDs を使用するときは注意すること．CELEBREX 治療開始

時及び治療期間を通じて注意深く血圧を監視すること．CLASS試験において，CELEBREX，イブプロフェン，ジクロフェナク投

与例の高血圧発生率は，それぞれ 2.4％，4.2％，2.5％であった（「特

殊試験－CLASS」参照）． うっ血性心不全及び浮腫 CELEBREX を含め，NSAIDs 投与中の患者で体液貯留及び浮腫が

みられることがある（「有害事象」を参照）．CLASS 試験（「特殊

試験‐CLASS」参照）において，Kaplan-Meier 解析の結果，9 カ

月の時点での末梢性浮腫の累積発現率は，CELEBREX（400 mg，1 日 2 回；OA 推奨用量の 4 倍，RA 推奨用量の 2 倍，FAP 承認用

量）群 4.5%，イブプロフェン（800 mg，1 日 3 回）群 6.9%，ジ

クロフェナク（75 mg，1 日 2 回）群 4.7%であった．体液貯留ま

たは心不全のある患者に CELEBREX を使用するときは注意する

こと．

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Gastrointestinal (GI) Effects — Risk of GI Ulceration, Bleeding, and Perforation NSAIDs, including CELEBREX, can cause serious gastrointestinal events including bleeding, ulceration, and perforation of the stomach, small intestine or large intestine, which can be fatal. These serious adverse events can occur at any time, with or without warning symptoms, in patients treated with NSAIDs. Only one in five patients who develop a serious upper GI adverse event on NSAID therapy is symptomatic. Complicated and symptomatic ulcer rates were 0.78% at nine months for all patients in the CLASS trial, and 2.19% for the subgroup on low dose ASA. Patients 65 years of age and older had an incidence of 1.40% at nine months, 3.06% when also taking ASA (see Special Studies - CLASS). With longer duration of use of NSAIDs, there is a trend for increasing the likelihood of developing a serious GI event at some time during the course of therapy. However, even short-term therapy is not without risk.

NSAIDs should be prescribed with extreme caution in patients with a prior history of ulcer disease or gastrointestinal bleeding. Patients with a prior history of peptic ulcer disease and/or gastrointestinal bleeding who use NSAIDs have a greater than 10-fold increased risk for developing a GI bleed compared to patients with neither of these risk factors. Other factors that increase the risk of GI bleeding in patients treated with NSAIDs include concomitant use of oral corticosteroids or anticoagulants, longer duration of NSAID therapy, smoking, use of alcohol, older age, and poor general health status. Most spontaneous reports of fatal GI events are in elderly or debilitated patients and therefore special care should be taken in treating this population.

To minimize the potential risk for an adverse GI event, the lowest effective dose should be used for the shortest possible duration. Physicians and patients should remain alert for signs and symptoms of GI ulceration and bleeding during CELEBREX therapy and promptly initiate additional evaluation and treatment if a serious GI adverse event is suspected. For high-risk patients, alternate therapies that do not involve NSAIDs should be considered. Renal Effects Long-term administration of NSAIDs has resulted in renal papillary necrosis and other renal injury. Renal toxicity has also been seen in patients in whom renal prostaglandins have a compensatory role in the maintenance of renal perfusion. In these patients, administration of an NSAID may cause a dose-dependent reduction in prostaglandin formation and, secondarily, in renal blood flow, which may precipitate overt renal decompensation. Patients at greatest risk of this reaction are those with impaired renal function, heart failure, liver dysfunction, those taking diuretics and ACE inhibitors, and the elderly. Discontinuation of NSAID therapy is usually followed by recovery to the pretreatment state. Clinical trials with CELEBREX have shown renal effects similar to those observed with comparator NSAIDs. Advanced Renal Disease No information is available from controlled clinical studies regarding

胃腸に対する影響－胃腸の潰瘍，出血及び穿孔の危険性

CELEBREX を含め NSAIDs は胃，小腸，または大腸の出血，潰瘍

形成，穿孔など生命にかかわる重篤な消化管（GI）有害事象のリ

スクを増大させる可能性がある．こうした重篤な有害事象は

NSAIDs 治療中の患者にいつでも起こるおそれがあり，警告徴候

を伴わないこともある．NSAID 治療中に上部消化管の重篤有害事

象を発現した患者で症候を有したのはわずかに 5 分の 1 である．

CLASS 試験では 9 カ月目における症候性潰瘍合併症の発現率が，

患者全体で 0.78%，低用量 ASA を併用した部分集団で 2.19%で

あった．また，65 歳以上の患者の 9 カ月目における発現率は

1.40%，ASA 併用集団で 3.06%であった（「特殊試験―CLASS」参照）．NSAIDs をさらに長期間使用した場合，治療経過中に重

篤な消化管事象の発現が増大する傾向にある．ただし短期間の治

療でもリスクは伴う．

潰瘍性疾患または消化管出血の既往歴のある患者に NSAIDs を投与するときは特別に注意すること．消化性潰瘍または消化管出

血の既往歴のある患者に NSAIDs を投与する場合，いずれのリス

ク因子もない患者と比べて，消化管出血を発現するリスクは 10倍以上に増大する．NSAIDs 投与患者の消化管出血リスクを増大

させる他の因子としては，経口コルチコステロイドまたは抗凝固

薬の併用，NSAID の長期投与，喫煙，アルコール摂取，高齢，一

般健康状態不良などがある．致命的な GI 事象の自発報告のほと

んどは高齢者または衰弱した患者におけるものであるから，こう

した患者に投与するときは特別な注意が必要である．

GI 有害事象のリスクを 小限に抑えるため，有効 小量を可能

な限り短期間投与すること．CELEBREX 投与中は医師，患者と

も消化管潰瘍及び出血の徴候及び症状に常に注意し，GI 重篤有害

事象が疑われた場合は速やかに追加の評価と治療を開始するこ

と．高リスク患者には NSAIDs を含まない他の治療を考慮するこ

と． 腎に対する影響 NSAIDs の長期投与により腎乳頭壊死及び他の腎障害が生じる．

腎プロスタグランジンが腎灌流の維持に代償的な役割を果たし

ている患者においても腎毒性がみられる．こうした患者では

NSAID が用量依存的にプロスタグランジン産生を抑制し，二次的

に腎血流を減少させて，腎不全を顕在化させる可能性がある．こ

のような反応のリスクが増大しているのは，腎機能障害，心不全，

肝機能障害を伴う患者，利尿薬及び ACE 阻害薬を服用中の患者，

及び高齢者である．通常 NSAID の中止により治療前の状態に回

復する．CELEBREXを用いた臨床試験では，対照薬であるNSAIDsで観察された腎に対する作用と同様なものが見られた．

進行した腎臓病

進行した腎臓病患者における CELEBREX の使用に関する比較臨

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the use of CELEBREX in patients with advanced renal disease. Therefore, treatment with CELEBREX is not recommended in these patients with advanced renal disease. If CELEBREX therapy must be initiated, close monitoring of the patient’s renal function is advisable. Anaphylactoid Reactions As with NSAIDs in general, anaphylactoid reactions have occurred in patients without known prior exposure to CELEBREX. In post-marketing experience, rare cases of anaphylactic reactions and angioedema have been reported in patients receiving CELEBREX. CELEBREX should not be given to patients with the aspirin triad. This symptom complex typically occurs in asthmatic patients who experience rhinitis with or without nasal polyps, or who exhibit severe, potentially fatal bronchospasm after taking aspirin or other NSAIDs (see CONTRAINDICATIONS and PRECAUTIONS - Preexisting Asthma). Emergency help should be sought in cases where an anaphylactoid reaction occurs. Skin Reactions CELEBREX is a sulfonamide and can cause serious skin adverse events such as exfoliative dermatitis, Stevens Johnson syndrome (SJS), and toxic epidermal necrolysis (TENS), which can be fatal. These serious events can occur without warning and in patients without prior known sulfa allergy. Patients should be informed about the signs and symptoms of serious skin manifestations and use of the drug should be discontinued at the first appearance of skin rash or any other sign of hypersensitivity. Pregnancy In late pregnancy CELEBREX should be avoided because it may cause premature closure of the ductus arteriosus (see PRECAUTIONS — Pregnancy). Familial Adenomatous Polyposis (FAP): Treatment with CELEBREX in FAP has not been shown to reduce the risk of gastrointestinal cancer or the need for prophylactic colectomy or other FAP-related surgeries. Therefore, the usual care of FAP patients should not be altered because of the concurrent administration of CELEBREX. In particular, the frequency of routine endoscopic surveillance should not be decreased and prophylactic colectomy or other FAP-related surgeries should not be delayed.

PRECAUTIONS

General: CELEBREX cannot be expected to substitute for corticosteroids or to treat corticosteroid insufficiency. Abrupt discontinuation of corticosteroids may lead to exacerbation of corticosteroid-responsive illness. Patients on prolonged corticosteroid therapy should have their therapy tapered slowly if a decision is made to discontinue corticosteroids.

The pharmacological activity of CELEBREX in reducing inflammation, and possibly fever, may diminish the utility of these

床試験からの情報はない．したがって，これらの進行した腎臓病

患者での CELEBREX による治療は推奨されない．CELEBREX に

よる治療を始めざるを得ない場合は，腎機能をよく監視すること

が推奨される．

アナフィラキシー様反応 一般的な NSAIDs と同様に，CELEBREX の投与歴がない患者にお

いても，アナフィラキシー様反応が発現している．市販後調査で

は，CELEBREX 投与患者において，まれにアナフィラキシー様

反応や血管浮腫が報告された．CELEBREX はアスピリンの三徴

候を示す患者には投与するべきでない．この徴候は鼻ポリープの

有無に関わらず鼻炎の病歴のある喘息患者，又はアスピリンや他

の NSAIDs を服用後，重篤で致死的な気管支攣縮を起こす喘息患

者によく起きる（「禁忌」と「使用上の注意－以前から喘息のあ

る患者」を参照）．アナフィラキシー様反応が起きた場合，緊急

治療をほどこさなければならない．

皮膚反応 CELEBREX はスルホンアミド系薬剤であり，剥脱性皮膚炎，

Stevens-Johnson 症候群（SJS）及び中毒性表皮壊死症（TENS）な

ど生命にかかわる皮膚の重篤有害事象を起こすおそれがある．こ

うした重篤な有害事象は警告徴候なしに，また，サルファ剤アレ

ルギーの既往のない患者にも発現することがある．重篤な皮膚症

状の徴候及び症状を患者に知らせ，皮疹または他の過敏症の徴候

が現れたら直ちに本剤の使用を中止すること．

妊娠

CELEBREX は早期動脈管閉鎖を起こす可能性があるので，妊娠

後期には避けるべきである（「使用上の注意－妊娠」を参照）．

家族性大腸腺腫症（FAP）：FAP において CELEBREX の投与が消

化管癌リスクや予防的結腸摘除又は他の FAP 関連手術の必要性

を低下させることは示されていない．このため，CELEBREX の

併用投与により，FAP 患者に対する通常の治療を変えるべきでは

ない．特に，定期的な内視鏡検査の頻度は減らすべきではなく，

予防的結腸摘除あるいは他の FAP に関わる手術を遅らせるべき

ではない．

〔使用上の注意〕

一般的注意：CELEBREX はコルチコステロイドの代替又はコル

チコステロイド不全の治療としては使用できない．コルチコステ

ロイドの急な中止はコルチコステロイド反応性疾患の悪化につ

ながることがある．長期間コルチコステロイドによる治療を受け

ている患者がコルチコステロイドを中止する場合は，徐々に減量

するべきである．

CELEBREX には炎症及び可能性として発熱を軽減する薬理活

性があるので，非感染性の疼痛症状に伴う感染性の合併症の徴候

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diagnostic signs in detecting infectious complications of presumed noninfectious, painful conditions. Hepatic Effects: Borderline elevations of one or more liver associated enzymes may occur in up to 15% of patients taking NSAIDs, and notable elevations of ALT or AST (approximately 3 or more times the upper limit of normal) have been reported in approximately 1% of patients in clinical trials with NSAIDs. These laboratory abnormalities may progress, may remain unchanged, or may be transient with continuing therapy. Rare cases of severe hepatic reactions, including jaundice and fatal fulminant hepatitis, liver necrosis and hepatic failure (some with fatal outcome) have been reported with NSAIDs, including CELEBREX (see ADVERSE REACTIONS - post-marketing experience). In controlled clinical trials of CELEBREX, the incidence of borderline elevations (greater than or equal to 1.2 times and less than 3 times the upper limit of normal) of liver associated enzymes was 6% for CELEBREX and 5% for placebo, and approximately 0.2% of patients taking CELEBREX and 0.3% of patients taking placebo had notable elevations of ALT and AST.

A patient with symptoms and/or signs suggesting liver dysfunction, or in whom an abnormal liver test has occurred, should be monitored carefully for evidence of the development of a more severe hepatic reaction while on therapy with CELEBREX. If clinical signs and symptoms consistent with liver disease develop, or if systemic manifestations occur (e.g., eosinophilia, rash, etc.), CELEBREX should be discontinued. Hematological Effects: Anemia is sometimes seen in patients receiving CELEBREX. In controlled clinical trials the incidence of anemia was 0.6% with CELEBREX and 0.4% with placebo. Patients on long-term treatment with CELEBREX should have their hemoglobin or hematocrit checked if they exhibit any signs or symptoms of anemia or blood loss. CELEBREX does not generally affect platelet counts, prothrombin time (PT), or partial thromboplastin time (PTT), and does not inhibit platelet aggregation at indicated dosages (see CLINICAL PHARMACOLOGY —Platelets). Preexisting Asthma: Patients with asthma may have aspirin-sensitive asthma. The use of aspirin in patients with aspirin-sensitive asthma has been associated with severe bronchospasm, which can be fatal. Since cross reactivity, including bronchospasm, between aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs has been reported in such aspirin-sensitive patients, CELEBREX should not be administered to patients with this form of aspirin sensitivity and should be used with caution in patients with preexisting asthma. Information for Patients Patients should be informed of the following information before initiating therapy with CELEBREX and periodically during the course of ongoing therapy. Patients should also be encouraged to read the NSAID Medication Guide that accompanies each prescription dispensed. 1. CELEBREX, like other NSAIDs, may cause serious CV side

effects such as MI or stroke, which may result in hospitalization

を不顕性化する可能性がある．

肝臓に対する影響：NSAIDs 服用患者の 高 15%で，1 種類以上

の肝関連酵素のボーダーライン付近の上昇が起こる可能性があ

り，ALT と AST の顕著な増加（基準値の上限の約 3 倍以上）が

NSAIDs の臨床試験を受けた患者の約 1%で報告されている．これ

らの検査の異常値は，治療継続中，悪化する場合もあるし，その

まま続くことも，一過性で回復することもある．黄疸，致命的劇

症肝炎，肝臓壊死，肝不全（死に至る例もある）などの，まれに

起こる重篤な肝臓事象が CELEBREX を含め NSAIDs で報告され

ている（「有害事象－市販後調査」参照）．CELEBREX の比較臨

床試験では，肝関連酵素のボーダーライン付近の上昇（正常値上

限の 1.2 倍以上 3 倍未満）の発生率は CELEBREX で 6%，プラセ

ボで 5%であり，CELEBREX 服用患者の約 0.2%，プラセボ服用患

者の 0.3%で ALT と AST の顕著な増加が見られた．

肝機能異常を示唆する症状又は徴候が現れた患者，又は肝機能検

査で異常値を示した患者は，CELEBREX による治療期間中より重度

の肝臓の反応が現れないかを注意深く観察するべきである．肝臓病

の発症に伴う臨床的な徴候や症状が現れたり，全身的な徴候の発現

（例えば，好酸球増多，発疹など）が起きた場合は，CELEBREX の

服用を中止すべきである．

血液系に対する影響：CELEBREX を服用している患者に，とき

に貧血が見られる．比較臨床試験において，貧血の発現率は，

CELEBREX で 0.6%，プラセボで 0.4%であった．長期間

CELEBREX による治療を受ける患者は，貧血や失血の徴候や症

状が現れた場合，ヘモグロビンやヘマトクリット値をチェックす

るべきである．CELEBREX は通常，血小板数，プロトロンビン

時間（PT）や部分トロンボプラスチン時間（PTT）に影響を与え

ず，適応用量では血小板凝集を阻害しない（「臨床薬理‐血小板」

参照）．

以前から喘息のある患者：喘息患者は，アスピリン喘息である可

能性もある．アスピリン感受性喘息患者に対するアスピリンの使

用は，致命的になりうる重度の気管支攣縮と関連づけられる．ア

スピリンと他の NSAIDs の気管支攣縮を含む交叉感受性がアスピ

リン感受性患者で報告されているので，アスピリン感受性患者に

は CELEBREX を投与するべきでなく，以前からの喘息がある患

者には注意して用いるべきである．

患者への情報 CELEBREX を投与する場合は，治療開始前及び治療中定期的に

次の情報を患者に提供すること．また，各処方薬に添付された

NSAID Medication Guide（使用に際しての手引き）を読むよう患

者に勧めること． 1. 他の NSAIDs と同じように CELEBREX は，入院，場合によっ

ては死亡に至る可能性がある MI，脳卒中などの重篤な CV

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and even death. Although serious CV events can occur without warning symptoms, patients should be alert for the signs and symptoms of chest pain, shortness of breath, weakness, slurring of speech, and should ask for medical advice if they observe any of these signs or symptoms. Patients should be apprised of the importance of this follow-up (see WARNINGS - Cardiovascular Effects).

2. CELEBREX, like other NSAIDs, can cause discomfort and, rarely,

more serious side effects, such as ulcers and bleeding, which may result in hospitalization and even death. Although serious GI tract ulcerations and bleeding can occur without warning symptoms, patients should be alert for the signs and symptoms of ulcerations and bleeding, and should ask for medical advice when they observe any signs or symptoms that are indicative of these disorders, including epigastric pain, dyspepsia, melena, and hematemesis. Patients should be apprised of the importance of this follow-up (see WARNINGS — Gastrointestinal (GI) Effects – Risk of Gastrointestinal Ulceration, Bleeding, and Perforation).

3. Patients should be advised to stop the drug immediately if they

develop any type of rash and contact their physicians as soon as possible. CELEBREX is a sulfonamide and can cause serious skin side effects such as exfoliative dermatitis, SJS, and TENS, which may result in hospitalizations and even death. These reactions can occur with all NSAIDs, even non-sulfonamides. Although serious skin reactions may occur without warning, patients should be alert for the signs and symptoms of skin rash and blisters, fever, or other signs of hypersensitivity such as itching, and should ask for medical advice when observing any indicative signs or symptoms. Patients with prior history of sulfa allergy should not take CELEBREX.

4. Patients should promptly report signs or symptoms of unexplained

weight gain or edema to their physicians. 5. Patients should be informed of the warning signs and symptoms

of hepatotoxicity (e.g., nausea, fatigue, lethargy, pruritus, jaundice, right upper quadrant tenderness, and "flu-like" symptoms). Patients should be instructed that they should stop therapy and seek immediate medical therapy if these signs and symptoms occur.

6. Patients should be informed of the signs and sympotoms of an

anaphylactoid reaction (e.g. difficulty breathing, swelling of the face or throat). Patients should be instructed to seek immediate emergency assistance if they develop any these signs and symptoms. (see WARNINGS – Anaphylactoid Reactions).

7. Patients should be informed that in late pregnancy CELEBREX

should be avoided because it may cause premature closure of the ductus arteriosus.

副作用を引き起こすおそれがある．重篤な CV 事象は警告症

状なしに発現し得るが，患者は，胸痛，息切れ，衰弱，ろれ

つが回らないなど，重篤な CV 事象の徴候・症状に注意し，

これらの徴候・症状に気が付いた場合は医師の診察を受ける

こと．患者にこの経過観察の重要性を知らせること（「警告

‐心血管系への影響」を参照）． 2. 他の NSAIDs と同じように CELEBREX は，腹部不快感，ま

れではあるが，潰瘍及び出血などのさらに重篤な副作用を引

き起こすことがあり，入院，場合によっては死亡に至る可能

性がある．重篤な消化管の潰瘍形成及び出血は警告症状なく

発現し得るが，患者は，重篤な潰瘍形成及び出血の徴候・症

状に注意し，心窩部痛，消化不良，下血（メレナ），吐血を

はじめとする重篤な消化管の潰瘍形成及び出血を示す徴

候・症状に気が付いた場合は医師の診察を受けること．患者

にこの経過観察の重要性を知らせること（「警告‐消化管

（GI）に対する作用‐消化性潰瘍形成，出血，穿孔のリスク」

を参照）． 3. いかなるタイプであっても発疹が発現した場合には，直ちに

本剤の使用を中止し，できるだけ早く医師の診察を受けるよ

う患者に勧めること．CELEBREX はスルホンアミド系薬剤

で，剥脱性皮膚炎，Stevens-Johnson 症候群（SJS），中毒性表

皮壊死症（TENS）など重篤な皮膚の副作用を引き起こすお

それがあり，入院，場合によっては死亡に至る可能性がある．

これらの反応は，非スルホンアミド系薬剤であっても，全て

の NSAIDs で発現し得る．重篤な皮膚反応は警告症状なしに

発現し得るが，患者は，皮膚の発疹及び水疱，発熱などの過

敏症の徴候・症状，かゆみなど，他の過敏症の徴候に注意し，

これらの徴候・症状に気が付いた場合は医師の診察を受ける

こと．サルファ剤に対しアレルギーのある患者は服用しない

こと． 4. 患者は原因不明の体重増加または浮腫の徴候または症状を

速やかに医師に伝えること． 5. 患者は肝毒性の徴候と症状（たとえば，嘔気，疲労，嗜眠，

そう痒，黄疸，右上腹部圧痛及びインフルエンザ様症状）を

知らされるべきである．これらの症状がみられたら，患者は

治療を中止し，直ちに医師に相談するよう，患者に指示する

こと． 6. 呼吸困難，顔面または咽喉の腫脹など，アナフィラキシー様

反応の徴候と症状を患者に知らせること．これらの徴候と症

状が発現した場合ただちに救急処置を求めるよう患者に指

示すること（「警告 – アナフィラキシー様反応」を参照）．

7. CELEBREX は動脈管の早期閉鎖を起こす可能性があるの

で，妊娠後期には避けるべきであることを患者に知らせるこ

と．

- 31 -

8. Patients with familial adenomatous polyposis (FAP) should be informed that CELEBREX has not been shown to reduce colorectal, duodenal or other FAP-related cancers, or the need for endoscopic surveillance, prophylactic or other FAP-related surgery. Therefore, all patients with FAP should be instructed to continue their usual care while receiving CELEBREX.

Laboratory Tests: Because serious GI tract ulcerations and bleeding can occur without warning symptoms, physicians should monitor for signs or symptoms of GI bleeding. Patients on long-term treatment with NSAIDs, should have their CBC and a chemistry profile checked periodically. If abnormal liver tests persist or worsen, CELEBREX should be discontinued.

In controlled clinical trials, elevated BUN occurred more frequently in patients receiving CELEBREX compared with patients on placebo. This laboratory abnormality was also seen in patients who received comparator NSAIDs in these studies. The clinical significance of this abnormality has not been established. Drug Interactions General: Celecoxib metabolism is predominantly mediated via cytochrome P450 2C9 in the liver. Co-administration of celecoxib with drugs that are known to inhibit 2C9 should be done with caution.

In vitro studies indicate that celecoxib, although not a substrate, is an inhibitor of cytochrome P450 2D6. Therefore, there is a potential for an in vivo drug interaction with drugs that are metabolized by P450 2D6. ACE-inhibitors: Reports suggest that NSAIDs may diminish the antihypertensive effect of Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors. This interaction should be given consideration in patients taking CELEBREX concomitantly with ACE-inhibitors. Aspirin: CELEBREX can be used with low-dose aspirin. However, concomitant administration of aspirin with CELEBREX increases the rate of GI ulceration or other complications, compared to use of CELEBREX alone (see CLINICAL STUDIES - Special Studies - CLASS, WARNINGS - Gastrointestinal (GI) Effects - Risk of GI Ulceration, Bleeding, and Perforation, and WARNINGS – Cardiovascular Effects). Because of its lack of platelet effects, CELEBREX is not a substitute for aspirin for cardiovascular prophylaxis. Fluconazole: Concomitant administration of fluconazole at 200 mg QD resulted in a two-fold increase in celecoxib plasma concentration. This increase is due to the inhibition of celecoxib metabolism via P450 2C9 by fluconazole (see Pharmacokinetics —Metabolism). CELEBREX should be introduced at the lowest recommended dose in patients receiving fluconazole. Furosemide: Clinical studies, as well as post marketing observations, have shown that NSAIDs can reduce the natriuretic effect of

8. 家族性大腸腺腫症（FAP）患者では CELEBREX は結腸直腸，

十二指腸や他の FAP に関わる腫瘍や内視鏡検査，予防的あ

るいは他の FAP に関わる手術の必要性を減らすことは証明

されていない．それゆえ，FAP 患者には CELEBREX 投与を

しながらも通常の治療を継続することを指示すべきである．

臨床検査：前兆症状が現れずに重篤な胃腸の潰瘍や出血が起こる

ことがあるので，医師は胃腸出血の徴候や症状がないか観察する

べきである．NSAIDs 長期投与中の患者では定期的に血算及び生

化学検査を行うこと．肝機能検査値の異常が持続または悪化した

ときは本剤を中止すること．

比較臨床試験において，BUN の上昇はプラセボ投与患者に比べ

て CELEBREX 投与患者において発現率が高かった．この臨床検

査値異常は，これらの試験において対照薬 NSAIDs の投与を受け

た患者にも見られた．この異常の臨床上の重要性は確立していな

い． 薬物相互作用

一般的注意：Celecoxib は主として肝臓のチトクロム P450 2C9 に

より代謝される．P450 2C9 を阻害することが知られている薬剤と

celecoxib の併用は注意して行うべきである．

In vitro 試験において，celecoxib は，チトクロム P450 2D6 の基

質ではないが，阻害剤であることが示された．したがって，P450 2D6 で代謝される薬剤との生体内薬物相互作用の可能性がある．

ACE阻害剤：NSAIDs はアンジオテンシン変換酵素（以下 ACE）阻害剤の降圧効果を低下させる可能性があるとの報告がある．

ACE 阻害剤と同時に CELEBREX を服用する患者では，この相互

作用を考慮にいれるべきである．

アスピリン：CELEBREX は，低用量のアスピリンと併用するこ

とができる．しかし，CELEBREX をアスピリンと併用すると，

CELEBREX だけを服用したときに比べ，胃腸の潰瘍やその他の

合併症の発現率が高くなる（「臨床試験‐特殊試験‐ CLASS」，「警告‐胃腸に対する影響‐胃腸の潰瘍，出血及び穿孔」並びに

「警告 – 心血管系への影響」参照）．

血小板に対する効果はないので，CELEBREX は血小板凝集抑制

薬としてはアスピリンの代替品にはならない．

フルコナゾール：フルコナゾール 200 mg 1日 1回との併用により，

celecoxib の血漿中濃度は 2 倍に上昇した．この上昇は，P450 2C9による celecoxib の代謝をフルコナゾールが阻害することによる

（「体内薬物動態－代謝」を参照）．フルコナゾールを服用してい

る患者には，CELEBREX の推奨用量の 低量から投与を開始す

ること．

フロセミド：市販後調査と臨床試験より，患者によっては NSAIDsがフロセミドとサイアザイドのナトリウム排泄作用を低下させ

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furosemide and thiazides in some patients. This response has been attributed to inhibition of renal prostaglandin synthesis. Lithium: In a study conducted in healthy subjects, mean steady-state lithium plasma levels increased approximately 17% in subjects receiving lithium 450 mg BID with CELEBREX 200 mg BID as compared to subjects receiving lithium alone. Patients on lithium treatment should be closely monitored when CELEBREX is introduced or withdrawn. Methotrexate: In an interaction study of rheumatoid arthritis patients taking methotrexate, CELEBREX did not have a significant effect on the pharmacokinetics of methotrexate.

Warfarin: Anticoagulant activity should be monitored, particularly in the first few days, after initiating or changing CELEBREX therapy in patients receiving warfarin or similar agents, since these patients are at an increased risk of bleeding complications. The effect of celecoxib on the anticoagulant effect of warfarin was studied in a group of healthy subjects receiving daily doses of 2 –5 mg of warfarin. In these subjects, celecoxib did not alter the anticoagulant effect of warfarin as determined by prothrombin time. However, in post-marketing experience, serious bleeding events, some of which were fatal, have been reported, predominantly in the elderly, in association with increases in prothrombin time in patients receiving CELEBREX concurrently with warfarin. Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility: Celecoxib was not carcinogenic in rats given oral doses up to 200 mg/kg for males and 10 mg/kg for females (approximately 2-to 4-fold the human exposure as measured by the AUC0–24 at 200 mg BID) or in mice given oral doses up to 25 mg/kg for males and 50 mg/kg for females (approximately equal to human exposure as measured by the AUC0–24 at 200 mg BID) for two years.

Celecoxib was not mutagenic in an Ames test and a mutation assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells, nor clastogenic in a chromosome aberration assay in CHO cells and an in vivo micronucleus test in rat bone marrow.

Celecoxib did not impair male and female fertility in rats at oral doses up to 600 mg/kg/day (approximately 11-fold human exposure at 200 mg BID based on the AUC0–24). Pregnancy Teratogenic effects: Pregnancy Category C. Celecoxib at oral doses ≥150 mg/kg/day (approximately 2-fold human exposure at 200 mg BID as measured by AUC0–24), caused an increased incidence of ventricular septal defects, a rare event, and fetal alterations, such as ribs fused, sternebrae fused and sternebrae misshapen when rabbits were treated throughout organogenesis. A dose-dependent increase in diaphragmatic hernias was observed when rats were given celecoxib at oral doses ≥30 mg/kg/day (approximately 6-fold human exposure based on the AUC0–

24 at 200 mg BID) throughout organogenesis. There are no studies in pregnant women. CELEBREX should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

ることが示されている．この反応は腎臓のプロスタグランジン合

成の阻害によるものである．

リチウム：健康成人を対象に実施した試験では，リチウムのみを

服用した被験者に比べ，CELEBREX 200 mg 1 日 2 回とともにリ

チウム 450 mg 1 日 2 回を服用した被験者では，リチウムの平均定

常状態血漿中濃度が約 17%上昇した．リチウムによる治療を受け

ている患者に CELEBREX の投与を開始する時と中止する時には

注意深く観察するべきである．

メトトレキサート：メトトレキサートを服用している関節リウマチ

患者を対象にした相互作用の試験において，CELEBREX はメトト

レキサートの薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった．

ワルファリン：ワルファリンあるいはその類薬を併用している患

者に CELEBREX の投与を開始又は変更した後の 初の数日間

は，特に出血事象の危険性が増すため，抗凝固活性を観察すべき

である．1 日量 2～5 mg のワルファリンを服用している健康成人

を対象に，ワルファリンの抗凝固作用に対する celecoxib の影響

が検討された．Celecoxib はこれらの被験者で，プロトロンビン

時間で測定したワルファリンの抗凝固作用を変化させなかった．

しかしながら，市販後調査においては，特に高齢者においてワル

ファリンと CELEBREX を併用した患者にプロトロンビン時間の

延長を伴う重篤でときに致命的な出血事象が報告されている． 発癌性，変異原性，妊孕性：Celecoxib をラットの雄に 200 mg/kg，雌に 10 mg/kg（AUC0-24でヒトの 200 mg 1 日 2 回投与での暴露の

約 2～4 倍）及びマウスの雄に 25 mg/kg，雌に 50 mg/kg（AUC0-24

でヒトの 200 mg 1 日 2 回投与での暴露にほぼ等しい）を 2 年間経

口投与しても発癌性はみられなかった．

Celecoxib はエイムス試験とチャイニーズハムスター卵巣

（CHO）細胞を用いた突然変異試験において突然変異誘発性を示

さず，CHO 細胞の染色体異常試験とラットの in vivo 骨髄小核試

験においても染色体異常誘発性を示さなかった．

Celecoxib は 600 mg/kg/day（AUC0-24でヒトの 200 mg 1 日 2 回投

与での暴露の約 11 倍）まで経口投与しても雄雌のラットの妊孕

性に影響はなかった．

妊娠

催奇形性：妊娠カテゴリーC．Celecoxib は 150 mg/kg/day（AUC0-24

でヒトの 200 mg 1 日 2 回投与での暴露の約 2 倍）以上を器官形成

期に経口投与したウサギにおいて，まれに心室中隔欠損が発現

し，肋骨及び胸骨癒合，胸骨欠損等の発現率が上昇した．ラット

においては，器官形成期に 30 mg/kg/day（AUC0-24でヒトの 200 mg 1 日 2 回投与での暴露の約 6 倍）以上の経口投与で横隔膜ヘルニ

アが用量依存的に増加した．妊婦における試験は実施していな

い．妊娠中は治療上の有益性が胎児に対する潜在的な危険性を上

回る場合にのみ，CELEBREX を使用すること．

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Nonteratogenic effects: Celecoxib produced pre-implantation and post-implantation losses and reduced embryo/fetal survival in rats at oral dosages ≥50 mg/kg/day (approximately 6-fold human exposure based on the AUC0–24 at 200 mg BID). These changes are expected with inhibition of prostaglandin synthesis and are not the result of permanent alteration of female reproductive function, nor are they expected at clinical exposures. No studies have been conducted to evaluate the effect of celecoxib on the closure of the ductus arteriosus in humans. Therefore, use of CELEBREX during the third trimester of pregnancy should be avoided. Labor and delivery: Celecoxib produced no evidence of delayed labor or parturition at oral doses up to 100 mg/kg in rats (approximately 7-fold human exposure as measured by the AUC0–24 at 200 mg BID). The effects of CELEBREX on labor and delivery in pregnant women are unknown. Nursing mothers: Celecoxib is excreted in the milk of lactating rats at concentrations similar to those in plasma. Limited data from one subject indicate that celecoxib is also excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from CELEBREX, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 18 years have not been evaluated. Geriatric Use Of the total number of patients who received CELEBREX in clinical trials, more than 3,300 were 65 –74 years of age, while approximately 1,300 additional patients were 75 years and over. No substantial differences in effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. In clinical studies comparing renal function as measured by the GFR, BUN and creatinine, and platelet function as measured by bleeding time and platelet aggregation, the results were not different between elderly and young volunteers. However, as with other NSAIDs, including those that selectively inhibit COX-2, there have been more spontaneous post-marketing reports of fatal GI events and acute renal failure in the elderly than in younger patients (see WARNINGS – Gastrointestinal (GI) Effects –Risk of GI Ulceration, Bleeding, and Perforation).

ADVERSE REACTIONS

Of the CELEBREX treated patients in the premarketing controlled clinical trials, approximately 4,250 were patients with OA, approximately 2,100 were patients with RA, and approximately 1,050 were patients with post-surgical pain. More than 8,500 patients have received a total daily dose of CELEBREX of 200 mg (100 mg BID or 200 m QD) or more, including more than 400 treated at 800 mg (400 mg BID). Approximately 3,900 patients have received CELEBREX at

催奇形性以外の影響：50 mg/kg/day（AUC0-24でヒトの 200 mg 1 日

2 回投与での暴露の約 6 倍）以上の celecoxib をラットに経口投与

すると着床前後の胚死亡率が増加し，胚又は胎児の生存率が低下

した．これらの変化はプロスタグランジン合成阻害によるとみら

れ，雌の生殖機能の永久的な変化ではなく，また臨床の暴露量で

は起きるとは考えられない．ヒトの動脈管閉鎖に対する celecoxibの影響を評価する試験は実施していない．したがって，妊娠 7～9カ月の間は CELEBREX の使用は避けるべきである．

分娩と出産：100 mg/kg（AUC0-24でヒトの 200 mg 1 日 2 回投与で

の約 7 倍）の celecoxib をラットに経口投与しても分娩や出産の

遅延はみられなかった．妊婦における分娩，出産に対する

CELEBREX の影響は不明である．

授乳婦：Celecoxib は，授乳中ラットの乳汁中に血漿中と同程度

の濃度で排泄される．1 症例の限られたデータからであるが，ヒ

トにおいても celecoxib の乳汁中への移行が示されている．多く

の薬剤がヒトの乳汁中へ排泄されるため，また乳児が CELEBREXより重篤な有害事象をおこす可能性があるため，授乳中の婦人に

対する本剤の重要性を考慮して，授乳を中止するか服用を中止す

るかの決定をすべきである．

小児への投与

18 歳未満の小児患者に対する安全性と有効性は検討されていな

い．

高齢者への投与

臨床試験で CELEBREX を服用した患者のうち，3,300 名以上が

65～74 才であり，更に約 1,300 名が 75 才以上であった．高齢と

若年の被験者の間で有効性には実質的な差は見られなかった．

GFR，BUN 及びクレアチニン濃度を指標とした腎機能や，出血時

間及び血小板凝集を指標とした血小板機能を比較した臨床試験

では，高齢と若年のボランティアの間で差はなかった．しかし，

COX-2 を選択的に阻害するものを含めて他の NSAIDs と同様に，

致死的な GI の有害事象と急性腎不全の市販後の自発報告は，若

年患者よりも高齢患者に多い（「警告‐胃腸に対する影響‐胃腸

の潰瘍，出血及び穿孔の危険性」参照）．

〔有害事象〕

市販前比較臨床試験で CELEBREX 投与した患者のうち，約 4,250例は変形性関節症であり，約 2,100 例は関節リウマチであり，約

1,050 例が術後疼痛の患者であった．8,500 例以上の患者が 1 日量

200 mg（100 mg 1 日 2 回又は 200 mg 1 日 1 回）以上の CELEBREXを服用し，その中には 800 mg（400 mg 1 日 2 回）を服用した患者

も 400 例以上いた．約 3,900 例の患者がこれらの用量で 6 カ月以

上服用し，そのうち 2,300 例が 1 年以上，そのうち 124 例が 2 年

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these doses for 6 months or more; approximately 2,300 of these have received it for 1 year or more and 124 of these have received it for 2 years or more. Adverse events from CELEBREX premarketing controlled arthritis trials: Table 3 lists all adverse events, regardless of causality, occurring in ≥2% of patients receiving CELEBREX from 12 controlled studies conducted in patients with OA or RA that included a placebo and/or a positive control group. Since these 12 trials were of different durations, and patients in the trials may not have been exposed for the same duration of time, these percentages do not capture cumulative rates of occurrence.

Table 3

Adverse Events Occurring in ≥2% of CELEBREX Patients

From CELEBREX Premarketing Controlled Arthritis Trials

In placebo- or active-controlled clinical trials, the discontinuation rate due to adverse events was 7.1% for patients receiving CELEBREX and 6.1% for patients receiving placebo. Among the most common reasons for discontinuation due to adverse events in the CELEBREX treatment groups were dyspepsia and abdominal pain (cited as reasons for discontinuation in 0.8% and 0.7% of CELEBREX patients, respectively). Among patients receiving placebo, 0.6% discontinued due to dyspepsia and 0.6% withdrew due to abdominal pain. The following adverse events occurred in 0.1 –1.9% of patients regardless of causality. Celebrex (100-200 mg BID or 200 mg QD) Gastrointestinal: Constipation, diverticulitis, dysphagia, eructation, esophagitis, gastritis, gastroenteritis, gastroesophageal reflux, hemorrhoids, hiatal hernia, melena, dry mouth, stomatitis, tenesmus, tooth disorder, vomiting Cardiovascular: Aggravated hypertension, angina pectoris, coronary

以上服用した．

CELEBREX 市販前比較関節症試験での有害事象：プラセボ投与

群と対照薬投与群の両方あるいは片方を含む OA 又は RA 患者を

対象とした 12 件の比較試験において，CELEBREX を服用した患

者の 2%以上に生じた有害事象（因果関係にかかわらず）を表 3

に示した．これらの 12 件の試験は試験期間が様々で，試験対象

患者は同じ期間投与されなかった可能性があるので，これらの割

合から累積発現率を決定することはできない．

表 3

CELEBREX 市販前比較関節症試験で CELEBREX 服用患者の

2%以上にみられた有害事象

プラセボ又は対照薬を用いた比較試験では，有害事象による投与

中止率は CELEBREX 投与群で 7.1%，プラセボ投与群で 6.1%で

あった．CELEBREX 投与群において有害事象による投与中止理

由で も多かったのは， 消化不良及び腹痛であった（それぞれ

CELEBREX 服用患者の 0.8%及び 0.7%が中止理由とした）．プラ

セボ服用患者では，0.6%が消化不良により服用を中止し，0.6%が

腹痛により中止した．

以下の有害事象が，因果関係にかかわらず患者の 0.1 から 1.9%に

起きた．

Celebrex （100-200 mg 1 日 2 回又は 200 mg 1 日 1 回）

消化管障害：便秘，憩室炎，嚥下障害，おくび，食道炎，胃炎，

胃腸炎，胃食道逆流，痔核，裂孔ヘルニア，下血，口内乾燥，口

内炎，しぶり，歯牙障害，嘔吐

心・血管障害：高血圧悪化，狭心症，冠動脈疾患，心筋梗塞

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artery disorder, myocardial infarction General: Allergy aggravated, allergic reaction, asthenia, chest pain, cyst NOS, edema generalized, face edema, fatigue, fever, hot flushes, influenza-like symptoms, pain, peripheral pain Resistance mechanism disorders: Herpes simplex, herpes zoster, infection bacterial, infection fungal, infection soft tissue, infection viral, moniliasis, moniliasis genital, otitis media Central, peripheral nervous system: Leg cramps, hypertonia, hypo- esthesia, migraine, neuralgia, neuropathy, paresthesia, vertigo Female reproductive: Breast fibroadenosis, breast neoplasm, breast pain, dysmenorrhea, menstrual disorder, vaginal hemorrhage, vaginitis Male reproductive: Prostatic disorder Hearing and vestibular: Deafness, ear abnormality, earache, tinnitus Heart rate and rhythm: Palpitation, tachycardia Liver and biliary system: Hepatic function abnormal, SGOT increased, SGPT increased Metabolic and nutritional: BUN increased, CPK increased, diabetes mellitus, hypercholesterolemia, hyperglycemia, hypokalemia, NPN increase, creatinine increased, alkaline phosphatase increased, weight increase Musculoskeletal: Arthralgia, arthrosis, bone disorder, fracture accidental, myalgia, neck stiffness, synovitis, tendinitis Platelets (bleeding or clotting): Ecchymosis, epistaxis, thrombocythemia Psychiatric: Anorexia, anxiety, appetite increased, depression, nervousness, somnolence Hemic: Anemia Respiratory: Bronchitis, bronchospasm, bronchospasm aggravated, coughing, dyspnea, laryngitis, pneumonia Skin and appendages: Alopecia, dermatitis, nail disorder, photosensitivity reaction, pruritus, rash erythematous, rash maculopapular, skin disorder, skin dry, sweating increased, urticaria Application site disorders: Cellulitis, dermatitis contact, injection site reaction, skin nodule Special senses: Taste perversion Urinary system: Albuminuria, cystitis, dysuria, hematuria, micturition frequency, renal calculus, urinary incontinence, urinary tract infection

一般的全身障害：アレルギー悪化，アレルギー反応，無力症，胸

痛，他に特定できない嚢胞，全身浮腫，顔面浮腫，疲労，発熱，

ほてり，インフルエンザ様症候群，疼痛，末梢疼痛

抵抗機構障害：単純疱疹，帯状疱疹，細菌感染，真菌感染，軟部

組織感染，ウイルス感染，モリニア症，生殖器モリニア症，中耳

炎

中枢・末梢神経系障害：両下腿痙直，緊張亢進，感覚減退，偏頭

痛，神経痛，ニューロパシー，知覚異常，眩暈

女性生殖器障害：乳腺線維腺腫症，乳房腫瘍，乳房痛，月経困難，

月経異常，腟出血，腟炎

男性生殖器障害：前立腺疾患

聴覚・前庭障害：難聴，耳異常，耳痛，耳鳴

心拍数・心リズム障害：心悸亢進，頻脈

肝臓・胆管系障害：肝機能異常，血清 ALT 上昇，血清 AST 上昇

代謝・栄養障害：BUN 上昇，CPK 上昇，糖尿病，高コレステロー

ル血症，高血糖，低カリウム血症，NPN 上昇，クレアチニン上昇，

Al-p 上昇，体重増加

筋・骨格系障害：関節痛，関節症，骨疾患，事故骨折，筋肉痛，

頸部硬直，滑膜炎，腱炎

血小板・出血凝血障害：溢血斑，鼻出血，血小板血症

精神障害：食欲不振，不安，食欲亢進，うつ病，神経過敏，傾眠

血液障害：貧血

呼吸器系障害：気管支炎，気管支痙攣，気管支痙攣悪化，咳，呼

吸困難，喉頭炎，肺炎

皮膚・皮膚付属器障害：脱毛，皮膚炎，爪疾患，光線過敏性反応，

そう痒，紅斑性発疹，斑状丘疹性皮疹，皮膚疾患，皮膚乾燥，多

汗，蕁麻疹

適用部位障害：蜂巣炎，接触性皮膚炎，注射部反応，皮膚結節

特殊感覚障害：味覚倒錯

泌尿器系障害：蛋白尿，膀胱炎，排尿困難，血尿，排尿頻回，腎

結石，尿失禁，尿路感染

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Vision: Blurred vision, cataract, conjunctivitis, eye pain, glaucoma Other serious adverse reactions which occur rarely (estimated <0.1%), regardless of causality: The following serious adverse events have occurred rarely in patients taking CELEBREX. Cases reported only in the post-marketing experience are indicated in italics. Cardiovascular: Syncope, congestive heart failure, ventricular fibrillation, pulmonary embolism, cerebrovascular accident, peripheral gangrene, thrombophlebitis, vasculitis, deep venous thrombosis Gastrointestinal: Intestinal obstruction, intestinal perforation, gastrointestinal bleeding, colitis with bleeding, esophageal perforation, pancreatitis, ileus Liver and biliary system: Cholelithiasis, hepatitis, jaundice, liver failure Hemic and lymphatic: Thrombocytopenia, agranulocytosis, aplastic anemia, pancytopenia, leukopenia Metabolic: Hypoglycemia, hyponatremia Nervous system: Aseptic meningitis, ataxia, suicide, ageusia, anosmia, fatal intracranial hemorrhage (see PRECAUTIONS – Drug Interactions – Warfarin) Renal: Acute renal failure, interstitial nephritis Skin: Erythema multiforme, exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis General: Sepsis, sudden death, anaphylactoid reaction, angioedema Safety Data from CLASS Study: Hematological Events: During this study (see Special Studies —CLASS ), the incidence of clinically significant decreases in hemoglobin (>2g/dL) confirmed by repeat testing was lower in patients on CELEBREX 400 mg BID (4-fold and 2-fold the recommended OA and RA doses, respectively, and the approved dose for FAP) compared to patients on either diclofenac 75 mg BID or ibuprofen 800 mg TID: 0.5%, 1.3% and 1.9%, respectively. The lower incidence of events with CELEBREX was maintained with or without ASA use (see CLINICAL PHARMACOLOGY —Platelets). Withdrawals/Serious Adverse Events: Kaplan-Meier cumulative rates at 9 months for withdrawals due to adverse events for CELEBREX, diclofenac and ibuprofen were 24%, 29%, and 26%, respectively. Rates for serious adverse events (i.e. those causing hospitalization or felt to be life threatening or otherwise medically significant) regardless of causality were not different across treatment groups, respectively, 8%, 7%, and 8%. Adverse events from ankylosing spondylitis studies: A total of

視覚障害：視力障害，白内障，結膜炎，眼痛，緑内障

因果関係にかかわらず，まれに（0.1%未満）起きた他の重篤な有

害事象：以下の重篤な有害事象が，CELEBREX を服用した患者

にまれに起こった．市販後調査のみからの症例報告はイタリック

で示す．

心・血管障害：失神，うっ血性心不全，心室細動，肺塞栓症，脳

血管異常，末梢性壊疽，血栓性静脈炎，血管炎，深部静脈血栓症

消化管障害：腸管狭窄，腸管穿孔，消化管出血，出血性大腸炎，

食道穿孔，膵炎，イレウス

肝臓・胆管系障害：胆石症，肝炎，黄疸，肝不全

血液・リンパ系障害：血小板減少，無顆粒細胞症，再生不良性貧

血，汎血球減少症，白血球減少症

代謝：低血糖，低ナトリウム血症

神経系障害：無菌性髄膜炎，運動失調，自殺,味覚消失，無臭覚，

致命的頭蓋内出血（「使用上の注意-薬物相互作用-ワルファリン」

参照）

腎障害：急性腎不全，間質性腎炎

皮膚：多形紅斑，剥脱性皮膚炎，Stevens-Johnson 症候群，中毒性

表皮壊死症

一般的全身障害：敗血症，突然死，アナフィラキシー様反応，血

管浮腫

CLASS 試験からの安全性データ：

血液関連事象：

この試験中（「特殊試験‐CLASS」参照），繰り返し検査をして確

認した臨床的に重要なヘモグロビン減少（>2g/dL）の発現率は，

CELEBREX 400mg 1 日 2 回（OA と RA に対する推奨用量のそれ

ぞれ 4 倍と 2 倍，FAP に対して承認されている用量）投与患者で

は，ジクロフェナク 75mg 1 日 2 回投与患者又はイブプロフェン

800mg 1 日 3 回投与患者よりも低く，それぞれ 0.5%，1.3%，1.9%であった．この CELEBREX による有害事象の発現率の低さは，

ASA 服用の有無にかかわらず見られた（「臨床薬理‐血小板」参

照）．

中止/重篤な有害事象：

有害事象による中止についての 9 カ月目の Kaplan-Meier 法による

累積率は，CELEBREX，ジクロフェナク及びイブプロフェンでそ

れぞれ 24%，29%，26%であった．因果関係に関わらず重篤な有

害事象（すなわち，入院を要したもの，生命を脅かすと思われる

もの，その他の医学的に重要なもの）の発現率はそれぞれ 8%，

7%，8%であった．

強直性脊椎炎（AS）の臨床試験で発現した有害事象：プラセボ及

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378 patients were treated with CELEBREX in placebo- and active- controlled ankylosing spondylitis studies. Doses up to 400 mg QD were studied. The types of adverse events reported in the ankylosing spondylitis studies were similar to those reported in the arthritis studies. Adverse events from analgesia and dysmenorrhea studies: Approximately 1,700 patients were treated with CELEBREX in analgesia and dysmenorrhea studies. All patients in post-oral surgery pain studies received a single dose of study medication. Doses up to 600 mg/day of CELEBREX were studied in primary dysmenorrhea and post-orthopedic surgery pain studies. The types of adverse events in the analgesia and dysmenorrhea studies were similar to those reported in arthritis studies. The only additional adverse event reported was post-dental extraction alveolar osteitis (dry socket) in the post-oral surgery pain studies. Adverse events from the controlled trial in familial adenomatous polyposis: The adverse event profile reported for the 83 patients with familial adenomatous polyposis enrolled in the randomized, controlled clinical trial was similar to that reported for patients in the arthritis controlled trials. Intestinal anastomotic ulceration was the only new adverse event reported in the FAP trial, regardless of causality, and was observed in 3 of 58 patients (one at 100 mg BID, and two at 400 mg BID) who had prior intestinal surgery.

OVERDOSAGE

No overdoses of CELEBREX were reported during clinical trials. Doses up to 2400 mg/day for up to 10 days in 12 patients did not result in serious toxicity. Symptoms following acute NSAID overdoses are usually limited to lethargy, drowsiness, nausea, vomiting, and epigastric pain, which are generally reversible with supportive care. Gastrointestinal bleeding can occur. Hypertension, acute renal failure, respiratory depression and coma may occur, but are rare. Anaphylactoid reactions have been reported with therapeutic ingestion of NSAIDs, and may occur following an overdose.

Patients should be managed by symptomatic and supportive care following an NSAID overdose. There are no specific antidotes. No information is available regarding the removal of celecoxib by hemodialysis, but based on its high degree of plasma protein binding (>97%) dialysis is unlikely to be useful in overdose. Emesis and/or activated charcoal (60 to 100 g in adults,1 to 2 /kg in children) and/or osmotic cathartic may be indicated in patients seen within 4 hours of ingestion with symptoms or following a large overdose. Forced diuresis, alkalinization of urine, hemodialysis, or hemoperfusion may not be useful due to high protein binding.

DOSAGE AND ADMINISTRATION

Carefully consider the potential benefits and risks of CELEBREX and other treatment options before deciding to use CELEBREX. Use the lowest effective dose for the shortest duration consistent with individual patient treatment goals (see WARNINGS).

び実薬対照の強直性脊椎炎の試験では 378人の患者がCELEBREXの投与を受けた．CELEBREX の投与量は 高 400 mg1 日 1 回まで

であった．強直性脊椎炎の臨床試験で報告された有害事象の種類

は,関節症の試験と同様であった.

鎮痛及び月経困難症の臨床試験で発現した有害事象：鎮痛及び月経

困難症の試験では約 1700 人の患者が CELEBREX の投与を受けた．

口腔内術後疼痛の試験は全て単回投与であった．原発性月経困難症

及び整形外科術後疼痛試験では CELEBREX の投与量は 高 600 mg/日までであった．原発性月経困難症及び整形外科術後疼痛試験

で発現した有害事象は関節症の試験で報告されているものと類似

していた．これらに加え口腔内術後疼痛試験では抜歯後の歯槽骨炎

（ドライソケット）が認められた．

家族性大腸腺腫症の臨床試験で発現した有害事象：無作為臨床試

験に組み入れられた家族性大腸腺腫症 83 患者において報告され

た有害事象は炎症疾患を対象とした臨床試験から報告されたも

のと同様のプロファイルであった．関連性に関わらず，FAP 対象

の臨床試験で新たに発現した有害事象は腸管吻合部潰瘍のみで，

過去に腸管手術の既往のある 58 症例中 3 症例（100 mg 1 日 2 回；

1 症例，400 mg 1 日 2 回；2 症例）で認められた．

〔過量投与〕

臨床試験中，CELEBREX の過量投与は報告されなかった．12 名

の患者における 高 2,400 mg/日， 高 10 日間の投与では，重篤

な毒性は発現しなかった．NSAID の急性の過量投与による症状

は，通常は嗜眠，嗜眠状態，嘔気，嘔吐及び心窩部痛に限られ，

通常は治療を受けると回復する．胃腸出血が起こる可能性があ

る．高血圧，急性腎不全，呼吸抑制，昏睡も起こりうるが，まれ

である．NSAIDs を治療のために服用してアナフィラキシー様反

応が起きたことが報告されているが，過量投与の後にも起きる可

能性がある． NSAID の過量投与の後には，症状に応じた治療を受けなければ

ならない．特定の解毒薬はない．血液透析による celecoxib の除

去に関する情報はないが，血漿蛋白結合率が高い（97%より高い）

ことから，血液透析は過量投与の治療に有用とは思われない．経

口摂取後 4 時間以内に症状を見せる患者や極度の過量投与の患者

には，嘔吐，活性炭（成人で 60～100g，小児で 1～2g/kg），又は

浸透下剤の必要性がある．強制的な利尿，尿のアルカリ化，血液

透析及び血液吸着は，蛋白結合率が高いので有用とは考えられな

い．

〔用法・用量〕

本剤の使用にあたっては，治療の有益性と危険性，及び他の治療

選択肢について慎重に考慮すること．個々の患者の治療目標に応

じて有効 小量を 短期間使用すること（「警告」を参照）．

- 38 -

For osteoarthritis and rheumatoid arthritis, the lowest dose of CELEBREX should be sought for each patient. These doses can be given without regard to timing of meals. Osteoarthritis: For relief of the signs and symptoms of osteoarthritis the recommended oral dose is 200 mg per day administered as a single dose or as 100 mg twice per day. Rheumatoid arthritis: For relief of the signs and symptoms of rheumatoid arthritis the recommended oral dose is 100 to 200 mg twice per day. Ankylosing Spondylitis (AS): For the management of the signs and symptoms of AS, the recommended dose of CELEBREX is 200 mg daily single (once per day) or divided (twice per day) doses. If no effect is observed after 6 weeks, a trial of 400 mg daily may be worthwhile. If no effect is observed after 6 weeks on 400 mg daily, a response is not likely and consideration should be given to alternate treatment options. Management of Acute Pain and Treatment of Primary Dysmenorrhea: The recommended dose of CELEBREX is 400 mg initially, followed by an additional 200 mg dose if needed on the first day. On subsequent days, the recommended dose is 200 mg twice daily as needed. Familial adenomatous polyposis (FAP): Usual medical care for FAP patients should be continued while on CELEBREX. To reduce the number of adenomatous colorectal polyps in patients with FAP, the recommended oral dose is 400 mg twice per day to be taken with food. Special Populations Hepatic insufficiency: The daily recommended dose of CELEBREX capsules in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) should be reduced by approximately 50%. The use of CELEBREX in patients with severe hepatic impairment is not recommended (see CLINICAL PHARMACO-LOGY —Special Populations).

HOW SUPPLIED

CELEBREX 100-mg capsules are white, reverse printed white on blue band of body and cap with markings of 7767 on the cap and 100 on the body, supplied as: NDC Number Size 0025 –1520 –31 bottle of 100 0025 –1520 –51 bottle of 500 0025 –1520 –34 carton of 100 unit dose CELEBREX 200-mg capsules are white, with reverse printed white on gold band with markings of 7767 on the cap and 200 on the body, supplied as:

変形性関節症，関節リウマチに対しては，CELEBREX の 低用

量を各患者について求めなければならない．これらの用量は食事

の影響を考慮しなくてよい． 変形性関節症： 変形性関節症の徴候と症状の軽減には，推奨経口用量は 1 日量 200 mg であり，1 回で服用するか，100 mg を 1 日 2 回服用する． 関節リウマチ： 関節リウマチの徴候と症状の軽減には，推奨経口用量は 100～200 mg を 1 日 2 回である． 強直性脊椎炎（AS）：

AS の徴候及び症状の管理のための CELEBREX の推奨用量は 200 mg/日 1 日 1 回又は 1 日 2 回分割投与である．6 週間後に効果が認

められない場合，400 mg/日で効果が得られる場合がある．400 mg/日を 6 週間投与後も効果が認められない場合，効果が得られる可

能性は低いため，他の治療法を検討する． 急性疼痛管理及び原発性月経困難症の処置： 推奨用量は， 初に 400mg，次いでその日の内に必要があれば更

に 200mg．翌日より，必要に応じて 200mg を 1 日に 2 回を推奨す

る． 家族性大腸腺腫症（FAP）：

CELEBREX 併用時にも FAP 患者に対する通常の治療は継続すべ

きである．FAP 患者の結腸直腸ポリープ数を減少するには，推奨

経口用量は食事と一緒に 400mg を 1 日 2 回である．

特殊な集団

肝機能不全：中等度の肝機能不全（Child-Pugh Class B）を有する

患者には CELEBREX の 1 日推奨用量はおよそ半分に減らすべき

である．重度の肝機能不全患者には本剤の使用は推奨されない

（「臨床薬理－特殊な集団」参照）．

〔製品の供給〕

CELEBREX 100 mg カプセルは白色で，本体の青い帯に反転印刷

された白色でキャップに青い字で7767，本体に100と記してあり，

以下のように供給される． NDC 番号 サイズ

0025 –1520 -31 100 ボトル 0025 –1520 -51 500 ボトル 0025 –1520 -34 100 投与単位入りカートン CELEBREX 200 mg カプセルは白色で，金色帯の上に反転印刷さ

れた白色でキャップに 7767，本体に 200 と記してあり，以下のよ

うに供給される．

- 39 -

NDC Number Size 0025 –1525 –31 bottle of 100 0025 –1525 –51 bottle of 500 0025 –1525 –34 carton of 100 unit dose CELEBREX 400-mg capsules are white, with reverse printed white on green band with markings of 7767 on the cap and 400 on the body, supplied as: NDC Number Size 0025 –1530 –02 bottle of 60 0025 –1530 –01 carton of 100 unit dose Store at 25℃ (77oF); excursions permitted to 15–30℃ (59 –86 oF) [see USP Controlled Room Temperature ]. Rx only Revised: July 2005

LAB-0036-8.0

NDC 番号 サイズ

0025- 1525 -31 100 ボトル 0025- 1520 -51 500 ボトル 0025- 1525 -34 100 投与単位入りカートン CELEBREX 400 mg カプセルは白色で，緑色帯の上に反転印刷さ

れた白色でキャップに 7767，本体に 400 と記してあり，以下のよ

うに供給される． NDC 番号 サイズ

0025 –1530 -02 60 ボトル 0025 –1530 -01 100 投与単位入りカートン

25℃ (77oF)で保存すること;許容範囲は 15～30℃ (59 –86 oF)であ

る． [USP Controlled Room Temperature を参照]

処方専用

改訂：2005 年 7 月

LAB-0036-8.0

- 40 -

1.6.3.2 欧州連合(EU)製品情報概要（SPC）‐原文・翻訳

SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS 1. NAME OF THE MEDICAL PRODUCT

<INVENTED NAME> 100 mg capsule, hard.

<INVENTED NAME> 200 mg capsule, hard.

2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

Each capsule contains 100 mg or 200 mg celecoxib.

For excipients, see 6.1.

3. PHARMACEUTICAL FORM

Capsule, hard.

Opaque, white with two blue bands marked 7767 and 100 (INVENTED

NAME 100 mg).

Opaque, white with two gold bands marked 7767 and 200 (INVENTED

NAME 200 mg).

4. CLINICAL PARTICULARS

4.1 Therapeutic indications

Symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis or rheumatoid arthritis.

The decision to prescribe a selective COX-2 inhibitor should be based on an

assessment of the individual patient's overall risks (see sections 4.3, 4.4).

4.2 Posology and method of administration

As the cardiovascular risks of celecoxib may increase with dose and

duration of exposure, the shortest duration possible and the lowest effective

daily dose should be used. The patient's need for symptomatic relief and

response to therapy should be re-evaluated periodically, especially in

patients with osteoarthritis (see sections 4.3, 4.4, 4.8 and 5.1).

Osteoarthritis: The usual recommended daily dose is 200 mg taken once

daily or in two divided doses. In some patients, with insufficient relief from

symptoms, an increased dose of 200 mg twice daily may increase efficacy.

In the absence of an increase in therapeutic benefit after two weeks, other

therapeutic options should be considered.

Rheumatoid arthritis: The initial recommended daily dose is 200 mg taken

in two divided doses. The dose may, if needed, later be increased to 200 mg

twice daily. In the absence of an increase in therapeutic benefit after two

weeks, other therapeutic options should be considered.

The maximum recommended daily dose is 400 mg for both indications.

製品情報概要 1. 薬剤名称

＜販売名＞ 100 mg カプセル

＜販売名＞ 200 mg カプセル

2. 成分・含量

1 カプセル中にセレコキシブ 100 mg 又は 200 mg を含有．

添加物は 6.1 項参照．

3. 製剤

硬カプセル剤

不透明な白色カプセル，青色の帯に 7767 及び 100 と印字（販売名 100

mg）．

不透明な白色カプセル，金色の帯に 7767 及び 200 と印字（販売名 200

mg）．

4. 臨床的事項

4.1 効能・効果

変形性関節症及び関節リウマチにおける症状の軽減．

選択的 COX-2 阻害剤の処方を決定する際には，個々患者での全体の

リスクを評価した上で行うこと（4.3，4.4 項参照）．

4.2 用量・用法

投与量及び投与期間の長期化に伴い，セレコキシブは心血管系リスク

を増加させる可能性があるので，可能な限り短い期間で，有効 小用

量を投与する．特に変形性関節症患者では，症状を緩和する必要性や

治療反応について，定期的に再評価すること（4.3，4.4，4.8 及び 5.1

項参照）．

変形性関節症：推奨 1 日用量は 1 日 200 mg を 1 回又は 2 回に分けて

服用する．症状の軽減が十分でない患者に対しては，200 mg 1 日 2

回に増量することにより有効性が増大することがある．2 週間経って

も治療効果の改善が見られない場合は，他の治療選択肢を検討するこ

と．

関節リウマチ：初期推奨 1 日用量は 200 mg を 1 日 2 回に分けて服用

する．必要に応じてその後 200 mg 1 日 2 回まで増量可能である．2

週間経っても治療効果の改善が見られない場合は，他の治療選択肢を

検討すること．

いずれの適応症に対しても推奨 1 日用量の 大量は 400 mg である．

- 41 -

＜INVENTED NAME＞ may be taken with or without food.

Elderly>65 years: As in yonger adults, 200 mg per day should be used

initially. The dose may, if needed, later be increased to 200 mg twice daily.

Particular caution should be exercised in elderly with a body weight less

than 50 kg. (See 4.4 and 5.2).

Hepatic impairment: Treatment should be initiated at half the recommended

dose in patients with established moderate liver impairment with a serum

albumin of 25-35 g/l. Experience in such patients is limited to cirrhotic

patients (See 4.3, 4.4 and 5.2).

Renal impairment: Experience with celecoxib in patients with mild or

moderate renal impairment is limited, therefore such patients should be

treated with caution. (See 4.3, 4.4 and 5.2).

Children: Celecoxib is not indicated for use in children.

4.3 Contraindications

History of hypersensitivity to the active substance or to any of the

excipients (see 6.1).

Known hypersensitivity to sulphonamides.

Active peptic ulceration or gastrointestinal (GI) bleeding.

Patients who have experienced asthma, acute rhinitis, nasal polyps,

angioneurotic oedema, urticaria or other allergic-type reactions after taking

acetylsalicylic acid or NSAIDs including COX-2 (cyclooxygenase-2)

inhibitors.

In pregnancy and in women of childbearing potential unless using an

effective method of contraception (See 4.5). Celecoxib has been shown to

cause malformations in the two animal species studied (See 4.6 and 5.3).

The potential for human risk in pregnancy is unknown, but cannot be

excluded.

Breast feeding (See 4.6 and 5.3).

Severe hepatic dysfunction (serum albumin <25 g/l or Child-Pugh score

≥10).

Patients with estimated creatinine clearance <30 ml/min.

Inflammatory bowel disease.

＜販売名＞は食事に関係なく投与できる．

高齢者>65 才：非高齢者と同様，1 日 200 mg から治療開始すること．

必要に応じてその後 200 mg1 日 2 回まで増量可能である．体重 50 kg

未満の高齢者では，特に注意して使用すること（4.4 及び 5.2 項参照）．

肝機能障害：血清アルブミン値が 25-35 g/l を示す中等度の肝機能障

害を有する患者に対しては，推奨用量の半量から治療を開始すべきで

ある．これらの患者への投与経験は肝硬変患者に限られている（4.3,

4.4 及び 5.2 項参照）．

腎機能障害：軽度及び中等度の腎機能障害患者への使用経験は限られ

ているので，これらの患者への投与は注意をするべきである（4.3, 4.4

及び 5.2 項参照）．

小児：セレコキシブは小児の適応を有しない．

4.3 禁忌

有効成分及び添加物に対する過敏症の既往歴（6.1 項参照）．

スルホンアミドに対する過敏症の既往歴．

活動性の消化性潰瘍又は消化管（GI）出血．

アセチルサリチル酸や COX-2(シクロオキシゲナーゼ‐2)阻害剤を含

む NSAIDs の服用後に，喘息，急性鼻炎，鼻茸，血管神経性浮腫，

蕁麻疹又はその他のアレルギー性反応を起こしたことのある患者．

妊娠中の女性及び有効な方法で避妊をしていない妊娠する可能性の

ある女性（4.5 項参照）．セレコキシブは 2 種の動物試験において先天

性異常を引き起こすことが示されている（4.6 及び 5.3 項参照）．妊娠

中のヒトに対する危険性は不明であるが，無視できない．

授乳中の女性（4.6 及び 5.3 項参照）．

重度の肝機能障害（血清アルブミン値<25 g/l 又は Child-Pugh score

>10）

推定クレアチニンクリアランス値が 30 ml/min 未満の患者．

炎症性腸疾患．

- 42 -

Congestive heart failure (NYHA II -IV).

Established ischaemic heart disease, peripheral arterial disease and/or

cerebrovascular disease.

4.4 Special warnings and special precautions for use

Upper gastrointestinal complications [perforations, ulcers or bleedings

(PUBs)], some of them resulting in fatal outcome, have occurred in patients

treated with celecoxib. Caution is advised with treatment of patients most at

risk of developing a gastrointestinal complication with NSAIDs; the elderly,

patients using any other NSAID or acetylsalicylic acid concomitantly or

patients with a prior history of gastrointestinal disease, such as ulceration

and GI bleeding.

There is further increase in the risk of gastrointestinal adverse effects for

celecoxib (gastrointestinal ulceration or other gastrointestinal

complications), when celecoxib is taken concomitantly with acetylsalicylic

acid (even at low doses). A significant difference in GI safety between

selective COX-2 inhibitors + acetylsalicylic acid vs. NSAIDs +

acetylsalicylic acid has not been demonstrated in long-term clinical trials

(see 5.1).

Increased number of serious cardiovascular events, mainly myocardial

infarction, has been found in a long-term placebo-controlled study in

subjects with sporadic adenomatous polyps treated with celecoxib at doses

of 200 mg BID and 400 mg BID compared to placebo (see 5.1).

As the cardiovascular risks of celecoxib may increase with dose and

duration of exposure, the shortest duration possible and the lowest effective

daily dose should be used. The patient's need for symptomatic relief and

response to therapy should be re-evaluated periodically, especially in

patients with osteoarthritis (4.2, 4.3, 4.8 and 5.1).

Patients with significant risk factors for cardiovascular events (e.g.

hypertension, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, smoking) should only be

treated with celecoxib after careful consideration (see 5.1).

COX-2 selective inhibitors are not a substitute for acetylsalicylic acid for

prophylaxis of cardiovascular thrombo-embolic diseases because of their

lack of antiplatelet effects. Therefore, antiplatelet therapies should not be

discontinued (see section 5.1).

As with other drugs known to inhibit prostaglandin synthesis fluid retention

and oedema have been observed in patients taking celecoxib. Therefore,

celecoxib should be used with caution in patients with history of cardiac

failure, left ventricular dysfunction or hypertension, and in patients with

pre-existing oedema from any other reason, since prostaglandin inhibition

うっ血性心不全(NYHA II-IV)．

確立された虚血性心疾患，末梢性動脈疾患及び/又は脳血管疾患．

4.4 特別な警告及び使用上の注意

上部消化管の合併症[穿孔，潰瘍又は出血（PUBs）]がセレコキシブの

投与患者で発現している．これら合併症には致命的な転帰に至るもの

もある．NSAIDs によって消化管合併症を発生するリスクが も高い

状態にある患者，即ち，高齢者，他の NSAID 又はアセチルサリチル

酸と併用使用している患者，潰瘍や GI 出血のような消化管疾患の既

往歴がある患者の治療では注意を払うべきである．

セレコキシブとアセチルサリチル酸を併用投与した場合（低用量の場

合でも），消化管に対する有害事象（消化管潰瘍又はその他の消化管

合併症）のリスクがさらに増大する．長期臨床試験では，選択的COX-2

阻害剤＋アセチルサリチル酸とNSAIDs＋アセチルサリチル酸の間に

おいて，GI 安全性の有意な差は認められなかった（5.1 項参照）．

散発性腺腫様ポリープを有する被験者を対象とした長期プラセボ対

照試験では，セレコキシブ 200 mg BID 及び 400 mg BID による治療

を受けていた被験者群で，プラセボ群と比べて，重篤な心血管系事象，

主に心筋梗塞の発現件数の増加が認められた（5.1 項参照）．

投与量及び投与期間の長期化に伴い，セレコキシブは心血管系リスク

を増加させる可能性があるので，可能な限り短い期間で，有効 小用

量を投与する．特に変形性関節症患者では，症状を緩和する必要性や

治療反応について，定期的に再評価すること（4.3，4.4，4.8 及び 5.1

項参照）．

心血管系事象の明らかな危険因子（高血圧，高脂血症，糖尿病，喫煙

など）のある患者では，十分に検討した上で，セレコキシブによる治

療を行うこと（5.1 項参照）．

COX-2 選択的阻害剤には，血小板凝集抑制作用がないため，心血管

の血栓塞栓性疾患の予防において，アセチルサリチル酸の代替とはな

らない．このため，抗血小板療法を中止してはならない（5.1 項参照）．

プロスタグランジン合成を阻害することが知られている他の薬剤と

同様に，セレコキシブを服用した患者で体液貯留と浮腫が観察されて

いる．従って，プロスタグランジン阻害により腎機能と体液貯留の悪

化が生じる可能性があるので，心不全，左室機能不全又は高血圧の既

往歴を有する患者，及びいかなる他の原因でも浮腫が既存する患者に

- 43 -

may result in deterioration of renal function and fluid retention. Caution is

also required in patients taking diuretic treatment or otherwise at risk of

hypovolaemia.

Compromised renal or hepatic function and especially cardiac dysfunction

are more likely in the elderly and therefore medically appropriate

supervision should be maintained. Clinical trials with celecoxib have shown

renal effects similar to those observed with comparator NSAIDs.

If during treatment, patients deteriorate in any of the organ system functions

described above, appropriate measures should be taken and discontinuation

of celecoxib therapy should be considered.

Celecoxib inhibits CYP2D6. Although it is not a strong inhibitor of this

enzyme, a dose reduction may be necessary for individually dose-titrated

drugs that are metabolised by CYP2D6 (See 4.5).

Patients known to be CYP2C9 poor metabolisers should be treated with

caution (see 5.2.).

Serious skin reactions, some of them fatal including exfoliative dermatitis,

Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis, have been

reported very rarely in association with the use of celecoxib (see 4.8).

Patients appear to be at highest risk for these reactions early in the course of

therapy: the onset of the reaction occurring in the majority of cases within

the first month of treatment. Serious Hypersensitivity reactions (anaphylaxis

and angioedema) have been reported in patients receiving celecoxib (see

4.8). Patients with a history of sulphonamide allergy or any drug allergy

may be at greater risk of serious skin reaction or hypersensitivity reactions

(see 4.3). Celecoxib should be discontinued at the first appearance of skin

rash, mucosal lesions, or any other sign of hypersensitivity.

Celecoxib may mask fever and other signs of inflammation.

In patients on concurrent therapy with warfarin, serious bleeding events

have occurred. Caution should be exercised when combining celecoxib with

warfarin and other oral anticoagulants (See 4.5).

<INVENTED NAME> 100 mg and 200 mg capsules contain lactose (149.7

mg and 49.8 mg, respectively). Patients with rare hereditary problems of

galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose

malabsorption should not take this medicine.

は，注意してセレコキシブを使用すべきである．利尿薬治療を受けて

いる患者又は他の要因で血液量減少症の危険性が高い患者に対して

も注意する必要がある．

腎又は肝機能不全そして特に心不全は高齢者で起こりやすく，従っ

て，医学的に適切な観察を継続すべきである．セレコキシブの臨床試

験では対照薬である NSAIDs で見られたものと同様の腎臓への影響

が認められている．

治療中に上記の器官系のいずれかに機能障害が生じた場合には，適切

な措置を取るとともに，セレコキシブの投与中止を検討しなければな

らない．

セレコキシブは CYP2D6 を阻害する．セレコキシブはこの酵素の強

力な阻害剤ではない．しかし，CYP2D6 によって代謝され，個別に用

量が漸増される薬物では，投与量を減量する必要があることがある

（4.5 項参照）．

CYP2D6 低代謝能であることが既知の患者に対しては，注意して投与

すべきである（5.2 項参照）．

剥脱性皮膚炎，Stevens-Johnson 症候群及び中毒性表皮壊死融解症を含

む重篤で場合によって致命的な皮膚反応がセレコキシブの使用と関

連して，非常にまれではあるが報告されている（4.8 項参照）．治療初

期において，これらの反応を起こすリスクがもっとも高いと思われ

る：これらの反応は，発現患者の大多数で治療 1 ヶ月以内に発現して

いる．重篤な過敏症反応（アナフィラキシー及び血管浮腫）がセレコ

キシブ投与患者で報告されている（4.8 項参照）．スルホンアミドアレ

ルギー又は他の薬剤アレルギーの既往歴がある患者は重篤な皮膚反

応又は過敏症反応の発現リスクが高い可能性がある（4.3 項参照）．発

疹，粘膜障害もしくは過敏症に関連する徴候が 初に発現した時点

で，セレコキシブ投与を中止すべきである．

セレコキシブ の使用により，発熱及び他の炎症の徴候が覆い隠され

ることがある．

ワルファリンを併用していた患者において，重篤な出血事象が報告さ

れている．セレコキシブとワルファリン及び他の経口抗凝血剤を併用

する場合には注意を払うこと(4.5 項参照)．

＜販売名＞ 100 mg 及び 200 mg カプセル剤は乳糖（それぞれ 149.7

mg 及び 49.8 mg）を含有する．乳糖不耐症，Lapp ラクターゼ欠乏症

又はグルコース-ガラクトース吸収不良の稀な遺伝的問題を有する患

者に対して本剤を投与してはならない．

- 44 -

4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of

interaction

Pharmacodynamic interactions

Anticoagulant activity should be monitored particularly in the first few days

after initiating or changing the dose of celecoxib in patients receiving

warfarin or other anticoagulants since these patients have an increased risk

of bleeding complications. Therefore, patients receiving oral anticoagulants

should be closely monitored for their prothrombin time INR, particularly in

the first few days when therapy with celecoxib is initiated or the dose of

celecoxib is changed (see 4.4). Bleeding events in association with

increases in prothrombin time have been reported, predominantly in the

elderly, in patients receiving celecoxib concurrently with warfarin, some of

them fatal.

NSAIDs may reduce the effect of diuretics and antihypertensive medicinal

products. As for NSAIDs, the risk of acute renal insufficiency, which is

usually reversible, may be increased in some patients with compromised

renal function (e.g. dehydrated patients or elderly patients) when ACE

inhibitors or angiotensin II receptor antagonists are combined with

NSAIDs, including celecoxib. Therefore, the combination should be

administered with caution, especially in the elderly. Patients should be

adequately hydrated and consideration should be given to monitoring of

renal function after initiation of concomitant therapy, and periodically

thereafter.

Coadministration of NSAIDs and cyclosporin or tacrolimus have been

suggested to increase the nephrotoxic effect of cyclosporin and tacrolimus.

Renal function should be monitored when celecoxib and any of these drugs

are combined.

Celecoxib can be used with low-dose acetylsalicylic acid but is not a

substitute for acetylsalicylic acid for cardiovascular prophylaxis. In the

submitted studies, as with other NSAIDs, an increased risk of

gastrointestinal ulceration or other gastrointestinal complications compared

to use of celecoxib alone was shown for concomitant administration of

low-dose acetylsalicylic acid (see 5.1).

Pharmacokinetic interactions

Effects of celecoxib on other drugs

Celecoxib is an inhibitor of CYP2D6. During celecoxib treatment, the

plasma concentrations of the CYP2D6 substrate dextromethorphan were

increased by 136%. The plasma concentrations of drugs that are substrates

of this enzyme may be increased when celecoxib is used concomitantly.

Examples of drugs which are metabolised by CYP2D6 are antidepressants

(tricyclics and SSRIs), neuroleptics, anti-arrhythmic drugs, etc. The dose of

individually dose-titrated CYP2D6 substrates may need to be reduced when

4.5 他の医薬品との相互作用及びその他の相互作用

薬力学的相互作用

ワルファリンや他の抗凝血剤を使用している患者では，出血性の合併

症のリスクが高いため，セレコキシブの投与開始又は用量変更から特

に数日間は，抗凝血作用について慎重に監視しなければならない．こ

のため，経口の抗凝血剤を服用している患者では，セレコキシブの投

与開始又は用量変更から特に数日間は，プロトロンビン時間 INR を

厳密に監視しなければならない（4.4 項参照）．プロトロンビン時間の

延長に伴う出血事象（致命的なものを含む）が，主に高齢者，セレコ

キシブとワルファリンを併用している患者にて報告されている．

NSAIDs は利尿薬や降圧薬の効果を減弱させることがある．NSAIDs

と同様に，腎機能障害を有する患者（脱水患者，高齢者など）で，

ACE 阻害剤又はアンジオテンシン II 受容体拮抗剤とセレコキシブを

含む NSAIDs を併用した場合に，急性腎不全（通常は可逆的）のリス

クが増加することがある．このため，特に高齢者では，このような併

用には注意が必要である．患者には十分な水分補給を行い，併用開始

後及びその後定期的に腎機能のモニタリングを検討すること．

NSAIDs とシクロスポリン又はタクロリムスの併用により，シクロス

ポリン又はタクロリムスの腎毒性作用を増加させることが指摘され

ている．セレコキシブとこれらの薬剤を併用するときは腎機能のモニ

タリングを行うこと．

セレコキシブは低用量アセチルサリチル酸と併用できるが，心血管系

に対する予防投与として用いられるアセチルサリチル酸の代替には

ならない．申請された試験では，他の NSAIDs と同様，低用量のアセ

チルサリチル酸を併用した場合には，セレコキシブ単剤使用時より

も，消化管潰瘍又はその他の消化管合併症のリスクが増大することが

証明されている（5.1 項参照）．

薬物動態的相互作用

他の薬剤に対するセレコキシブの影響

セレコキシブは CYP2D6 を阻害する．セレコキシブ投与中に CYP2D6

の基質であるデキストロメトルファンの血漿中濃度は 136%上昇し

た．この酵素の基質である薬剤の血漿中濃度はセレコキシブ併用中に

上昇する可能性がある．CYP2D6 により代謝される薬剤の例としては

抗うつ薬（三環系及び SSRIs），神経遮断薬，抗不整脈薬などがある．

個別に用量調節を必要とする CYP2D6 基質の用量はセレコキシブの

投与を開始する際には減量が必要であり，セレコキシブの投与を終了

- 45 -

treatment with celecoxib is initiated or increased if treatment with celecoxib

is terminated.

In vitro studies have shown some potential for celecoxib to inhibit

CYP2C19 catalysed metabolism. The clinical significance of this in vitro

finding is unknown. Examples of drugs which are metabolised by

CYP2C19 are diazepam, citalopram and imipramine.

In an interaction study, celecoxib had no clinically relevant effects on the

pharmacokinetics of oral contraceptives (1 mg norethisterone /35 microg

ethinylestradiol).

Celecoxib does not affect the pharmacokinetics of tolbutamide (CYP2C9

substrate), or glibenclamide to a clinically relevant extent.

In patients with rheumatoid arthritis celecoxib had no statistically

significant effect on the pharmacokinetics (plasma or renal clearance) of

methotrexate (in rheumatologic doses). However, adequate monitoring for

methotrexate-related toxicity should be considered when combining these

two drugs.

In healthy subjects, co-administration of celecoxib 200mg twice daily with

450mg twice daily of lithium resulted in a mean increase in Cmax of 16%

and in AUC of 18% of lithium. Therefore, patients on lithium treatment

should be closely monitored when celecoxib is introduced or withdrawn.

Effects of other drugs on celecoxib

Since celecoxib is predominantly metabolised by CYP2C9 it should be used

at half the recommended dose in patients receiving fluconazole.

Concomitant use of 200mg single dose of celecoxib and 200mg once daily

of fluconazole, a potent CYP2C9 inhibitor, resulted in a mean increase in

celecoxib Cmax of 60% and in AUC of 130%. Concomitant use of inducers

of CYP2C9 such as rifampicin, carbamazepine and barbiturates may reduce

plasma concentrations of celecoxib.

Ketoconazole or antacids have not been observed to affect the

pharmacokinetics of celecoxib.

4.6 Pregnancy and lactation

No clinical data on exposed pregnancies are available for celecoxib. Studies

in animals (rats and rabbits) have shown reproductive toxicity, including

malformations (see 4.3 and 5.3). The potential for human risk in pregnancy

is unknown, but can not be excluded. Celecoxib, as with other drugs

inhibiting prostaglandin synthesis, may cause uterine inertia and premature

closure of the ductus arteriosus during the last trimester. Celecoxib is

する場合には増量する必要がある．

In vitro 試験で，セレコキシブは CYP2C19 を介する代謝を阻害する可

能性を示した．この In vitro 試験の臨床的意義は不明である．CYP2C19

によって代謝される薬剤の例としてはジアゼパム，シタロプラム及び

イミプラミンがある．

相互作用試験においてセレコキシブは経口避妊薬（1 mg ノルエチス

テロン/ 35 μg エチニルエストラジオール）の薬物動態に臨床的に有

意な作用を示さなかった．

セレコキシブはトルブタミド（CYP2C9 の基質）やグリベンクラミド

の薬物動態に臨床的に有意な程度の影響を及ぼさなかった．

関節リウマチ患者においてセレコキシブはメトトレキセート（リウマ

チ治療用量）の薬物動態（血漿又は腎クリアランス）に統計学的に有

意な影響を及ぼさなかった．しかし，これら 2 剤を併用するときはメ

トトレキセートに関連する毒性を適切に観察する必要がある．

健康被験者においてセレコキシブ 200mg 1日 2回とリチウム 450 mg 1

日 2 回を併用したところ，平均でリチウムの Cmax が 16%及び AUC

が 18%上昇していた．よって，リチウムによる治療を受けている患者

にセレコキシブ投与を開始する時と中止する時には注意深く観察す

るべきである．

セレコキシブにおける他の薬剤の影響

セレコキシブは主に CYP2C9 により代謝されるので，フルコナゾー

ルの投与を受けている患者に対しては推奨用量の半量で使用すべき

である．セレコキシブ 200 mg 単回投与と強力な CYP2C9 阻害剤であ

るフルコナゾール 200 mg 1 日 1 回の併用投与により平均でセレコキ

シブの Cmax が 60%，AUC が 130%増加した．CYP2C9 誘導剤である

リファンピシン，カルバマゼピン及びバルビツレートとの併用はセレ

コキシブの血漿中濃度を低下させる可能性がある．

ケトコナゾール又は制酸剤はセレコキシブの薬物動態に影響を及ぼ

さなかった．

4.6 妊娠及び授乳

セレコキシブの妊産婦への曝露に関する臨床データは入手されてな

い．動物を用いた試験(ラット及びウサギ)では形成異常を含む生殖毒

性が見られた（4.3 及び 5.3 項参照）．ヒトにおける妊娠に対する危険

性は不明であるが，排除することはできない．セレコキシブは，他の

プロスタグランジン合成阻害剤と同様，妊娠後期に陣痛微弱と動脈管

の早期閉鎖を引き起こす可能性がある．セレコキシブは妊娠中及び妊

- 46 -

contraindicated in pregnancy and in women who can become pregnant (see

4.3 and 4.4). If a woman becomes pregnant during treatment, celecoxib

should be discontinued.

There are no studies on the excretion of celecoxib in human milk. Celecoxib

is excreted in the milk of lactating rats at concentrations similar to those in

plasma. Women who take celecoxib should not breastfeed.

4.7 Effects on ability to drive and use machines

Patients who experience dizziness, vertigo or somnolence while taking

celecoxib should refrain from driving or operating machinery.

4.8 Undesirable effects

Approximately 7400 patients were treated with celecoxib in controlled trials

and of those approximately 2300 have received it for 1 year or longer. The

following reactions have been reported in patients receiving celecoxib in 12

placebo and/or active controlled trials. Side-effects listed have a rate equal

or greater than placebo, and the discontinuation rate due to side effects was

7.1% in patients receiving celecoxib and 6.1% in patients receiving placebo.

Additional reactions reported from post-marketing experience in >70million

treated patients include headache, nausea and arthralgia, and the reactions

included as very rare, in italics in the list below.

[Very Common (>1/10), Common (≥1/100, <1/10) Uncommon (≥1/1000,

<1/100) Rare (≥1/10,000, <1/1000) Very rare (<1/10,000 including isolated

cases)]

Infections and infestations

Common: sinusitis, upper respiratory tract infection

Uncommon: urinary tract infection

Blood and the lymphatic system disorders

Uncommon: anaemia

Rare: leucopenia, thrombocytopenia

Very rare: pansytopenia

Immune system disorders:

Very rare: serious allergic reactions, anaphylactic shock

Metabolism and nutrition disorders

Uncommon: hyperkalaemia

Psychiatric disorders

Common: insomnia

娠する可能性のある婦人には禁忌である（4.3 及び 4.4 項参照）．投与

中に妊娠した場合，セレコキシブの投与は中止すべきである．

セレコキシブがヒト母乳中に排泄されるかどうかは検討されていな

い．セレコキシブは授乳中ラットにおいて乳汁中に血漿中と同程度の

濃度で排泄される．セレコキシブ服用中の女性は授乳をすべきでな

い．

4.7 自動車の運転及び機械操作能力への影響

セレコキシブを服用中に浮動性めまい，回転性めまい，又は傾眠を経

験した患者は運転や機械操作を止めるべきである．

4.8 有害事象

比較臨床試験において約 7400 人の患者がセレコキシブを服用し，そ

の内約 2300 人が 1 年以上服薬した．プラセボ又は実薬対照の 12 臨床

試験において，次に挙げる事象が報告されている．次に挙げた副作用

は発現率がプラセボと同等かそれ以上のものであり，また副作用によ

る中止率はセレコキシブで 7.1%，プラセボで 6.1%であった．

7000 万例を超える治療例を含む市販後試験から報告された頭痛，悪

心，関節痛を含む追加の事象及び非常にまれな事象は，以下のリスト

にイタリック体で示している．

［非常に一般的 (>1/10)，一般的 (≥1/100, <1/10) ときに (≥1/1000,

<1/100) まれに(≥1/10,000, <1/1000) 非常にまれに (<1/10,000 特殊な

ケースを含む)］

感染症と侵襲

一般的：副鼻腔炎，上気道感染

ときに：尿路感染

血液およびリンパ系障害

ときに：貧血

まれに：白血球減少症，血小板減少症

非常にまれに：汎血球減少症

免疫系障害

非常にまれに：重篤なアレルギー反応，アナフィラキシーショック

代謝および甲状腺障害

ときに：高カリウム血症

精神障害

一般的：不眠症

- 47 -

Uncommon: anxiety, depression, tiredness

Very rare: confusion, hallucinations

Nervous system disorders

Common: dizziness

Uncommon: blurred vision, hypertonia, paraesthesia

Rare: ataxia, taste alteration

Vary rare: aggravated epilepsy, meningitis aseptic, ageusia, anosmia

Ear and labyrinth disorders

Uncommon: tinnitus

Vary rare: decreased hearing

Cardiac disorders

Uncommon: myocardial infarction*, heart failure, palpitations

Vascular disorders

Uncommon: hypertension, hypertension aggravated

Rare: ischaemic stroke*

Vary rare: vasculitis

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Common: pharyngitis, rhinitis

Uncommon: cough, dyspnoea

Vary rare: bronchospasm

Gastrointestinal disorders

Common: abdominal pain, diarrhoea, dyspepsia, flatulence

Uncommon: constipation, eructation, gastritis, stomatitis, vomiting,

aggravation of gastrointestinal inflammation

Rare: duodenal, gastric oesophageal, intestinal and colonic ulceration,

dysphagia, intestinal perforation, oesophagitis, melaena

Vary rare: gastrointestinal haemorrhage, acute pancreatitis, colitis/colitis

aggravated

Hepato-biliary disorders

Uncommon: abnormal hepatic function

Vary rare: hepatitis, jaundice, hepatic failure

Skin and subcutaneous tissue disorders

Common: rash

Uncommon: urticaria

Rare: alopecia, photosensitivity

Vary rare: angioedema, exfoliation dermatitis, erythema multiforme,

Stevens-Johnson syndrome, epidermal necrolysis

ときに：不安，うつ病，疲労

非常にまれに：錯乱，幻覚

神経系障害

一般的：浮動性めまい

ときに：霧視，筋緊張亢進，錯感覚

まれに：失調，味覚変化

非常にまれに：てんかん増悪，無菌性髄膜炎，味覚消失，無嗅覚

聴覚および迷路障害

ときに：耳鳴

非常にまれに：聴力低下

心障害

まれに：心筋梗塞*，心不全，動悸

血管障害

ときに：高血圧，高血圧増悪

まれに：虚血性脳卒中*

非常にまれに：血管炎

呼吸器，胸郭および縦隔障害

一般的：咽頭炎，鼻炎

ときに：咳嗽，呼吸困難

非常にまれに：気管支痙攣

胃腸障害

一般的：腹痛，下痢，消化不良，鼓腸

ときに：便秘，おくび，胃炎，口内炎，嘔吐，胃腸の炎症の増悪

まれに：十二指腸，胃，食道，腸及び結腸の潰瘍，嚥下障害，腸管穿

孔，食道炎，メレナ

非常にまれに：胃腸出血，急性膵炎，大腸炎／大腸炎の増悪

肝臓および胆嚢障害

ときに：肝機能異常

非常にまれに：肝炎，黄疸，肝不全

皮膚および皮下組織障害

一般的：発疹

ときに：蕁麻疹

まれに：脱毛症，光線過敏

非常にまれに：血管浮腫，剥脱性皮膚炎，多型紅斑，Stevens-Johnson

症候群，表皮壊死融解症

- 48 -

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Uncommon: leg cramps

Vary rare: myositis

Renal and urinary disorders

Vary rare: acute renal failure, interstitial nephritis

Reproductive system and breast disorders:

Vary rare: menstrual disorder NOS

General disorders and administration site conditions

Common: peripheral oedema/ fluid retention

Investigations

Uncommon: increased SGOT and SGPT, increased creatinine, BUN

increased

*In a pooled analysis of 20 placebo-controlled studies with duration greater

than 2 weeks up to 1 year in patients with OA and RA, the excess rate of

myocardial infarction in patients treated with celecoxib 200 or 400 mg daily

over placebo was 0.7 events per 1000 patients (Rare) and there was no

excess of strokes.

In preliminary data from two studies in patients with colorectal polyps

treated with celecoxib 400mg daily (see Section 5.1) the excess rate over

placebo of myocardial infarction over 3 years was 7 events per 1000

patients (Uncommon). In the same studies, the excess rare for clearly

identified ischaemic stroke for the 400mg daily dose (not including events

that were hemorrhagic or of unknown aetiology) was 0.5 event per 1000

over 3 years (Rare). For all strokes, there was no increased event rate with

celecoxib compared with placebo.

4.9 Overdose

There is no clinical experience of overdose. Single doses up to 1200 mg and

multiple doses up to 1200 mg twice daily have been administered to healthy

subjects for nine days without clinically significant adverse effects. In the

event of suspected overdose, appropriate supportive medical care should be

provided e.g. by eliminating the gastric contents, clinical supervision and, if

necessary, the institution of symptomatic treatment. Dialysis is unlikely to

be an efficient method of drug removal due to high protein binding.

5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: ATC code: MO1AH01.

筋骨格系および結合組織障害

ときに：下肢痙攣

非常にまれに：筋炎

腎・尿路系障害

非常にまれに：急性腎不全，間質性腎炎

生殖器および胸腺障害

非常にまれに：月経障害 NOS 全身障害および投与局所様態

一般的：末梢性浮腫／体液貯留

検査値異常

ときに：ALT 及び AST の増加，クレアチニン増加，BUN 増加

*OA及びRA患者を対象に行った 2週間以上 1年まで実施されたプラ

セボ対照試験 20 試験の併合解析において，プラセボと比較してセレ

コキシブ１日200 mg又は400 mgによる治療を受けた患者の心筋梗塞

の発現の増加率は，1000 例につき 0.7 件（まれに）であり，卒中発作

の発現の増加は認められなかった．

セレコキシブ１日 400 mg による治療を受けた結腸直腸ポリープ患者

を対象とした 2 試験で得られた予備データ（5.1 項参照）において，3

年以上でプラセボに対する心筋梗塞の発現の増加率は，1000 例中 7

件（ときに）であった．同じ試験で，１日 400 mg での治療例中，明

らかに確認された虚血性脳卒中（出血性脳卒中および因果関係不明の

事象を含まない）の増加率は 1000 例中 0.5 件（まれに）であった．

全ての卒中発作については，プラセボと比較し，セレコキシブによる

発現率の増加はなかった．

4.9 過量投与

過量投与の臨床的経験はない．投与量 1200 mg までの単回投与と，投

与量 1200 mg 1 日 2 回までの反復投与が健康被験者で 9 日間検討され

たが臨床的に重要な有害事象は見られなかった．過量投与が疑われる

事象では，例えば胃内容物の除去や臨床管理といった適切な補助的治

療が行われなければならず，必要であれば症状に基づいた処置を開始

すべきである．本剤はタンパク結合率が高いため，その除去に血液透

析が効果的な方法となる可能性は低い．

5. 薬理学的特性

5.1 薬力学的特性

薬効分類群：ATC コード：MO1AH01

- 49 -

Celecoxib is an oral, selective inhibitor of cyclooxygenase-2 (COX-2)

within the therapeutic dose range (200-400 mg daily). No statistically

significant inhibition of COX-1 (assessed as ex vivo inhibition of

thromboxane B2 [TxB2] formation) was observed in this dose range in

healthy volunteers.

Cyclooxygenase is responsible for generation of prostaglandins. Two

isoforms, COX-1 and COX-2, have been identified. COX-2 is the isoform

of the enzyme that has been shown to be induced by pro-inflammatory

stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis

of prostanoid mediators of pain, inflammation, and fever. COX-2 is

probably also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus

arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system

functions (fever induction, pain perception and cognitive function). It may

also play a role in ulcer healing. COX-2 has been identified in tissue around

gastric ulcers in man but its relevance to ulcer healing has not been

established.

The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting

NSAIDs and COX-2 selective inhibitors may be of clinical significance in

patients at risk of thrombo-embolic reactions. COX-2 selective inhibitors

reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial)

prostacyclin without affecting platelet thromboxane.

Celecoxib is a diaryl-substituted pyrazole, chemically similar to other

non-arylamine sulfonamides (e.g. thiazides, furosemide) but differs from

arylamine sulfonamides (e.g. sulfamethoxizole and other sulfonamide

antibiotics).

A dose dependent effect on TxB2 formation has been observed after high

doses of celecoxib. However, in healthy subjects, in small multiple dose

studies with 600 mg BID (three times the highest recommended dose)

celecoxib had no effect on platelet aggregation and bleeding time compared

to placebo.

Several clinical studies have been performed confirming efficacy and safety

in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Celecoxib was evaluated for the

treatment of the inflammation and pain of OA of the knee and hip in

approximately 4200 patients in placebo and active controlled trials of up to

12 weeks duration. It was also evaluated for treatment of the inflammation

and pain of RA in approximately 2100 patients in placebo and active

controlled trials of up to 24 weeks duration. Celecoxib at daily doses of

200mg - 400mg provided pain relief within 24 hours of dosing. Five

randomised double-blind controlled studies have been conducted including

scheduled upper gastrointestinal endoscopy in approximately 4500 patients

セレコキシブは経口投与で治療用量（1 日投与量として 200～400 mg）

の範囲内でシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）を選択的に阻害する薬

剤である．健康被検者において，この用量範囲内では，COX-1 に対

する統計学的に有意な阻害活性は認められなかった（ex vivo における

トロンボキサン B2 [TxB2] 生成阻害により評価）．

シクロオキシゲナーゼはプロスタグランジンの産生に寄与している．

COX-1及びCOX-2の 2種のアイソフォームが特定されている．COX-2

は炎症性刺激によって誘導されることが示されており，疼痛，炎症及

び発熱に関するプロスタノイドメディエイターの合成に関して主に

寄与すると考えられているシクロオキシゲナーゼのアイソマーであ

る．COX-2 は排卵，着床及び動脈管の閉鎖，腎機能並びに中枢神経

機能（発熱の誘発，疼痛知覚及び認識機能）の調節にも関与している

と推測されている．また，COX-2 は潰瘍治癒にも関与している可能

性がある．COX-2 はヒトにおいて胃潰瘍周辺の組織において同定さ

れているが，その潰瘍治癒との関連性については未だ確証が得られて

いない．

COX-1 を阻害するいくつかの NSAIDs と COX-2 選択的阻害剤の抗血

小板活性の違いは，血栓塞栓症のリスクを有する患者において臨床的

に重要である可能性がある．COX-2 選択的阻害剤は，血小板トロン

ボキサンに影響を及ぼすことなく全身の（従って，おそらくは内皮の）

プロスタサイクリンの生成を減少させる．

セレコキシブはジアリール置換ピラゾール骨格を有し，化学的には他

の非アリールアミンスルホンアミド(例, チアジド系薬剤, フロセミ

ド)と類似しているがアリールアミンスルホンアミド(例, スルファ

メトキサゾール及び他のスルホンアミド系抗生物質)とは異なってい

る．

高用量のセレコキシブ投与による TxB2 生成への用量依存的な影響

が観察されている．しかし，600 mg BID（ 高推奨用量の 3 倍）を用

いた小規模な反復投与試験では，健康被験者にて，プラセボと比較し

て血小板凝集及び出血時間への影響は認められなかった．

変形性関節症及び関節リウマチにおける有効性及び安全性を確認す

る目的で，数件の臨床試験が行われている．約 4200 例の患者を対象

とする，プラセボ及び実薬を対照とした 12 週間投与の比較試験にお

いて，セレコキシブの膝及び股関節 OA 患者の炎症及び疼痛の治療に

関する評価が行われた．更に，約 2100 例の患者を対象とする，プラ

セボ及び実薬を対照とした 24 週間投与の比較試験において，本剤の

関節リウマチ患者の炎症及び疼痛治療に関する評価が行われた．セレ

コキシブを 1 日用量 200～400 mg 投与すると，投与後 24 時間以内に

疼痛の軽減が認められた．開始時に潰瘍が認められなかった約 4500

例の患者を対象として，予定された上部胃腸管内視鏡検査を含む，5

- 50 -

free from initial ulceration (celecoxib doses from 50 mg-400 mg BID). In

twelve week endoscopy studies celecoxib (100-800 mg per day) was

associated with a significantly lower risk of gastroduodenal ulcers

compared with naproxen (1000 mg per day) and ibuprofen (2400 mg per

day). The data were inconsistent in comparison with diclofenac (150 mg per

day). In two of the 12-week studies the percentage of patients with

endoscopic gastroduodenal ulceration were not significantly different

between placebo and celecoxib 200 mg BID and 400 mg BID.

In a prospective long-term safety outcome study (6 to 15 month duration,

CLASS study), 5,800 OA and 2,200 RA patients received celecoxib 400 mg

BID (4-fold and 2-fold the recommended OA and RA doses, respectively),

ibuprofen 800 mg TID or diclofenac 75 mg BID (both at therapeutic doses).

Twenty-two percent of enrolled patients took concomitant low-dose

acetylsalicylic acid (≤325 mg/day), primarily for cardiovascular

prophylaxis. For the primary endpoint complicated ulcers (defined as

gastrointestinal bleeding, perforation or obstruction) celecoxib was not

significantly different than either ibuprofen or diclofenac individually. Also

for the combined NSAID group there was no statically significant

difference for complicated ulcers (relative risk 0,77, 95 % CI 0.41-1.46,

based on entire study duration). For the combined endpoint, complicated

and symptomatic ulcers, the incidence was significantly lower in the

celecoxib group compared to the NSAID group, relative risk 0.66, 95% CI

0.45-0.97 but not between celecoxib and diclofenac. Those patients on

celecoxib and concomitant low-dose acetylsalicylic acid experienced 4 fold

higher rates of complicated ulcers as compared to those on celecoxib alone.

The incidence of clinically significant decreases in haemoglobin (>2 g/dL),

confirmed by repeat testing, was significantly lower in patients on celecoxib

compared to the NSAID group, relative risk 0.29, 95% CI 0.17- 0.48. The

significantly lower incidence of this event with celecoxib was maintained

with or without acetylsalicylic acid use.

Ongoing clinical Trials: Preliminary safety information from three

long-term studies in Sporadic Adenomatous Polyps and Alzheimer’s disease

with celecoxib is available. In one of the three studies, there was a

dose-related increase in cardiovascular events (mainly myocardial

infarction, MI) at doses of 200 mg BID and 400 mg BID compared to

placebo. The increased risk persisted throughout the study period (33

months). The relative risk for the composite endpoint (cardiovascular death,

MI or stroke) was 3.2 (95% CI 1.3 – 8.0) for the higher dose and 2.3 (95%

CI 1.0 – 6.3) for the lower dose of celecoxib, respectively, compared to

placebo. Preliminary data from the other two long-term studies did not

show a significantly increased cardiovascular risk with celecoxib 200 mg

BID and 400 mg QD compared to placebo. This information will be

updated as final data become available.

件の無作為二重盲検比較試験が実施された（セレコキシブの用量は

50～400 mg, 1 日 2 回投与）．12 週間の内視鏡を用いた試験（セレコキ

シブ 100～800 mg/日）では，胃十二指腸潰瘍のリスクが，ナプロキセ

ン（1000 mg/日）及びイブプロフェン（2400 mg/日）と比べて有意に

低かった．ジクロフェナク（150 mg/日）では一貫性が認められなかっ

た．2 件の 12 週間試験では，内視鏡上で胃十二指腸潰瘍を認めた患

者の割合について，プラセボ群，セレコキシブ 200 mg BID 群及びセ

レコキシブ 400 mg BID 群間で有意差は認められなかった．

プロスペクティブな長期安全性転帰試験（6～15 ヶ月間，CLASS 試

験）では，OA 患者 5,800 例及び RA 患者 2,200 例が，セレコキシブ

400 mg BID (それぞれOA及びRAに対する推奨用量の 4倍及び 2倍)，

イブプロフェン 800 mg TID 又はジクロフェナク 75 mg BID （いずれ

も治療用量）の投与を受けた．登録患者の 22％が，主に心血管系事

象の予防のため，低用量のアセチルサリチル酸（≤325 mg/日）を併用

していた．主要評価項目である潰瘍合併症（消化管出血，穿孔又は幽

門狭窄と定義）について，セレコキシブとイブプロフェンまたはジク

ロフェナク間で有意差は見られなかった．また，併合 NSAID 群でも，

潰瘍合併症について有意差は認められなかった（相対リスク 0.77，

95%CI 0.41-1.46，試験期間全体に基づく）．複合評価項目，すなわち，

潰瘍合併症又は症候性潰瘍について，その発現頻度は，セレコキシブ

群のほうが NSAID 群よりも有意に低かったが（相対リスク 0.66，

95%CI 0.45-0.97），セレコキシブ群とジクロフェナク群間ではこのよ

うなことはなかった．セレコキシブと低用量のアセチルサリチル酸を

併用していた患者では，セレコキシブのみ服用していた患者と比べ

て，潰瘍合併症の発現が 4 倍高かった．臨床的に重大なヘモグロビン

減少（>2 g/dL）（反復検査により確認）の発現頻度は，セレコキシブ

群のほうが NSAID 群よりも有意に低かった（相対リスク 0.29，95%CI

0.17- 0.48）．アセチルサリチル酸の使用の有無にかかわらず，このイ

ベントの発現頻度は，セレコキシブ群のほうが有意に低かった．

現在実施中の臨床試験： 散発性腺腫様ポリープ及びアルツハイマー

病を対象とする 3 つのセレコキシブの長期試験から予備的な安全性

情報が入手されている．うち 1 試験では，セレコキシブ 200 mg BID

群及びセレコキシブ 400 mg BID 群にて，プラセボ群と比較して，心

血管系事象（主に心筋梗塞［MI］）の用量相関的な増加が認められた．

このリスク増大は試験期間全体（33 ヶ月間）を通して認められた．

複合評価項目（心血管死，MI 又は卒中発作）の相対リスクは，プラ

セボ群と比較して，セレコキシブ高用量群で 3.2（95%CI 1.3 – 8.0），

セレコキシブ低用量群で 2.3（95%CI 1.0 – 6.3）であった．他の 2 つの

長期試験から得られた予備データでは，セレコキシブ 200 mg BID 群

及びセレコキシブ 400 mg QD 群にて，プラセボ群と比較して，心血

管系リスクの有意な増大は認められなかった．この情報は， 終デー

タが入手された際に更新される．

- 51 -

5.2 Pharmacokinetic properties

Celecoxib is well absorbed reaching peak plasma concentrations after

approximately 2-3 hours. Dosing with food (high fat meal) delays

absorption by about 1 hour.

Celecoxib is mainly eliminated by metabolism. Less than 1% of the dose is

excreted unchanged in urine. The inter-subject variability in the exposure of

celecoxib is about 10-fold. Celecoxib exhibits dose- and time-independent

pharmacokinetics in the therapeutic dose range. Plasma protein binding is

about 97% at therapeutic plasma concentrations and the drug is not

preferentially bound to erythrocytes. Elimination half-life is 8-12 hours.

Steady state plasma concentrations are reached within 5 days of treatment.

Pharmacological activity resides in the parent drug. The main metabolites

found in the circulation have no detectable COX-1 or COX-2 activity.

Celecoxib is metabolised in the liver by hydroxylation, oxidation and some

glucuronidation. The phase I metabolism is mainly catalysed by CYP2C9.

There is a genetic polymorphism of this enzyme. Less than 1% of the

population are poor metabolisers and have an enzyme with decreased

activity. Plasma concentrations of celecoxib are probably markedly

increased in such patients. Patients known to be CYP2C9 poor metabolisers

should be treated with caution. No clinically significant differences were

found in PK parameters of celecoxib between elderly African-Americans

and Caucasians.

The plasma concentration of celecoxib is approximately 100% increased in

elderly women (>65 years).

Compared to subjects with normal hepatic function, patients with mild

hepatic impairment had a mean increase in Cmax of 53% and in AUC of

26% of celecoxib. The corresponding values in patients with moderate

hepatic impairment were 41% and 146% respectively. The metabolic

capacity in patients with mild to moderate impairment was best correlated

to their albumin values. Treatment should be initiated at half the

recommended dose in patients with moderate liver impairment (with serum

albumin 25-35g/L). Patients with severe hepatic impairment (serum

albumin <25 g/l) have not been studied and celecoxib is contraindicated in

this patient group.

There is little experience of celecoxib in renal impairment. The

pharmacokinetics of celecoxib has not been studied in patients with renal

impairment but is unlikely to be markedly changed in these patients. Thus

caution is advised when treating patients with renal impairment. Severe

renal impairment is contraindicated.

5.2 薬物動態的特性

セレコキシブの吸収は良好であり，投与後約 2 ～ 3 時間で 高血漿

中濃度に達する．摂食時投与（高脂肪食）により，吸収が約 1 時間遅

延する．

セレコキシブは主として代謝により消失する．未変化体の尿中排泄率

は投与量の 1%以下である．セレコキシブの曝露量に関する被験者間

の変動幅は約 10 倍であった．治療用量範囲においてセレコキシブの

薬物動態には用量及び時間依存性は認められなかった．治療域の血漿

中濃度における血漿蛋白結合率は約 97%であり，赤血球移行は低値を

示した．消失半減期は 8 ～ 12 時間であった．血漿中濃度は，投与後

5 日以内に定常状態に到達した．薬理学的活性は未変化体によるもの

であった．循環血中に検出された主要な代謝物には COX-1 又は

COX-2 活性は認められなかった．

セレコキシブは肝において，水酸化，酸化及びグルクロン酸抱合によ

り代謝される． 第Ｉ相の代謝は主として CYP2C9 による．この酵素

には遺伝的多型が存在する．代謝能の低いヒト及び酵素活性が低下し

ているヒトは人口の 1%以下である．このような患者においては血漿

中のセレコキシブ濃度が著しく上昇することが考えられる．CYP2C9

の代謝能が低いことが知られている患者の治療においては注意が必

要である．高齢のアフリカ系アメリカ人と白人の間では，セレコキシ

ブの PK パラメータについて臨床的に意義ある差は認められなかっ

た．

高齢女性（>65 才）においては，血漿中セレコキシブ濃度は約 100%

上昇している．

正常な肝機能を有する被験者と比較した際，軽度の肝機能障害を有す

る患者におけるセレコキシブの Cmax 値及び AUC 値の平均上昇率は

各 53%及び 26%であった．中等度の肝機能障害を有する患者におけ

るCmax値及びAUC値の平均上昇率はそれぞれ 41%及び 146%であっ

た．軽度から中等度の肝機能障害を有する患者における代謝機能は，

患者のアルブミン値と極めてよく相関していた．中等度の肝機能障害

を有する患者（血清アルブミン値 25～35 g/L）に対しては，推奨用

量の半量投与より治療を開始する必要がある．重度の肝機能障害を有

する患者（血清アルブミン値 <25 g/L）における試験は未実施であり，

これらの患者群に対するセレコキシブの投与は禁忌とされている．

腎機能障害患者に対するセレコキシブの臨床経験はほとんどない．腎

機能障害患者におけるセレコキシブの薬物動態についての試験は行

われていないが，これらの患者においても著明な変化はないと考えら

れている．腎機能障害を有する患者に対する治療には注意を払う様に

助言されている．重度の腎機能障害症例に対する投与は禁忌である．

- 52 -

5.3 Preclinical safety data

Conventional embryo-fetal toxicity studies resulted in dose dependent

occurrences of diaphragmatic hernia in rat fetuses and of cardiovascular

malformations in rabbit fetuses at systemic exposures to free drug

approximately 5X (rat) and 3X (rabbit) higher than those achieved at the

maximum recommended daily human dose (400mg). Diaphragmatic hernia

was also seen in a peri-post natal toxicity study in rats, which included

exposure during the organogenetic period. In the latter study, at the lowest

systemic exposure where this anomaly occurred in a single animal, the

estimated margin relative to the maximum recommended daily human dose

was 3X.

In animals, exposure to celecoxib during early embryonic development

resulted in pre-implantation and post-implantation losses. These effects are

expected following inhibition of prostaglandin synthesis.

Celecoxib was excreted in rat milk. In a peri-post natal study in rats, pup

toxicity was observed.

Based on conventional studies, genotoxicity or carcinogenicity, no special

hazard for humans was observed, beyond those addressed in other sections

of the SmPC. In a two-year toxicity study an increase in nonadrenal

thrombosis was observed in male rat at high doses.

6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS

6.1 List of excipients

Capsules 100mg contain lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate,

povidone K30, croscarmellose sodium and magnesium stearate. Capsule

shells contain gelatin, titanium dioxide E171; ink contains indigotine E132. Capsules 200 mg contains lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate,

povidone K30, croscarmellose sodium and magnesium stearate. Capsule

shells contain gelatin, titanium dioxide E171; ink contains iron oxide E172.

6.2 Incompatibilities

Not applicable.

6.3 Shelf life

3 years.

6.4 Special precautions for storage

Do not store above 30oC.

5.3 前臨床安全性データ

胚・胎児毒性試験において，ヒトにおける 大推奨用量（400 mg）の

約 5 倍（ラット）及び 3 倍（ウサギ）薬剤の全身曝露を受けた際，ラッ

ト胎児においては横隔膜ヘルニア，ウサギ胎児では心血管系奇形の用

量依存的発生が認められた．横隔膜ヘルニアは，ラットにおける周産

期及び出生後の毒性試験においても認められたが，これらのラットは

器官形成期にも曝露を受けていた．後者の試験では，この奇形が 1

例の動物のみに発生した 低全身曝露量において，ヒトにおける 大

推奨 1 日用量と比較して算定した安全域は 3 倍であった．

動物において，早期胚形成時期におけるセレコキシブの曝露により着

床前及び着床後死亡がみられた．これらの影響はプロスタグランジン

合成阻害に起因すると考えられる．

セレコキシブはラット乳汁中に排泄された．ラットにおける周産期及

び出生後の試験で，児に対する毒性が認められている．

遺伝毒性又はがん原性に関する試験において，SmPC の他のセクショ

ンで論じられている影響を越えたヒトにおける特別な障害は認めら

れなかった．2 年間の毒性試験では，高用量群の雄ラットにて非副腎

性の血栓の増加が観察された．

6. 製剤学的項目

6.1 添加物リスト

100 mg カプセルは，乳糖, ラウリル硫酸ナトリウム, ポビドン K30，

クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含

有する．カプセル殻は，ゼラチン，酸化チタン E171 を含有する．イ

ンクは，インジゴカルミン E132 を含有する．

200 mg カプセルは，乳糖, ラウリル硫酸ナトリウム, ポビドン K30，

クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含

有する．カプセル殻は，ゼラチン，酸化チタン E171 を含有する．イ

ンクは，酸化鉄 E172 を含有する．

6.2 配合禁忌

該当なし．

6.3 使用期限

3 年間．

6.4 保存に関する特別な注意

30℃以上で保存しないこと．

- 53 -

6.5 Nature and contents of container

Clear or opaque PVC/Aclar blisters or aluminium cold-formed blisters.

Pack of 2, 5, 6, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 10x10, 10x30, 10x50, 1x50 unit

dose, 1x100 unit dose.

6.6 Instructions for use and handling, and disposal (if approprite)

No special requirements.

7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER

8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER (S)

9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE

AUTHORISATION

1999-12-03

10. DATE OF REVISION OF THE TEXT

6.5 包装容器の種類及び内容

透明又は不透明の PVC/Aclar ブリスター又は両面アルミブリスター．

2, 5, 6, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 10×10, 10×30, 10×50, 1×50（個包装）,

1×100（個包装）．

6.6 使用及び取り扱い，及び廃棄（適切ならば）に関する説明

特になし．

7. 販売業者の氏名又は名称及び住所

8. 医薬製品としての登録番号

9. 初回承認取得／承認改訂年月日

1999-12-03

10. 本文書の改訂年月日

1.6.3.3 企業中核データシート（CCDS）‐原文・翻訳

- 54 - - 71 -

- 1 -

1.7 同種同効品一覧表

現在国内で使用されている主な同種同効品の一覧を表 1.7.1 に示す．

- 2 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（1-1） 一般的名称 ロキソプロフェンナトリウム

販 売 名

会 社 名

承認年月日

再審査年月日 再評価年月日

規 制 区 分

化学構造式

剤型・含量

効能・効果／

用法・用量

使用上の注意

- 3 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（1-2）

使用上の注意

添付文書の 作成年月日

備 考 第Ⅲ相試験（ＲＡ，ＯＡ，腰痛症）対照薬

- 4 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（2-1） 一般的名称 メロキシカム

販 売 名

会 社 名

承認年月日

再審査年月日 再評価年月日

規 制 区 分

化学構造式

剤型・含量

効能・効果／

用法・用量

使用上の注意

- 5 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（2-2）

使用上の注意

- 6 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（2-3）

使用上の注意

添付文書の 作成年月日

備 考

- 7 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（3-1） 一般的名称 ロルノキシカム

販 売 名

会 社 名

承認年月日

再審査年月日 再評価年月日

規 制 区 分

化学構造式

剤型・含量

効能・効果／

用法・用量

使用上の注意

．

- 8 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（3-2）

使用上の注意

添付文書の 作成年月日

備 考

- 9 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（4-1） 一般的名称 ジクロフェナクナトリウム

販 売 名

会 社 名

承認年月日

再審査年月日 再評価年月日

規 制 区 分

化学構造式

剤型・含量

効能・効果／

用法・用量

使用上の注意

- 10 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（4-2）

使用上の注意

添付文書の 作成年月日

備 考

- 11 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（5-1） 一般的名称 エトドラク

販 売 名

会 社 名

承認年月日

再審査年月日 再評価年月日

規 制 区 分

化学構造式

剤型・含量

効能・効果／

用法・用量

使用上の注意

- 12 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（5-2）

使用上の注意

添付文書の 作成年月日

備 考

- 13 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（6-1） 一 般 的 名 称 ナプロキセン

販 売 名

会 社 名

承 認 年 月 日

再審査年月日 再評価年月日

規 制 区 分

化 学 構 造 式

剤 型 ・ 含 量

効能・効果／ 用 法 ・ 用 量

使用上の注意

- 14 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（6-2）

使用上の注意

添 付 文 書 の 作 成 年 月 日

備 考

- 15 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（7-1） 一般的名称 イブプロフェン

販 売 名

会 社 名

承認年月日

再審査年月日 再評価年月日

規 制 区 分

化学構造式

剤型・含量

効能・効果／

用法・用量

使用上の注意

- 16 -

表 1.7.1 同種同効品一覧表（7-2）

使用上の注意

添付文書の 作成年月日

備 考