11. reacciones de adiciÓn nucleÓfila a grupos...
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11. REACCIONES DE ADICIN NUCLEFILA A GRUPOS CARBONILO
GENERALIDADES Los sustratos ms comunes en este tipo de reacciones son los aldehidos y las cetonas:
+
= 2,73 D = 2,84 D
C
O
Me H+
C
O
Me Me
Los nuclefilos que se utilizan son, entre otros, los siguientes:
Nu_
: H ; R_OH ; R_NH2 ; R_NH_R ; H2N_NH2 ; NC ; ; RCH2_ __
: :_: R C C
Mecanismo general:
Nu
R
R
C O_ Nu C_
R'
R
O HB Nu C
R'
R
OH
En el estado de transicin la aglomeracin de grupos en torno al tomo del C=O aumenta:
C
O
R'R
Nu_
C
R'R
O
+
_
C
R'R
O_
Nu Nu
Por este motivo, la velocidad de reaccin sigue el orden:
H C H
O
> R C H
O
R C R
O
> ' Las cetonas son bastante menos reactivas que los aldehidos, y si existen grupos alquilo unidos al C la reactividad disminuye todava ms:
CH3__CO__CH3 CH3__CO__CH__CH3> > CH3__CO__C__CH3 > > CH3__C__CO__C__CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3 CH3CH3
XI
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282
Dependiendo del nuclefilo empleado se obtienen los siguientes tipos de compuestos:
Nuclefilo Sustrato
H
R OH
(imina, base de Schiff)R NH2
(enamina)
H2N NH2 (hidrazona)
R NH R
(cianhidrina)NC_
CH (alcohol)R C :_
R CH2
_(alcohol)
R'CH2 C R''
O
Producto
R'CH2 CH
O
R''
H
R'CH2 C
OR
OR
R''
R'CH2 C
R''
NR
R'CH C
R''
NR2
R'CH2 C NR''
NH2
R'CH2 C
OH
CN
R''
R'CH2 COH
R''C C R
R'CH2 COH
R''CH2R
_
ESTEREOSELECTIVIDAD EN LA ADICIN NUCLEFILA. REGLA DE CRAM En las reacciones de adicin nuclefila, el tomo de carbono del grupo carbonilo puede transformarse en un tomo de carbono asimtrico, dependiendo del tipo de nuclefilo empleado y de los radicales alquilo que estn unidos inicialmente al C=O.
NC C O
Me
Et
_C O
Me
Et
NC_ HB
C OH
Me
Et
NC *
XI
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283
Si el compuesto carbonlico y el nuclefilo no son quirales se obtiene una mezcla equimolecular de dos enantimeros (racmico):
C OEt
Me
1
2
NC_
OEt
NC
Me_
O
Et
NC
Me_1
2
HB
HB
OH
Et
NC
Me
OHEt
NC
Me
Sin embargo, cuando el compuesto carbonlico es quiral, la probabilidad de que el nuclefilo reaccione por cada una de las dos caras del grupo carbonilo no es la misma. El impedimento estreo hace que la reaccin por una de las caras est favorecida, y el resultado es una mezcla de diastereoismeros en proporciones diferentes (induccin asimtrica):
H
Me
O
H
Me
H
Me
1 menor impedimento
mayor impedimento
Nu_
1
2
(producto mayoritario)
(producto minoritario)2
Nu
OH
OH
Nu
El diastereoismero mayoritario se forma cuando el nuclefilo reacciona con el grupo carbonilo por el lado menos impedido, y la conformacin del sustrato es aquella en la que el grupo carbonilo est flanqueado por los grupos menos voluminosos unidos al C asimtrico.
C COMeC6H5
H
Me
*
[grupo pequeo]
[grupo mediano]
[grupo grande]
Conformaciones ms favorecidas en relacin con el grupo carbonilo:
O
MeC6H5
MeH
3 y
O
MeC6H5
HMe
3
(3S)
H Me
C6H5
OMe H
C6H5
O
(Me) (Me)
[grupo carbonilo flanqueado por los grupos menos voluminosos: H y Me]
(3R)
XI
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284
La regla de Cram se refiere a la reaccin de uno de los estereoismeros que forman la pareja de enantimeros, no a la reaccin del racmico con el nuclefilo.
G grupo de mayor tamao grupo medianoM grupo de menor tamaoP
O
RG
MP
*
P M
G
O
(R)
P M
G
O
P M
G
O
_
_
RNu
NuR
Nu_
1
2
21
HB
HB
P M
G
OH
RNu
P M
G
OH
NuR
[1]
(mayoritario)
[2]
(minoritario)
carbonoasimtrico
El nuclefilo se aproxima por el lado en que estn situados P y G:
M
PG
O
R
1
Nu_
M
PG
RO
Nu
_M
PG
ROH
NuHB
[1]
(mayoritario)
El nuclefilo se aproxima por el lado en que estn situados M y G:
P
GM
O Nu_
P
GM
OR
Nu
P
GM
OHR
NuHB
[2]
(minoritario)
R
2
_
La regla de Cram slo es aplicable a reacciones sometidas a control cintico, en las que los complejos activados (estados de transicin) tienen energas diferentes y los productos se forman a velocidades distintas.
APLICACIONES DE LAS REACCIONES DE ADICIN NUCLFILA EN SNTESIS
FORMACIN DE ENLACES CH
REDUCCIN CON HIDRUROS METLICOS Los hidruros metlicos ms utilizados en la reduccin de molculas con grupos carbonilo son el hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) y el borohidruro sdico (NaBH4) El hidruro de litio y aluminio reacciona con compuestos que tienen hidrgenos cidos (agua, alcoholes y cidos carboxlicos, por ejemplo):
XI
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285
_+LiAlH4 + 4H2O
rpidaLi Al(OH)4 4H2
+
Para utilizarlo como agente reductor, el disolvente empleado en la reaccin tiene que ser anhidro (exento de agua) El disolvente ms comn es el dietil ter. El borohidruro sdico tambin reacciona con el agua y los alcoholes:
NaBH4 + 4CH3CH2OHlenta Na B(OEt)4 + 4H2
_+
En este caso la reaccin es mucho ms lenta y, de hecho, los alcoholes y el agua pueden utilizarse como disolventes. Ambos reactivos son fuentes de anin hidruro (H), el nuclfilo que se adiciona al grupo carbonilo provocando su reduccin:
1)LiAlH4, Et2O
2)H3O+CH3__(CH2)5__CH2OH
Heptanal
1-Heptanol
(86 %)
CH3 (CH2)5 CO
H
O1)LiAlH4, Et2O
2)H3O+
OH
Ciclobutanona
Ciclobutanol
(90 %)
1)LiAlH4, Et2O
2)H3O+CH2__CH2__OH
Ac. fenilacetico 2-Fenil-1-etanol
(92 %)
CH2 CO
OH
1)LiAlH4, Et2O
2)H3O+CH2OH
Benzoato de etiloAlcohol bencilico
(90 %)
C
O
OEt
N__C__Me
O1)LiAlH4, Et2O
2)H3O+
N-Metilacetanilida (91 %)
Me
N___CH__Me
Me
N-(1-Hidroxietil)-N-metilanilina
OH
1)LiAlH4, Et2O
2)H3O+CH3__(CH2)11__CH2NH2
Tridecanonitrilo Tridecilamina
(90 %)
CH3 (CH2)11 C N
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286
Mecanismo de la reduccin de un ster:
+ H4AlLiEt2O 2 R__CH2O
_+ Al(OR')2 + Li
+ 4H3O++
R CO
OR'2
2R__CH2OH + 2R'OH + Li+ + Al3+ + 4H2O
Cada molcula de H4AlLi reduce dos molculas de ster. Reduccin de la primera molcula:
H__AlH3_Li
+
R__C__H
O
OR'
_Li+
AlH3
R__C__H
O: : Li+
OR'
R__C__H
O
H
_: : Li+
+ R'O__AlH2+AlHH
R C
O
OR'
Reduccin de la segunda molcula:
R__C
O
OR'
H__AlH__OR' R__C__
O
OR'
H
_
AlHOR'
R__C__H
O: :
H__Al(OR')2
+
: :_
Al(OR')2+
R C H
H
O
Una vez finalizada la reduccin se aade un cido mineral (H3O+):
2R__CH2__O_
+ Al(OR')2+
+ Li+ + 4H3O+ 2R__CH2OH + 2R'OH + Al3+ + Li+ + 4H2O
El borohidruro sdico (NaBH4) es menos reactivo que el H4AlLi y, por consiguiente, ms selectivo. En condiciones ordinarias no reacciona con steres, amidas, nitrilos y nitrocompuestos:
CH3__C__CH2
__CH2__CO2Et
H4BNa
H2OCH3
__CH__CH2CH2__CO2Et
OH
4-Oxopentanoato de etilo 4-Hidroxipentanoato de etilo
O
NC__CH2CH2__C__H
H4BNa
EtOHNC__CH2CH2
__CH2OH
3-Cianopropanal 4-Ciano-1-propanol
O
CH3__CH2__C__CH3
OH4BNa
H2O(87 %)2-Butanona
2-Butanol
CH3_CH2_CH_CH3
OH
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287
CH3CH2CH2__C__H
OH4BNa
H2O(85 %)Butanal
1-Butanol
CH3CH2CH2__CH__H
OH
Compuesto LiAlH4 NaBH4 Producto
R__CHO R__CH2OH
R__CO__R' R__CHOH__R'
R__CO2H R__CH2OH
R__CO2R' R__CH2OH + R'__OH
R__CN R__CH2NH2
R__NO2 R__NH2
Ar__NO2
R__X R__H
+
+
+
+
+
+
+
+
+
OXIDACIN DE ALCOHOLES (OXIDACIN DE SWERN) La oxidacin de Swern transforma los alcoholes primarios en aldehidos y los secundarios en cetonas. Los reactivos empleados son: sulfxido de dimetilo (Me2S=O), dicloruro de oxalilo (Cl-CO-CO-Cl) y una base tipo trietilamina (Et3N):
Me3C__CH__CH3
OHSwern Me3C__C__CH3
O
3,3-Dimetil-2-butanolterc-Butil metil cetona
(76 %)
La reaccin transcurre en tres etapas. Etapa 1: Formacin del catin clorodimetilsulfonio.
SMe
MeO: + Cl
_C
O
ClC
O
Cl SMe
Me
O C
O
Cl
C
O
Cl
_+
SMe
Me
O C
O
C
O
Cl+
Cl_
S
Me
Me
O C
O
C
O
Cl+:
+Cl__S__Me
Me
Clorodimetil- sulfonio
_O C O+ + C O + Cl
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Etapa 2: Reaccin del alcohol con el catin clorodimetilsulfonio.
+:+
Cl_
+HClRCH2 O S
MeMe
+RCH2 O S
MeMe
H
+RCH2 O
H
: SMe
MeCl
Etapa 3: Reaccin de oxidacin-reduccin.
+H__NEt3 +
_
Sulfuro de dimetilo
RH2 O S
CH2
Me
H :NEt3
+R C
H
HO S
CH2Me
:+
R CH
O + Me S Me
FORMACIN DE ENLACES CO
REACCIN CON ALCOHOLES Los aldehidos y las cetonas reaccionan con los alcoholes originando acetales:
+ CH3OHH3O
+ CH3OH
H3O+
hemiacetal acetal
R CO
H R CHOH
OCH3 R CHOCH3
OCH3
+ CH3OHH3O+ CH3OH
H3O+
hemiacetal acetal
R CO
R' R COH
OCH3 R COCH3
OCH3R' R'
Mecanismo de formacin de un acetal:
H___B
HO__R'
+ HBR C
O
R
: :
R C
O
R
: BH :_+
R C
O
R
: H
OH R'+
:B_
R C
O
R
: H
O R':
hemiacetal
R C
O
R
:H
O R':
hemiacetal
H___B
:B_
+ R C
OH2
R
O R':
+
H2O_
R C R
O R':
+
HO__R'
R C R
O R':
O R'H+
:B_
R C R
O R':
O R':
acetal
+ HB
XI
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Si en lugar de emplear un alcohol con un solo grupo hidroxilo se utiliza un glicol, se obtienen acetales cclicos. El glicol ms utilizado es el etilenglicol (HOCH2-CH2OH):
(acetal cclico de un aldehido)R C
O
H
::
+ HOCH2__CH2OHH3O+ O
CO CH2
CH2R
H
R C
O
R'
::
+ HOCH2__CH2OHH3O
+ OC
O CH2
CH2R
R'(acetal cclico de una cetona)
Escribe el mecanismo de la reaccin entre la ciclohexanona y el etilenglicol en medio cido:
O + HOCH2__CH2OHH3O+
O
O+ H2O
EJERCICIO 11.1
La reaccin de formacin de acetales es reversible; esto significa que, en medio cido, los acetales se transforman en el alcohol y el aldehido o la cetona de partida:
O + HOCH2__CH2OHH3O+
O
O
+ HOCH2__CH2OH
H3O+
O
OC__HO
Por el contrario, los acetales son muy estables frente a las bases. Su fcil ruptura por los cidos, combinada con la ausencia de reactividad frente a las bases, hace que sean muy tiles para proteger grupos carbonilo.
Escribe el mecanismo de la siguiente reaccin de hidrlisis:EJERCICIO 11.2
O + HOCH2__CH2OHH3O+
O
O
EJEMPLO DE PROTECCIN DE UNA CETONA EN FORMA DE ACETAL Imagina que se pretende realizar la siguiente reaccin:
CH2CH2__CNreduccin
CH2CH2__CH2NH2
O
2-(2-Cianoetil)-ciclohexanona 2-(3-Aminopropil)-ciclohexanona
O
XI
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290
Se trata de convertir el nitrilo en una amina, dejando intacto el grupo carbonilo. Es una reduccin que puede hacerse empleando hidruro de litio y aluminio; sin embargo, el H4AlLi tambin reducir la cetona, convirtindola en un alcohol secundario. La estrategia a seguir es muy simple: primero se protege el grupo carbonilo en forma de acetal, a continuacin se lleva a cabo la reduccin y, finalmente, se regenera el grupo carbonilo hidrolizando el acetal:
CH2CH2__CNO
HOCH2__CH2OH
H3O+
OOCH2CH2CN 1)H4AlLi
2)H3O+
OOCH2CH2__CH2NH2
CH2CH2__CH2
_NH3 CH2CH2__CH2NH2
OO
H3O++
HO (dil.)_
Cmo llevaras a cabo la siguiente transformacin?
1)Na+NH22)CH3I
5-Hexin-2-ona 5-Heptin-2-ona
CH3 CO CH2CH2 C CH CH3 CO CH2CH2 C C CH3
_
EJERCICIO 11.3
EJEMPLO DE PROTECCIN DE UN ALCOHOL EN FORMA DE TETRAHIDROPIRANIL TER Hay ocasiones en las que es necesario proteger el grupo hidroxilo de los alcoholes, para poder llevar a cabo transformaciones en otra parte de la molcula. Por ejemplo (Tema 9):
CH3__CH__CH2CH2Br CH3__CH__CH2CH2__CH2CH2OH
O
1)Mg
2)
OH OH
Ahora se plantea un problema distinto: los magnesianos reaccionan con los hidrgenos cidos, dando lugar al hidrocarburo correspondiente:
BrMg___R'
RO____H
BrMg+ R'__H
OR
Si se pretende obtener el magnesiano de una molcula que tiene un grupo OH sucede lo siguiente:
+BrCH2CH2 CHCH3
O H
BrMg CH2CH2CHCH3OH
BrCH2CH2 CHCH3
OMgBr
CH2CH2CHCH3OH
H
El magnesiano se destruye y no tiene lugar su reaccin con el oxirano. La forma de evitar esta reaccin, que impide llevar a cabo la sntesis, consiste en proteger el grupo OH.
XI
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291
Una forma de hacerlo es preparar el tetrahidropiranil ter del alcohol:
RCH2OH +O
Dihidropirano
TsOH
250CRCH2__O
ORCH2__O__THP
tetrahidropiranil ter
O
THP
(tetrahidropiranilo)
Mecanismo de la reaccin:
OH___OTs
OH
H
+ O O__R
H
+TsO
__
TsO_
O O__R+ TsOH
tetrahidropiranil ter
:ORH
La sntesis que pretendemos realizar es la siguiente:
+O
CH3 CH
OH
CH2CH2MgBr CH3 CH
OH
CH2CH2 CH2CH2OH
Primer paso: Proteccin del alcohol.
O
O
CH3 CHOH
CH2CH2Br +TsOH CH3 CH
O
CH2CH2Br
Segundo paso: Formacin del magnesiano.
Mg
Et2Omagnesiano con el OH protegido
O
CH3 CH
O
CH2CH2Br CH3 CH
O
CH2CH2MgBr
THP
Tercer paso: Reaccin del magnesiano con el oxirano.
CH3__CH__CH2CH2__MgBr
O__THP
+O
CH3__CH__CH2CH2
__CH2CH2__OMgBr
O__THP
CH3__CH__CH2CH2__CH2CH2__OH
O__THPNH4
+Cl_
H2O+ Mg2+ + Br
_
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Cuarto paso: Hidrlisis del tetrahidropiranil ter del alcohol.
CH3__CH__CH2CH2__CH2CH2OH
O OH3O+ CH3__CH__CH2CH2__CH2CH2OH
OH
+O
Se pretende realizar la siguiente reaccin de alquilacin (Tema 9)EJERCICIO 11.4
O
CH2OHHOCH2
1)ter-BuO K+
2)ICH3
_
O
CH2OHHOCH2
CH3
Esta sntesis plantea un problema: el anin terc-butxido que se utiliza para formar el enolato de la cetona es una base fuerte (pKa 19) que reaccionar con los grupos OH (pKa 16) dando lugar a un anin alcxido:
O
CH2OHHOCH2
ter-BuO K+_
O
CH2OOCH2__
Este dianin reacciona con el yoduro de metilo:
O
CH2OOCH2__
I___CH3 CH3___I
O
CH2O__CH3OCH2CH3
Cmo protegeras los dos grupos OH para impedir esta reaccin secundaria?
Ayuda: debes formar un acetal.
FORMACIN DE ENLACES C-N
REACCIN CON AMINAS PRIMARIAS Los aldehidos y las cetonas reaccionan con las aminas primarias en una secuencia de adicin nuclefila seguida de eliminacin; el resultado son unos compuestos conocidos como iminas o bases de Schiff:
C__H
O
+ H2N__CH3benceno
QCH N__CH3 + H2O
Benzaldehido(70 %)
N-Bencilidenmetilamina
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293
O
+benceno
QN__CH2
__CH__CH3
(79 %)
N-Ciclohexilidenisobutilamina
+ H2OCH3
CH3_CH_CH2
_NH2
CH3
Mecanismo de la reaccin (catlisis cida pH 3-5; tampn AcOH + AcONa)
_
aminoalcohol
:HNR'
H
CR
R
O
H___OAc
R'__NH2
:
C
R
R
O
AcO_
+adicinR' NH C
RR
OH
: H___OAc
+
eliminacinH2O+R' NH C R
R
R' N C
H2O
RRH
R' N CH
RR
+
AcO_
++ AcOH
imina(base de Schiff)
R' N C R
R
H
R' N C RR
REACCIN CON AMINAS SECUNDARIAS Las aminas secundarias reaccionan con aldehidos y cetonas dando lugar a enaminas:
CH3CH2__C__H + CH3__NH__CH3
AcOHAcONa
CH3CH2__CH__N__CH3H2O
_
N-(1-Propenil)-dimetilamina
O
OH
CH3CH3CH CH N CH3
CH3
O + HNAcOHAcONa
N
OHH2O
_N
N-(1-Ciclopentenil)-pirrolidinaPirrolidina
Escribe el mecanismo de la reaccin entre la Ciclohexanona y la Pirrolidina.EJERCICIO 11.5
XI
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294
G. Stork descubri que las enaminas son compuestos anlogos al enolato de la cetona de partida. Porejemplo, se pueden llevar acabo reacciones de alquilacin (Tema 9) en la enamina y recuperar la cetona alquilada mediante una reaccin final de hidrlisis:
EJERCICIO 11.6
O +NH
AcOHAcONa
N
enamina
+ H2O
Ciclohexanona
N + R__Xbenceno
QN+
R
+ X_
NH
N+
R
H2O
Q
OR
+
Ciclohexanona alquilada
Escribe el mecanismo de todas las reacciones y comprueba que la enamina se comporta como el anin enolato de la Ciclohexanona.
REACCIN CON HIDRAZINA Los aldehidos y las cetonas reaccionan con hidracina (H2N-NH2) y dan lugar a un tipo de compuestos llamados hidrazonas:
Q+ H2N__NH2
hidrazona del PropanalCH3CH2 C
OH CH3CH2 CH
OHNH NH2 CH3CH2 CH N NH2
O
+ H2N__NH2
NH__NH2HO
Q
N__NH2
hidrazona de la Cicloexanona
Las hidrazonas se descomponen en medio bsico; el grupo carbonilo del aldehido o de la cetona se transforma en un metileno:
H2N__NH2 NaOHQ
CH3__(CH2)5
__CH2__CH3
(75 %)
Octano
CH3 (CH2)5 CO
CH3 CH3 (CH2)5 C
N
CH3
NH2
Se trata de la reduccin ms extrema de un grupo carbonilo, ya que el oxgeno es sustituido por dos tomos de hidrgeno. La reaccin recibe el nombre de reduccin de Wolff-Kishner y conduce al mismo resultado que la reduccin de Clemennsen.
XI
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295
FORMACIN DE ENLACES C-C
REACCIN CON ANIN CIANURO
Los aldehidos y las cetonas reaccionan con anin cianuro (NaCN o KCN), dando lugar a un in alcxido que en medio cido se transforma en una cianhidrina:
R
RO_
_ H___OH2+
C__R
OH
+ H2O
R
in alcxido cianhidrina
N CC__R
O
R
N CN C
CH2CHO + CN_
CH2__CH__CN
_
H3O+ CH2__CH__CN
OH
Fenilacetaldehido
2-Hidroxi-3-fenilpropanonitrilo
(67 %)
O
CH3__CO__CH3 + CN_
_H3O+
(78 %)
2-Hidroxi-2-metilpropanonitrilo
CH3 CO
CH3
CN CH3 COH
CH3
CN
Las cianhidrinas son tiles en sntesis, debido a la presencia de los grupos HO y CN; el hidroxilo puede dar lugar a reacciones de eliminacin (obtencin de olefinas) y el CN es susceptible de transformarse en carboxilo (Tema 9):
(90 %)
Metacrilato de metilo
CH3__CO__CH31)NaCN
2)H3O+
(78 %)
CH3 COH
CH3
CNCH3OH
H2SO4CH2 C
CH3CO
OCH3
CH3__CHO1)NaCN
2)H3O+
H3O+
c. 2-hidroxipropanoicoQ
(c. lctico)
CH3 CHOH
CN CH3 CHOH
CO
OH
Cul ser la configuracin absoluta del cido lctico obtenido mediante la reaccin anterior?EJERCICIO 11.7
XI
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296
REACCIN CON ANIONES ACETILURO
Los alquinos con el triple enlace al final de la cadena reaccionan con sodio en amoniaco lquido, dando lugar al anin acetiluro correspondiente (Tema 9)
Na + NH3 (liq.)330_ NH2 Na+ + 1/2 H2
_
+_
NH2_
+ NH3
pK 26 pK 36 aninacetiluro
Keq 1010R C C H R C C:
El anin acetiluro se adiciona al grupo carbonilo de aldehidos y cetonas, originando alcoholes acetilnicos:
_
Formol
_
H3O+
alcohol primarioR C C: R C C C H
O
HR C C CH2OHC
O
HH
_
_
H3O+
R C C: R C C C HO
R'R C C CH
alcohol secundario
OH
R'C
O
R'H
_
_
H3O+
R C C: R C C C R'
O
R''
R C C C
OH
R'
alcohol terciario
R''C
O
R''R'
Reaccin global: _
H3O+
Na+
R'_CO_R''Et2O
Na+R C C HNa
NH3 (liq.)
_R C C: R C C C R'
O
R''R C C C R'
OH
R''
Escribe las reacciones que conducen a 1-Fenil-2-propin-1-ol y (1-Propinil)-1-ciclohexanol partiendo de Benzal-dehido, Ciclohexanona y el hidrocarburo acetilnico que consideres conveniente.
EJERCICIO 11.8
REACCIN CON COMPUESTOS ORGANOMAGNSICOS Reactivos organomagnsicos (magnesianos, reactivos de Grignard) (Tema 9, p. 229):
R__X + Mg R__Mg__X (haluro de alquil magnesio)
R Ar R (alquilo); ; ; ; ;CH2 CH CH2 CH CH2 CH C ArCH2
XI
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297
Los magnesianos reaccionan con hidrgenos cidos, oxgeno y CO2: Los compuestos con tomos de hidrgeno cidos destruyen el magnesiano, transformndolo en el hidrocarburo correspondiente al haluro de alquilo de partida:
X__Mg__CH2__R
Z___H
+
[ Z HO (agua) ; RO (alcohol) ; ArO (fenol) ; RCO2 (cido) ; RCONH (amida)]
X MgZ
CH2 RH
La reaccin con oxgeno conduce a alcoholes primarios:
R__CH2__MgX1)O22) H3O+
R__CH2OH
X__Mg__CH2R XMg
O____O
CH2R
RCH2____MgX
RCH2
O
MgX
+
RCH2
O
MgXH3O
+RCH2OH + Mg2+ + 2X
_22
O O
La reaccin con CO2 origina cidos carboxlicos:
R__CH2__MgX1)CO22) H3O+
R__CH2CO2H
X__Mg
RH3O+
+ Mg2+ + X_
C
O
O
R CO
O Mg X
R CO
OH
SNTESIS DE ALCOHOLES Los magnesianos reaccionan con aldehidos, cetonas y steres dando lugar a alcoholes:
Formol
XMg
R C
O
H
H
XMg
R CH2
OH3O+ R__CH2OH
alcohol primario
+ Mg2+ + X_
XMg
R C
O
HR'
aldehido
XMg
R C
O
HR'
H3O+ R C
OH
HR'
alcohol secundario
+ Mg2+ + X_
XI
-
298
cetona alcohol terciario
XMg
R C
O
R''R'
XMg
R C
O
R''R'
H3O+
R C
OH
R''R' + Mg2+ + X
_
Conviene darse cuenta que los radicales R, R y R son intercambiables. Es decir, la sntesis de cualquier alcohol secundario puede realizarse a partir de dos aldehidos y dos magnesianos distintos; anlogamente, la obtencin de un alcohol terciario se puede llevar a cabo utilizando tres cetonas y tres magnesianos diferentes. Sntesis de un alcohol secundario:
R' C
O
H1 R__MgX + R' CH
O
R
MgXH3O+
R' CH
OH
R
R C
O
H2 R'__MgX + R CH
O
R'
MgXH3O
+
R CH
OH
R' Sntesis de un alcohol terciario:
R' C
O
R''1 R__MgX + R' C
O
R''
MgXH3O
+
R' C
OH
R''R R
R C
O
R''2 R'__MgX + R C
O
R''
MgXH3O
+
R C
OH
R''R' R'
R C
O
R'3 R''__MgX + R C
O
R'
MgXH3O
+
R C
OH
R'R'' R''
Utilizando magnesianos y aldehidos disea dos sntesis del 2-Butanol. Emplea magnesianos y cetonas que den lugar al 3-Metil-3-hexanol.
EJERCICIO 11.9
Los steres tambin reaccionan con los magnesianos. Si se hace reaccionar un mol de magnesiano con un mol de ster tiene lugar una sustitucin nuclefila en el grupo carbonilo y se obtiene una cetona:
XMg
R C
O
R'
OR''[adicin]
R C
O
R'
OR''
_MgX+
[eliminacin] R CO
R' + R''__OMgX
XI
-
299
Cuando se utilizan dos moles de magnesiano y un mol de ster, el segundo mol de magnesiano reacciona con la cetona formada inicialmente, dando lugar a un alcohol terciario con dos radicales iguales (los que provienen del magnesiano):
R CO
R' + XMgR R C
O
R'R
MgXH3O
+
R C
OH
R'R
Reaccin global:
R' CO
OR''1)2XMgR
2)H3O+R' C
OH
RR
+ R''OH + Mg2+ +_
2X
Las lactonas son steres cclicos que reaccionan con los magnesianos. Escribe las reacciones correspondientes a la siguiente transformacin:
EJERCICIO 11.10
O
O
1)2BrMgEt
2)H3O+5-Etil-1,5-heptanodiol
1 Disea una sntesis del Trifenilmetanol empleando como sustancias orgnicas Benceno y Etanol.
2 Haz lo mismo con el 1-Butanol, utilizando nicamente Etileno.
3 Idea una sntesis del 2,3-Dimetil-2-butanol a partir del Propino.
EJERCICIO 11.11
SNTESIS DE ALCOHOLES ACETILNICOS A PARTIR DE MAGNESIANOS Los alquinos terminales reaccionan con magnesianos, originando haluros de alquinilmagnesio:
RC CH R'__CH2MgX+
pKa 26
RC C MgX + R'CH3 Keq 1013
pKa 49 Los haluros de alquinilmagnesio se adicionan al grupo carbonilo de aldehidos y cetonas, dando lugar a alcoholes acetilnicos:
H3O+
H3O+
H3O+
(alcohol primario)
(alcohol secundario)
(alcohol terciario)
R C C MgX
H CO
H
R' CO
H
R' CO
R''
R C C CH2
O MgX
R C C CH
O MgX
R'
R C C C
O MgX
R'R''
R C C CH
R C C CH2OH
OHR'
R C C COH
R'R''
XI
-
300
Las siguientes reacciones no se pueden llevar a cabo sin proteger adecuadamente determinados grupos funcionales. Escribe todos los pasos necesarios para que ambas sntesis sean viables.
Sntesis 1:
EJERCICIO 11.12
HC C CH
CH2OH
CH2OH1)EtMgBr
2)H3O+C C CH
CH2OH
CH2OHBrMg1)CH3CHO
2)H3O+C C CH
CH2OH
CH2OHCH
O
CH3
H
COMe
Br
1)Li
3)H3O+2)CH3CHO
COMe
CH__CH3
CMgBr
2)H3O+
C__C
CH__CH3
OH
Me
OH
MeC1)
OH
C Me
Sntesis 2:
REACTIVOS ORGANOLITICOS El litio reacciona con los haluros de alquilo o de arilo, dando lugar a compuestos orgnicos de litio (Tema 8, p. 199)
CH3CH2CH2CH2_Br + 2Li tetrahidrofurano
00 CCH3CH2CH2CH2
__Li + LiBr
1-Butil-litio
Cl + 2Litetrahidrofurano
00 CLi + LiCl
Fenil-litio Los compuestos orgnicos de litio reaccionan con los aldehidos y las cetonas de la misma forma que los magnesianos. La nica diferencia es que los organoliticos son ms reactivos y, en ciertos casos, permiten la obtencin de alcoholes terciarios a partir de cetonas que, al estar impedidas estricamente, son poco reactivas frente a los magnesianos.
Li+_
(76 %)
CH2 CH Li + C6H5 CO
H C6H5 CH
O
CH CH2H3O
+C6H5 CH
OH
CH CH2
1-Fenil-2-propen-1-ol
C6H5__Li +H3O
+
(100 %)
Difenilmetanol
C6H5 CO
H
Li+_
C6H5 CH
O
C6H5 C6H5 CH
OH
C6H5
CH3(CH2)4__CH2__Li + CH3(CH2)4_CH2_CH2OHH3O+
(72 %)
1-Heptanol
H CO
H CH3(CH2)4CH2 C
O
HH
_Li+
XI
-
301
CH3CH2CH2CH2__Li +
H3O+
(91 %)
5-Butil-5-nonanol
CH3(CH2)3 C
O
(CH2)3CH3 Bu C
O
BuBu
_Li+
C
OH
(CH2)3CH3CH3(CH2)3
(CH2)3CH3
REACTIVOS ORGNICOS DE CINC Los -bromosteres (Tema 9) reaccionan con cinc para dar compuestos organocincicos:
BrCH2__CO2Et + Zn BrZn__CH2__CO2Et
Esta reaccin (reaccin de Reformatsky) es interesante porque permite trabajar con un compuesto organometlico que, a diferencia de los magnesianos y los organoliticos, no reacciona con el grupo ster:
H3O++ Zn2+ Br+
_C6H5 C
O
Me
CH2
ZnBr
CO2Et C6H5 C
O
Me
CH2
ZnBr
CO2Et C6H5 C
OH
Me
CH2 CO2Et
O
+1)Zn
2)H3O+
CO2EtHO
BrCH2 CH CH CO2Et
La reaccin del (2S)-2-Fenilpropanal con Yoduro de metilmagnesio, seguida de acidificacin, da lugar a una mezcla de dos diastereoismeros en la proporcin 2:1. Teniendo en cuenta que la reaccin est sometida a control cintico, averigua cul es el estereoismero mayoritario.
EJERCICIO 11.13
XI
-
302
EJERCICIOS ADICIONALES
11.1 Realiza la sntesis de los compuestos a-i utilizando magnesianos. a) 5-Metil-1,5-hexanodiol f) 3-Hidroxi-3-metil-1,4-pentadieno b) 3-Fenilpropanol g) 2-Fenil-2-butanol c) 2-Hexanona h) 1-Metilciclobutanol d) 4-Metil-4-heptanol i) cido fenilactico e) 3-Pentanol Puedes emplear cualquier producto inorgnico, pero nicamente los siguientes compuestos orgnicos: Propino 1-Propanol 3-Buten-2-ona c. propinico Benceno Alcohol benclico 5-Bromo-2-pentanona c. 5-hidroxipentanoico Metanol xido de etileno c. frmico Etanol Bromuro de vinilo c. actico 11.2 Utilizando Bromuro de fenilmagnesio y cualquier otro producto orgnico o inorgnico que precises, disea una sntesis de los siguientes compuestos: 1) Ac. benzoico 6) 1,1-Difeniletanol 2) 1-Fenilpropino 7) 2-Fenilpropeno 3) Vinilbenceno 8) Fenol 4) Trifenilmetanol 9) 1,1-Difenil-1,5-pentanodiol 5) 2-Feniletanol 11.3 La reaccin de un compuesto A(C7H12O) con Bromuro de metilmagnesio, seguida de tratamiento con H2SO4 diluido, conduce a una mezcla de dos diastereoismeros. Uno de ellos es el (1R,3S)1,3-Dimetilciclohexanol. Apartado 1: Averigua las configuraciones absolutas de A y del otro diastereoismero del 1,3-Dimetilciclohexanol. Explica si la mezcla de reaccin es pticamente activa. Apartado 2: Qu resultado se obtendr cuando el enantimero de A se somete a la misma reaccin? Explica si la mezcla de reaccin carece ahora de actividad ptica. 11.4 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en la siguiente secuencia de reacciones:
2-BromoetanolO
TsOHA
1)Mg
2)O
Me
3)H3O+
HBr (1eq.)C(C5H11OBr)
O
TsOHDB(C5H12O2)
1)Mg2)CO2
3)H3O+[E(C6H12O3)] F(C6H10O2)
1)2CH3Li
2)H3O+4,5-Dimetil-1,5-hexanodiol
XI
-
303
11.5 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
CH3COCH2CO2Et + HC C CH2BrEtO
_
A(C9H12O3)HOCH2CH2OH
H3O+B
1)NaNH22)IMe
CHClH2O
D(C7H10O)H2[Pd/C]
BaSO4E(C7H12O)
Secuencia 2:
CH3CH2CH2Br
1)Mg2)EtCHO
1)H3O+A
PBr3 B
1)Mg2)CO2
1)H3O+C
1)SOCl22) ? N CH3
CH3
O 11.6 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
Br 1)Mg2)CH2O
1)H3O+A Swern
oxidacinB ? C6H5
OH Secuencia 2:
HC CH2) ?
1) ?A(C3H4O) 2) ?
1) ?B(C4H6O2)
H2[Pd/C]
BaSO4C(C4H8O2)
Me Me
O
H3O+ O
O Me
Me Secuencia 3:
CH3COCH2CO2Et?
H3O+A(C8H14O4)
1)C6H5MgBr
2)H3O+H3O+ Me OH
O C6H5
C6H5
B(C18H20O3)
11.7 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en la siguiente secuencia de reacciones.
C6H5CH2 CO2H1)P, Br22)EtOH
A1)Zn
2)
O
B(C15H20O3)
O+ HNMe2
EtO_
transesterificacin
HO CH
C6H5CO O CH2CH2NMe2
midritico(dilatador de la pupila)C(C4H11NO)
11.8 Apartado 1: Escribe las reacciones que aparecen en la siguiente secuencia sin utilizar estereoqumica.
CH3CH2 CHMe
CHO1)IMgEt
2)H3O+Swern
[A + B]oxidacin
[C]1)NaCN, EtOH
2)H3O+
XI
-
304
[D + E]H3O+ [F + G] Q[H + I]
H3O+[J + K]
E1 Apartado 2: Utiliza representaciones tridimensionales y proyecciones de Newman, para averiguar la configuracin absoluta de todos los compuestos que aparecen en la secuencia de reacciones. Ayuda: El primer paso est sometido a control cintico; el paso [C] [D + E] est sometido a control
termodinmico. 11.9 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
C6H5 Me
O1)CN
_
2)H3O+A MeOH
H2OB
Secuencia 2:
H2C(CO2Et)21)EtO
_
2)Me2CHCH2Br
H3O+
QA(C11H20O4) B(C6H12O2)
EtOHH3O+
C(C8H16O2)
D(C9H16O3)CN
_
E(C10H17O3N)H3O+ Me
CO2HMe CO2H
OH
EtO_
HCO2Et Secuencia 3:
H C C H1)Na, NH3(liq.)
2)Me2COA(C5H8O)
H3O+, H2O
Hg2+B(C5H10O2)
Secuencia 4:
H C C H1)Na, NH3(liq.)
2)2Me2COA(C8H14O2)
H3O+, H2O
Hg2+B(C8H16O3)2
H3O+
OMe
Me
Me
Me
O
Secuencia 5:
OH
1)Br3P
2)Mg3)CH2O
A(C7H14O)H3O+ B(C7H12)
R_CO3H C(C7H12O)C6H5CH2OH
Na
HO CH2_O_CH2C6H5
11.10 Las -bromocetonas se obtienen por reaccin directa entre la cetona y bromo en medio bsico (Tema 9, p. 241) Las -bromocetonas se sintetizan a partir de -hidroxicetonas (Tema 9, p. 253, Secuencia 4) Cmo sintetizaras la 4-Bromo-2-butanona, una -bromocetona.
XI
-
305
11.11 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
EtO2C
EtO2C
EtO_
IMeA
BrEtO
_
B(C11H18O4)1)HO
_
2)H3O+[C] D(C6H10O2)
EtOH
H3O+
EH4AlLi F(C6H12O)
Ac2O
piridinaO
MeMe
O Secuencia 2:
CH2(CO2Et)2EtO
_
BrA(C10H16O4)
H3O+
Q[B] EtOH
H3O+D
H4AlLiC(C5H8O2)
EPBr3 F(C5H9Br)
C6H5O Na+_
C6H5O Secuencia 3:
C6H5NH2 + ClMe
O
AH4AlLi B
Secuencia 4:
Br 1)Mg2)CO2
1)H3O+A
SOCl2 BMe2NH
CH4AlLi D
Secuencia 5:
H C C H1)Na, NH3(liq.)
2)O
A(C4H6O)EtO
_
C6H5CH2BrB(C11H12O)
1)Na, NH3(liq.)
2) CH2OC(C12H14O2)
Secuencia 6:
MeCO2Et
O
MeCOCH2Br
EtO_
A(C9H14O4)NH2Cl H3O+[B(C15H18O3NCl)] C(C15H16O2NCl)
NMe Me
CO2H
Cl
XI
-
306
Secuencia 7:
MeCO2Et
OH2N_NH2 [A(C6H14O3N)] N
N
Me
O 11.12 Cmo llevaras a cabo las sntesis que aparecen a continuacin? Puedes utilizar todos los productos orgnicos o inorgnicos que necesites. Sntesis 1:
Me OEt
O Ovarios pasos
Me C6H5
O OH
C6H5 Sntesis 2:
varios pasosMeO2C OHMe
MeO OH
Me
XI
-
12. REACCIONES DE ADICIN NUCLEFILA CON ANIONES ENOLATO
INTRODUCCIN Ya se ha dicho que los aniones enolato de cetonas se emplean habitualmente en reacciones de sustitucin nuclefila sobre un grupo carbonilo (Tema 8) y en reacciones de sustitucin nuclefila sobre un tomo de carbono saturado (Tema 9) La utilidad de los aniones enolato de steres se puso tambin de manifiesto en reacciones del mismo tipo. Los aniones enolato de aldehidos, cetonas y steres se emplean como nuclefilos en reacciones de adicin, en las que el sustrato puede ser, entre otros, una cetona, un aldehido, un nitrilo ,-insaturado o un nitrocompuesto ,-insaturado. Estas reacciones de adicin nuclefila transcurren mediante el siguiente mecanismo general (el ejemplo se refiere a una cetona que reacciona con ella misma):
+ B_
+ HB_
R CH2 C R'
O
R CH C R'
O
+ B_
R' C CH
R
O _C
O
R'
CH2 R R' C CH
R
O
C
O
R'
CH2 R
_ H___B
R' C CH
R
O
C
OH
R'
CH2 R
El producto de la reaccin es un compuesto -hidroxicarbonlico que, eventualmente, puede deshidratarse mediante una reaccin de eliminacin, dando lugar a un compuesto carbonlico ,-insaturado:
R' C CH
R
O
C
OH
R'
CH2 R
H___B+
+ H2O + HB
:
R' C C
RO
C
OH2
R'
CH2 R
HB_
:
R' C C
RO
C
R'
CH2 R
REACCIN ALDLICA
ALDEHIDOS COMO SUSTRATOS
CHO
* *CH3 CH CH CH2CH3
OH
CH3CH2HO
CHO
CH3CH2CHO+
HO+ H + HO HO H Mecanismo de la reaccin:
HO_
_
_
anin enolatopKa 15,5
+ H2O
pKa 15,74
Keq = 1,7Me2C C H
O
H
Me C
Me
C
O
H Me C
Me
C
O
H
XII
-
308
:_
_HO__H
(aldol)
+ HO_
Me2CH C
O
H
C CHO
Me
Me
Me2CH C
O
H
C CHO
Me
Me
Me2CH CH C CHO
Me
Me
HO
Si el aldehido tiene dos hidrgenos en C y la temperatura es alta, el aldol se convierte normalmente en un aldehido ,-insaturado a travs de una reaccin de eliminacin (el proceso completo recibe el nombre de condensacin aldlica):
2 CH3CH2CH2CHONaOH
H2O, 800
(no se aisla)
(E)-2-Etil-2-hexanal
(86 %)
-H2OCH3CH2CH2 CH C
OH
CH3CH2CH2 CH C C
CH2CH3
CH3CH2CH2 CH C CCH2CH3
OH
CH2CH3
CHO
H
HO_
_ OH CH3CH2CH2 CH C C
CH2CH3
OH_
O
H
OH
_HO_
+
En la reaccin aldlica de un aldehido con dos hidrgenos en el carbono se origina un aldol con doscarbonos asimtricos. Escribe el mecanismo de la reaccin utilizando representaciones tridimensionales y comprueba que se obtiene una mezcla equimolecular de dos racmicos.
EJERCICIO 12.1
* *CH3 CH CH
CHO
CH2CH3
OH
2 CH3CH2CHONaOHH2O
CETONAS COMO SUSTRATOS El tomo de carbono del grupo carbonilo de las cetonas es menos reactivo que el de los aldehidos. Por consiguiente, en la reaccin aldlica de cetonas, el equilibrio est normalmente desplazado hacia la izquierda:
+
(2 %)4-Hidroxi-4-metil-2-pentanona
CH3C
OH
CH3CH3
C CH3
OOCH2CH3 C CH3
HO
HO H+ HO HO+ HCH3 CO
Sin embargo, la deshidratacin del aldol desplaza el equilibrio hacia la derecha, dando lugar a cetonas ,-insaturadas con buenos rendimientos:
H2OO CH2CH3 KOH ;
OO
HOCH3
HHO
_
XII
-
309
O
CH3
O
HO CH3_
O
HO CH3_
Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones:EJERCICIO 12.2
1)KOH
2)H3O+, Q
CH3
O
(60 %)
CH3 CO CH CH2COCH3
CO2Et
O
CH2COCH3 O
(72 %)
KOH Q
O
O
O
(96 %)
Na2CO3H2O
CH2CH2COCH3
CO2Et
O
CO2Et
O(66 %)
_EtO Na+
EtOH
REACCIN RETROALDLICA El equilibrio de la reaccin aldlica est normalmente desplazado hacia la izquierda. El hecho de que la reaccin sea un equilibrio implica que el aldol puede transformarse en el aldehido o en la cetona de partida. Esta reaccin recibe el nombre de reaccin retroaldlica. Reaccin aldlica:
+ B_ _
R CH2 C
O
R' + HBR CH C
O
R'
_
_ H___B
+ B_
R' C
O
CH
R
C
O
R'
CH2 R R' C
O
CH
R
C
O
R'
CH2 R R' C
O
CH
R
C
OH
R'
CH2 R
XII
-
310
Reaccin retroaldlica:
R' C
O
C
O
R'
CH2
H
R
B_
CH
R
R' C
O
C
O
R'
CH2 RCH
R
_H___B
R' CO
CH
R
_
H___B
+ CO
R'CH2 R
R' CO
CH2 R + B_
Observa que el mecanismo de la reaccin retroaldlica es exactamente el mismo que el de la reaccin aldlica, pero escrito al revs. Esto es cierto para cualquier reaccin.
Escribe el mecanismo de la siguiente reaccin:EJERCICIO 12.3
MeO
CH
O
CHMe
CO
CMe3
_Li+
+
CHOCH
O
CHMe
CO
CMe3
_Li+
+
CHO
OMe
REACCINES ALDLICAS MIXTAS La reaccin aldlica entre dos cetonas distintas, dos aldehidos diferentes o un aldehido y una cetona, puede dar lugar a cuatro productos. Reaccin entre dos cetonas distintas:
R CO CH3 + R' CO CH3B
_R CO CH2 C
OH
CH3
R' + R' CO CH2 COH
CH3
R
Reaccin entre dos aldehidos diferentes:
R CH2 CHO + R' CH2 CHOB
_R CH CH
CHO
OHCH2 R' + R' CH CH
CHO
OHCH2 R
Reaccin entre un aldehido y una cetona:
R CH2 CHO + R' CO CH3B
_R CH
CHOCOH
CH3
R' + R' CO CH2 CHOH
CH2 R
En cada una de las tres reacciones anteriores faltan dos productos Cules son?EJERCICIO 12.4
XII
-
311
Este tipo de condensaciones mixtas no es til en sntesis. Para obtener un slo producto de reaccin existen dos alternativas: 1 Preparacin del enolato cintico de la cetona (Tema 9) y reaccin posterior con un aldehido o una cetona
diferentes:
CH3CH2CH2 C
O
CH3 + (Me2CH)2N Li+
_
(LDA)
-780CTHF
CH3CH2CH2 C
O
CH2
_Li+
+ (Me2CH)2NH
pKa 36
Keq 1017
pKa 19
CH3CH2CH2 C
O
CH2
_
C
O
HCH2CH2CH3
Butanal
CH3CH2CH2 C
O
CH2 CH
O
CH2CH2CH3
_
HB
CH3CH2CH2 CO
CH2 CH
OH
CH2CH2CH3HB
6-Hidroxi-4-nonanona
(65 %)
5-Nonen-4-ona
(72 %)
TsOHQ
CH3CH2CH2 CO
CH CH CH2CH2CH3
2 Uno de los compuestos carbonlicos (el aldehido o la cetona) carece de hidrgenos en el C:
MeO CO
H + CH3 CO
CH3NaOHH2O
MeO CHOH
CH2 CO CH3
MeO CH CH CO CH3
(83 %)
4-(p-Metoxifenil)-3-buten-2-ona
Escribe los productos que se obtienen en las siguientes reacciones:EJERCICIO 12.5
CH3 CHCH3
CH2CHO+
H CO
H
K2CO3
H2O
O+CHO CH3 CO CH3
1)NaOH, H2O
2)H3O+
2
CHO
+1)NaOH, H2O
2)H3O+CH3 CO CH3
XII
-
312
Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones:
Reaccin 1:
EJERCICIO 12.6
3 CH3 CO CH3
Me
MeMe
2)H3O+1)NaOH, H2O
Reaccin 2:O
32)H3O+1)NaOH, H2O
Reaccin 3:
CH3 CO CO2 CH3
CH3
CH3 O
O
2)H3O+1)NaOH, H2O
Reaccin 4:
CO
CH2 + C COO
O
2)H3O+1)NaOH, H2O
Reaccin 5:
CH3 CO CH2 + CH3 CO CH21)EtO-, EtOH
2)H3O+
OHCO2Et
CH3
CH2
CO2Et CHO
CONDENSACIN DE DARZENS La condensacin de Darzens transcurre entre cetonas y -halosteres; permite la obtencin de aldehidos con un tomo de carbono ms que la cetona de partida:
1)NH2 Na+
2)H3O+
O
+ ClCH2__CO2Et
CHO
CiclohexanocarbaldehidoCiclohexanona
_
Mecanismo de la reaccin:
+ClCH2__CO2Et NH2_
Cl__CH__CO2Et + NH3pKa > 23 pKa 36
Keq > 1013
_
_O O
CH
_O
HCO2Et
H3O+O
HCO2H
CHCl
CO2Et CO2Et
Cl
XII
-
313
O
HCO2H O
H
C
O
O
H
O
H
H
enol del eldehido
(CO2)C OO
enol
OHOHH
CONDENSACIN DE PERKIN La reaccin transcurre entre aldehidos aromticos y anhidridos de cido en presencia de aniones carboxilato (sal de un cido carboxlico):
c. p-nitrocinmico
CH3 C OO
CO
CH3
CHO
NO2
+1)CH3CO2 Na
+_
CH
NO2
CH CO2H
2)H3O+
+CHO
OHCH3 C O
OCO
CH3
_
Cumarina
O O2)H3O+
1)CH3CO2 Na+
Los hidrgenos metlicos del anhidrido actico son cidos; partiendo de este hecho, escribe el mecanismo de la condensacin de Perkin que conduce a Cumarina.
EJERCICIO 12.7
REACCIN DE MICHAEL Una gran variedad de aniones enolato reaccionan con compuestos carbonlicos, nitrilos y nitrocompuestos ,-insaturados a travs del doble enlace C=C: Reaccin 1:
EtO2C CH2 CO2Et + CH2 CH CO
CH3
NH EtO2C CH CH2CH2
CO2Et
CO CH3
2-Etoxicarbonil-5-oxo-hexanoato de etilo
(71 %)
XII
-
314
EtO2C CH2 CO2Et +NH
EtO2C CH CO2Et_
+N
H H
+
EtO2C
CH
EtO2C
_CH2 CH C
O
CH3 EtO2C CH CH2
CO2Et
CH C CH3
O_
HB+
enol (71 %)
EtO2C CHCO2Et
CH2 CH COH
CH3 EtO2C CHCO2Et
CH2 CH2 C CH3
O
Reaccin 2:
CH3 CO CH2 CO CH3 + CH2 CH CNEt3N
t-BuOHCH3 CO CH CH2 CH2
CO CH3
CN
(77 %)
4-Acetil-5-oxo-hexanonitrilo
CH3__CO__CH2__CO__CH3 + Et3N CH3__CO__CH__CO__CH3 + Et3N__H_ +
CH3 CO CH
COCH3_
CH2 CH C N: CH3 CO C
H
COCH3CH2 CH C N:
_
CH3 CO CCOCH3
HCH2 CH C N:
_
+Et3N
H
CH3 CO CCOCH3
HCH2 CH2 C N: + Et3N:
Reaccin 3:
CH3 C CH2
OCO2Et + CH CH NO2
Et3Nt-BuOH
CH3 C CHO
CH
CO2Et
CH2 NO2
3-Etoxicarbonil-2-fenil-4-oxonitropentano
CH3__CO__CH2__CO2Et + Et3N: CH3__CO__CH__CO2Et_
+ Et3N_H+
XII
-
315
CH3 CO C
CO2Et
H
_CH
C6H5
CH NO
O
_+
CH3 CO CH
CO2Et
CHC6H5
CH NO
O
_
_+
CH3 CO CHCO2Et
CHC6H5
CH NO
O
_+_
+NEt3
H
CH3 CO CHCO2Et
CHC6H5
CH2 NO2 + :NEt3
Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones de Michael:EJERCICIO 12.8
Reaccin 1:
CH3CH2__NO2 +
O
MeO Na+O
CH3
NO2
3-(1-Nitroetil) ciclohexanona
_
MeOH
Reaccin 2:
MeO2C CH2 + CH3 CH CH CH CH CO2MeMeO
_
MeO2C CHCO2Me
CHMe
CH CH CH2
5-Metil-6-metoxicarbonil-3-heptanodioato de dimetilo
(72 %)MeOH
Reaccin 3:
CH3CH2 CO CH CH2 +
OMe
O
Me
OMe
O
EtO_
EtOH
1)EtO
2)CH3_CO_CH=CH2
Me
OMe
O
_
CO2Me CO2Me
Las reacciones de Michael intramoleculares transcurren a travs del mismo mecanismo que las intermoleculares:
EtO2C CH2 CO2Et + CH3 CH CH CO C C OEtt-BuO K+
t-BuOH
_
MeEtO
O
EtO2C CO2Et
(70 %)
XII
-
316
Mecanismo de la reaccin:
t-BuOHEtO2C C
CO2Et
H
_C
OEt
C C
O
CH CH Me EtO2C C
CO2Et
H
C
OEt
C CO
CH CH Me
_
EtO2C C
CO2Et
H
C
OEt
C COH
CH CH Me
enol
EtO2C CH
CO2Et
COEt
CH CO
CH CH Met-BuO
_
Me
_ OEtO2C
EtO2C
OEt
O
EtO
EtO2C
EtO2C
Me
_
t-BuOH OH
EtO
EtO2C
EtO2C
Meenol
EtO
CO2EtEtO2C
Me
O
Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones de Michael intramoleculares:
Reaccin 1:
EJERCICIO 12.9
HNa, DMF
-300C
OO
O
(56 %)
CH CO CH CH2+OO
Reaccin 2:
O
CO2Me
Me
O
CO2MeMe
O
O
(50 %)
CsCO3
Reaccin 3:
Me
OH
CH2O
NaOH (5 %)
O
MeO
(80 %)
H2O
CH2
XII
-
317
Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones de Michael intramoleculares:
Reaccin 4:
EJERCICIO 12.9 (contina)
Reaccin 5:
Reaccin 6:
Reaccin 7:
Reaccin 8:
O CO2EtO
O O
CO2Et(89 %)
K2CO3EtOH
CH3
O
2LDA
THF, -700
O
COCH3
O
CN
t-BuO K+
t-BuOH, 700C
CH2_CN
Me2CH
O
(90 %)
Me2CH
_
Me
CO2Et
O O 1)K2CO3, EtOH
2)HCl, Q
MeO
O
(45 %)
O1)LDA
CO2Me2)A(C10H14O3)
EtO Na+O
CO2Me
_
EtOH
Reaccin 9:
CH2
OHTHF, -400 O
(68 %)
KH
MTODO DE ROBINSON PARA LA SNTESIS DE CICLOS Robinson fue el primer qumico que tuvo la idea de utilizar la reaccin de Michael y la condensacin aldlica para obtener compuestos cclicos. La originalidad de su planteamiento consisti en realizar el proceso en un solo paso, es decir, mezclando todos los reactivos para obtener un compuesto que, en realidad, es el resultado de dos reacciones sucesivas:
CH3
CH2
O+
O
EtO Na+
EtOHO
_
XII
-
318
1 Reaccin de Michael:
CH3
H2C
O
O
EtO Na+
EtOHMe
O
_
O
_H___OEt
MeOH
O
enolMeO
O
_
2 Condensacin aldlica intramolecular:
O OMe
EtO_
O OH2C_
OO_EtO____H
OOH
H2O_
O
cetona ,-insaturada
Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones, basadas en el mtodo de Robinson para obtener ciclos:EJERCICIO 12.10
Reaccin 1:
Reaccin 2:
Reaccin 3:
Me Me
O CHOO
Me
Ca(OH)2
MeOH
O
Me+
Me
O
HC C CO MeEt3N
O
CO2Et+
CH3
O
O
CO2Et
2)(t-BuO)3Al
1)Et3N
CO2Et
O
(92 %) (34 %)
H2C CH CO CH3Et3N
EJERCICIO 12.11La sntesis de la vitamina A, realizada por un grupo de qumicos suizos (Isler y colaboradores, 1947), incluye una serie de reacciones de condensacin de grupos carbonilo. La vitamina se fabrica a partir del Citral, aldehido quese encuentra en el aceite esencial de limn. El primer compuesto intermedio, la -Ionona, se obtiene como sedescribe a continuacin:
XII
-
319
EJERCICIO 12.11 (contina)
CH3 C
CH3
CH CH2CH2 C
CH3
CH CHO
Citral
CH3 CO CH3+EtO
_
(transposicin)Me
OMeMe
MeEtOH
AH3O+
La sntesis de la vitamina A, a partir de la -Ionona, es como sigue: -Ionona
(Darzens)Me
OMeMe
Me
+_
CHO
MeMe
Me
Me
EtOClCH2CO2Et
(B)
CH CO
CH3HC C Na+
_1)
2)H3O+(transposicin allica)
CH2OH CH CMe
C CH(C)H2O
2C6H5MgBr (D)
1)H2/Pd (selectiva)
2)(MeCO)2O
3)H3O+ (transp. allica)(B) + (D)
MeMe
Me
MeC C CH C
MeCH2OH
Me Me
Me
Me Me
acetato de vitamina A
CH2 O CO
CH3
Escribe el mecanismo de todas las reacciones.
CH2
EJERCICIOS ADICIONALES 12.1 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en cada secuencia y escribe el mecanismo simplificado de todas las reacciones. Secuencia 1:
CH3CO2Et + HCO2Et A(C5H8O3)EtO
_NaBH4
BH3O+
QC(C5H8O2)
MeCO2Et + EtO 1)EtO
2)MeCOCH2COMeE(C14H24O6)
MeCO2Et
CO2EtMe
_ _
H3O+D(C9H16O4)
Q
Secuencia 2:
MeCO2Et + EtOO
O
MeCO(CH2)5CHOHO
_ _HO
_
A B(C12H20O3)
XII
-
320
Secuencia 3:
A(C6H10O) + B(C7H7Br)1)Mg
2)H3O+ OH
C6H5
Secuencia 4:
1)HBr
2)HOCH2CH2OH
1)Mg
2)C6H5COMeCOH
CH3
CH2CH2A(C3H4O) B(C5H9O2Br) CH3O+
C6H5 CHO
Secuencia 5:
A(C10H18O4)1)HO
2)H3O+, Q
NH2 Na+EtO_
HC CH +_
C(C5H8O)
_
B D
E CH2H3O+
Q
H2[Pd]
Secuencia 6:
A(C6H10O3)1)EtO
2)
_
O COMe
OO
[B]
Secuencia 7:
A(C7H12O)1)HNa
O
Me
HC C COMe2)[B(C11H16O2)]
Secuencia 8:
MeCOCH2COMe + MeCOCH2CO2Et [A(C11H16O4)]H3N: [B(C11H19O4N)]
N
MeCO2Et
MeMe
[C(C11H17O3N)]
Secuencia 9:
1)EtO
2)A(C3H5Br)
1)H3O+
2)EtOH, H3O+(EtO2C)2CH2
_
B(C10H16O4) C(C7H12O2)
H4AlLi
QD
H3O+ H2C CH CH2 CH CH2
Secuencia 10:
A(C12H14O4) + MeCOCMe3
O
O
COHO
_
CMe3[B]
XII
-
321
12.2 Averigua la estructura de los compuestos (1)-(10) y escribe el mecanismo de las siguientes reacciones: Secuencia 1:
(1) (C7H12O2)NaOH / H2O
COCH3
Secuencia 2:
(2) (C3H4O4)N
CH CH CHO+ CH CH CH CH CO2HCH3 CH3 Secuencia 3:
NaOH / H2O(3) (C5H8O2) + CH2 CN CH3 CO CHCOMe
CH2CH2 CNCH2 Secuencia 4:
(4) (C4H6O) +O
O
EtO_
EtOH
Secuencia 5:
1)HNa
2)H3O+(5) (C4H8O2) + CH3 CO CH3 CH3COCH2COCH3
Secuencia 6:
1)NaOH/H2O
2)H3O+C6H5
C6H5C6H5
C6H5
O
(6) (C14H10O2) + C6H5 CH2 C CH2 C6H5
O
Secuencia 7:
CO2EtEtO2C
O O
Me Me
(7) (C6H10O4) + EtO2C CH2 CMe
MeCH2 CO2Et
EtONaEtOH
Secuencia 8:
O
Me
CO2Et
(8) (C15H26O4)Me
Me
EtONaEtOH
Secuencia 9:
(9) (C4H4O)LDA
O
Me+
O
MeCH CH CO CH3
XII
-
322
Secuencia 10:
2 (10) (C4H6O2)O Me
Me O
NaOHH2O
12.3 Averigua la estructura de los productos que aparecen en las secuencias siguientes y escribe el mecanismo de todas las reacciones. Secuencia 1:
A(C11H14O2) + B(C3H6O2)HNa
CCHO
CO2EtMe
C6H5
Secuencia 2:
+ B(C5H10O3)
O
H3O+ / H2O
CH2
:B C(C9H14O3)H4AlLi D
Q Secuencia 3:
(4S) 4-Metil-3-hexanona A(mayoritario) + B(minoritario)1)MeMgI
2)H3O+ Secuencia 4:
NN O
Me
A(C6H8N2) + B(C6H10O2)
C6H5
H:B
Secuencia 5:
1)RMgBr
2)H3O+A(C5H8O) C6H5 CH
CHCH3
CH CH2OH
Secuencia 6:
A(C6H10O2)1)2MeMgBr
2)H3O+CH3 C
OHCH2CH2CH2CH2OH
Me Secuencia 7:
O
+ A(C4H6O)O
:B [B(C10H16O2)]
XII
-
323
Secuencia 8:
Acetilacetato de etilo + A(C4H6O2)
OHO
Me OH
CO2Et
:B[B(C10H16O5)]
C(C10H12O3) D(C10H12O3) 12.4 Averigua la estructura de todos los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones: Secuencia 1:
Ciclohexanona + Bromoacetato de etilo A(C10H18O3) B(C10H16O2)ZnQ
H3O+
O
O
MeCOCH2CO2Et / EtO- 1)HO-
2)H+, QD(C14H20O4)C
HO-
Secuencia 2:
A(C6H10O) + Cloroacetato de etilo [MeCO2Et + EtO-] [C]B(C7H12O)
NH2Na+
O
O
Me2CO / HO- ED(C11H18O2)HO-
12.5 Averigua la estructura de todos los compuestos que aparecen en la siguiente secuencia de reacciones:
MeMe
O
O
1)EtO-
2)MeCO(CH2)3Br
3)H3O+
1)OH-
2)ClCO2EtA [B] [C] D(C9H14O3)
1)KOH
2)H3O+E(C9H14O3)
1)OH-
2)H3O+
Me
OHMe
O
HO
12.6 Averigua la estructura de todos los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones: Secuencia 1:
OMe
O 2)MeCH2COCH=CH2
1)EtO- / EtOHA(C16H20O3)
1)EtO- / EtOH
2)H3O+B(C16H18O2)
XII
-
324
1)H4AlLi
2)H3O+
Me OMe
Secuencia 2:
1)EtO- / EtOH
O
1)LDA
2)CH2=CHCO2MeA(C9H12O3)
2)H3O+
O
CO2Me3)H3O+
12.7 Averigua la estructura de los compuestos A, B, C, y D. Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones:
O
EtO2C CO2EtC6H5C6H5
C6H5_CH=CH_CO_CH=CH_C6H5 + AEtO
_
+
O
COMe
B NaOH
+O
OMe
O
O Me
CKOH
CH2CH2COCH3
O
OMe
+ O OMe
Me
D EtO-
12.8 Averigua la estructura de todos los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
LDA 1)CH2=C-CO2Me
2)H3O+
CO2Me
O
LDA
O
A B(C10H13O3Br)
Br
Secuencia 2:
MeO2C_(CH2)5_CO2Me1)EtO-
2)BrCH2CO2Me3)H3O+
1)EtO- / EtOH
2)H3O+A(C8H12O3) B(C11H16O5)
XII
-
325
1)LDA
2)CH2=CH-CH=CH-CO2Me
1)HNa
2)H3O+1)EtO-
2)H3O+ OO
CO2Me
CO2Me
C(C17H24O7) D(C17H24O7)
12.9 Averigua la estructura de los productos que aparecen en las secuencias siguientes y escribe el mecanismo simplificado de las reaciones. Secuencia 1:
A(C3H3N)EtNH2 B(C5H10N2)
H4AlLi CH3CH2 NH CH2CH2CH2 NH2 Secuencia 2:
A(C7H6O2) +piridina
O OB(C3H4O4)
Secuencia 3:
A(C6H10O) +NH2 Na+
_1)C6H5MgBr
2)H3O+CHOH
B(C4H7O2Cl) C(C7H12O)
Secuencia 4:
1)EtO Na+_
2)H3O+A(C6H8O)
1)LDA2)H2C CH CO2Me
B(C10H14O3)O
CO2Me Secuencia 5:
A(C7H12O)1)HNa
2)HC C CO Me
CH3
O
[B(C11H16O2)]
12.10 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
CH2O + AAcO
_
Me OHCHO
Me
H2O
Secuencia 2:
A(C6H10O) +HO
_
H2O
O
C6H5
O
HO C6H5
B(C14H10O2)
XII
-
326
Secuencia 3:
A(C7H5O3N) + B(C2H4O)KOHMeOH
O2N
CHO
12.11 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
A(C3H4O3) + B(C7H6O)KOH, MeOH
[C] C6H5 CO2H
O
80 %250C
Secuencia 2:
A(C6H10O2)HO
_
O Me[B(C6H10O2)] Secuencia 3:
MeH
Me
O
+ CH2OK2CO3
A(C5H10O2)
A(C5H10O2) +CO2H
CO2H NH3, EtOH
1000C
QO
MeMe
O
[B(C8H14O6)] [C(C8H12O5)]
12.12 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
C6H5C6H5
O1)EtO
_
2) ?C6H5
C6H5
CHO
O
Secuencia 2:
A(C9H14O) + B(C4H6O)EtO
_Me
O CO2Et O
Secuencia 3:
HO_
[C(C10H12O2)] C6H5 Me
O
A(C7H6O) + B(C3H6O)
XII
-
327
C6H5 Me
O+ D(C5H7O2N)
HO_
EtO2CMe
CN
C6H5 O 12.13 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
MeCO2Et
O+ A(C15H12O)
EtO_
Me C6H5
O
CO2Et
C6H5 O
[B(C21H22O4)]C6H5 C6H5
CO2EtO
Secuencia 2:
OMe
CHO
O
HO_ [A(C11H14O3)]
CO2EtO
EtO_ C(C17H22O5)
H3O+
QB(C11H12O2)
OMe
Me Me
OO
Secuencia 3:
A(C6H10O3)1)EtO
_
2)ICHMe2Me Me
O
CO2Et
Me
EtO_
?HO
_
B(C13H22O4)Me Me
O
Me Me
CO2Et OH3O+
Q
Me
Me
Me
O
12.14 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
A(C3H6O) + B(C7H12O4)NH4+AcO
_EtO2C Me
CO2Et
MeH4AlLi C(C6H12O2)
PBr3 D
CH2(CO2Et)2, NaHEtO2C
EtO2C
CO2Et
Me
MeCO2Et
H3O+
QE EtOH
H3O+F HNa
EtO2C Me
Me
O
XII
-
328
Secuencia 2:
A(C4H6O) + MeCO2Et
O
EtO_
Me Me
O O
CO2EtB(C10H14O3)
1)EtO_
2)CH2OC(C11H16O4)
H3O+
D(C9H12O4)Q
Me
CH2
O
1)EtO_
2) ?Me O
Me
CO2Et
O
E(C15H22O4)H3O+
QF(C12H16O)
12.15 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
Me Me
CHO
K2CO3CH2O
A(C5H10O2)CN
_B(C6H11O2N)
HO_
H2OHO2C OH
OH
Me Me
EtOHH3O+
CTsOH
D1)C6H5MgBr
2)H3O+?
E
Secuencia 2:
EtO2C
Me Me
O
EtO2C
Me
Me O
Me
2HO
_
A(C6H10O)CH2(CO2Et)2 + EtO
_H3O+
Q
CN_
B CH3O+
Q
O
Me Me
CO2H
MeO
12.16 Utiliza enaminas para realizar las sntesis siguientes. Sntesis 1:
O O
CO2Me
Sntesis 2:
ONH
H3O+
Me
O
O? O
XII
-
329
Sntesis 3:
O
enamina OC6H5
OC6H5
OH
1)
2)H3O+ 12.17 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
Me
MeCHO
CH2O
K2CO3A CNK B HCl
H2O[C]
O
MeMe
OH
O
Secuencia 2:
OCH2C6H5
CO2EtCO
OEt
OEt
HNaA t
-BuO K+_
Me
OB
NaBH4 C
1)NaOH, H2O
2)H3O+[D] Q
OMe O
OCH2C6H5
E
Secuencia 3:
MeCHO
1)R2NH, H3O+
2) CO2MeA(C8H14O3)
1)R2NH, H3O+
2)
Me
O
H3O+ Me
CO2Me
OB(C12H20O4)
Secuencia 4:
C6H5 CO2MeCO2Me (exceso)
MeO_
[A(C13H16O4)] B(C17H22O6)MeO
_ CO2Me
C6H5 CO2Me
O
12.18 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
Me Me
O
Ba(OH)2 A(C6H10O)MeCOCH2CO2Et + EtO
_HO
_1)H3O+, Q
2)RCO3HB(C12H20O4) C(C12H18O3)
XII
-
330
MeMe
MeO
O Secuencia 2:
CO2EtEtO2C MeCHCO2EtMe
EtO_
A(C12H20O6)CN
EtO_
EtOH
H3O+B(C15H23O6N)
EtO_ Me
CO2Et
CO2Et
O
EtO2C[C(C15H24O8)]
Secuencia 3:
EtO2C CO2Et C6H5CHOEtO
_
A(C14H18O5)H3O+
H2OEtOHH3O+
CB(C9H8O2)
CH2(CO2Et)2 + EtO_
C6H5NH2
N
C6H5CO2Et
O OC6H5
D(C18H24O6)
Secuencia 4:
CH2(CO2Et)21)EtO
_
2)IC2H5A
1)EtO_
CHO2)B
NaBH4 C(C12H22O5)HO
_
C6H5CH2ClD(C19H28O5)
1)HO_
2)H3O+
E(C15H20O5)Q F(C14H20O3)
EtOHH3O+
G1)(C6H5)3C Na
2)Br CO2Et
_ +
Me
CO2Et
OCH2C6H5EtO2C
12.19 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en la siguiente secuencia de reacciones.
H Me
OMe2NH
AcOH, AcONaA(C6H13N)
CO2EtB(C11H21O2N)
H2O
H3O+
C(C9H16O3)Me2NH
AcOH, AcONaD(C11H21O2N)
Me
O
E(C15H28O3N)H2O
H3O+
XII
-
331
CO2EtMe
Me
OH
O AcO_
[F(C13H22O4)] G(C13H20O3)HO
OH
H3O+H(C15H24O4)
NH3H2O
I(C13H21O3N)H4AlLi J(C13H23O2N)
H2OH3O+,1)
H2OHO ,2)_ K(C11H19ON)
Me
HN
:
O
XII
-
13. REACCIONES DE SUSTITUCIN ELECTRFILA Y SALES DE DIAZONIO
GENERALIDADES El Benceno y la mayora los hidrocarburos bencenoides reaccionan con electrfilos (E+) dando lugar a hidrocarburos aromticos en los que el reactivo electrfilo sustituye a un tomo de hidrgeno:
+ E+
E
+
H
H+
+ E+
EHH E
+ + H+
Las reacciones de sustitucin electrfila transcurren a travs de los pasos siguientes:
E+
H EHH
+ **
EH
*
*
*
HE
*
*
*
+H
H ++ H+
[catin arenio ; intermedio de Wheland ; complejo ]
*
E
H
+ E+
+
+
+
H E
H
E
E
H
E
+ H+
E
curso
[catin arenonio]
XIII
-
333
El paso ms lento de estas reacciones, la formacin del catin arenio, es el que determina la velocidad total de reaccin. La formacin de un catin arenio, a partir del hidrocarburo aromtico correspondiente, supone siempre una disminucin de la energa de enlace . Es decir, cualquier catin arenio es menos estable que el hidrocarburo del que proviene, y su inestabilidad ser tanto mayor cuanto ms pequea sea su energa de enlace . Esto es as porque el sistema conjugado del catin arenio tiene siempre un tomo de carbono menos que el hidrocarburo del que deriva. Los reactivos (E) implicados normalmente en las reacciones de sustitucin electrfila son los siguientes:
E = R CO
+R NO2 SO3 X++ +; ; ; ; Los carbocationes (R+) se obtienen por reaccin entre un derivado halogenado y un cido de Lewis:
+ AlCl3 R_CH_R + AlCl4+
R CH RCl _
Los cationes acilo (RCO+) resultan de la reaccin entre un haluro de cido y un cido de Lewis:
+ AlCl3 + AlCl4+R C
OCl R C
O _
El cation nitronio (NO2+) surge de la reaccin entre los cidos ntrico y sulfrico:
HNO3 + 2H2SO4 NO2+ + H3O+ + 2HSO4_
El carcter electrfilo del SO3 se debe a la carga parcial positiva del tomo de azufre:
::
: :_
+S
O
OO ::
: :
S
O
OO ::
: :
S
O
OO ::
: :
S
O
OO_ _+ +
Los cationes halogenonio (X+) se obtienen haciendo reaccionar el halgeno con hierro:
3Br2 + 2Fe 2FeBr3
2FeBr3 + Br2 Br+ + FeBr4
_
XIII
-
334
ENERGA DE ENLACE DE CATIONES ARENIO POLICCLICOS
La variacin de energa (E) que tiene lugar cuando un hidrocarburo aromtico se transforma en un catin arenio, se puede estimar utilizando los coeficientes del orbital molecular no enlazante (ONE) de los tomos unidos al carbono que ha reaccionado con el electrfilo (ver Tema 5):
E+
H EHH
+ **E = 2(a + a) = 4a = 2,31
a
-a
a
3a =1/
*
En el modelo de Hckel, 2 es la energa del enlace del etileno Todos los tomos de carbono del benceno son equivalentes; esto significa que cuando el benceno se transforma en el catin arenio, la variacin de energa es independiente del tomo de carbono al que se une el reactivo electrfilo. Sin embargo, en los hidrocarburos aromticos policclicos, existen posiciones que no son equivalentes, es decir, tomos de carbono distintos. Cuando el reactivo electrfilo se une a estos tomos no equivalentes, la variacin de energa de enlace no es siempre la misma, originndose cationes arenio de diferente inestabilidad.
H
E++
H E
+ *
**
* *a
a -2a
2a-a
11a =1/
(E)1 = 2(a + 2a) = 6a = 1,81
[1]
1 1
Como los signos relativos de los coeficientes son arbitrarios, se eligen siempre positivos para calcular la variacin de energa de enlace :
[2]
E++**
**
8b =1/
(E)2 = 2(b + 2b) = 6b = 2,12H
H
E
+
*
-2bb
b-b -b
2 2
En el naftaleno existen dos posiciones no equivalentes (tomos de carbono 1 y 2) Como el catin arenio [1] es menos inestable que el [2], el producto mayoritario de cualquier reaccin de sustitucin electrfila es el que surge de dicho catin:
XIII
-
335
(E)1
(E)2
H
E
H E
+
+
E
cursocurso
E+ H + H
E
1
2
2
1
(E)2 (E)1>
+ E+ +
+
H
H E+
(dE)1 = 1,81
(dE)2 = 2,12
H
E
+
[menos inestable]
E
[producto mayoritario]
[ms inestable]
H12
1
2[producto minoritario]
E
1
2
Factor Parcial de Velocidad (FPV) El factor parcial de velocidad expresa las velocidades relativas de reaccin, determinadas experimentalmente, para las diferentes posiciones no equivalentes de un determinado hidrocarburo aromtico. El benceno se elige como molcula de referencia (FPV = 1) y el resto de los hidrocarburos se comparan con l. La reaccin empleada en la determinacin de los diferentes factores parciales de velocidad suele ser la destritiacin (sustitucin electrfila de tritio por hidrgeno) en tetrahidrofurano a 700 C:
Ar-T + H+ Ar-H + T+
XIII
-
336
Por ejemplo, en el naftaleno, la posicin 1 es 7,7 (1160/151) veces ms reactiva que la posicin 2:
(FPV)1 = 1160
(FPV)2 = 151
Existe una relacin estrecha entre los distintos FPV de un determinado hidrocarburo aromtico y la disminucin de la energa de enlace en los diferentes cationes arenio. Por este motivo, emplearemos con frecuencia los factores parciales de velocidad para comprobar si las predicciones que hacemos son acertadas.
SUSTITUCIN ELECTRFILA EN EL ANTRACENO En el antraceno existen tres posiciones no equivalentes, que dan lugar a tres productos de sustitucin diferentes:
H HH1
2
9
+ E+
EE
E
+ +
1 2 9
Las estabilidades relativas de los tres cationes arenio son las siguientes:
H1
+ E+
EH+ *
***
* * *a
a-a
-a 2a -3a
3a(E)1 = 2(a + 3a) = 8a = 1,57
26a =1/
1
+ E+ (E)2 = 2(b + 3b) = 8b = 1,88
H
E
+H2*
**
* * * *
b
bb-b
-b
-2b3b
18b =1/
2
+ E+
***
* * *(E)9 = 2(c + c) = 4c = 1,26
10c =1/
H H E
+c c*-c
-c -c2c
-c9 9
Disminucin de la energa de enlace : (E)2 > (E)9(E)1 >
Orden de reactividad que se predice: C9 > C1 > C2
Estos son los valores de los factores parciales de velocidad en el antraceno:
XIII
-
337
(FPV)1 = 7900
(FPV)2 = 1135
(FPV)9 = 127 x 105
Reactividades relativas (datos experimentales) : C9 > C1 > C2
H HH1
2
9
+ E+
E
E
E
1
2
9
EH
(E)1 = 1,57
(E)2 = 1,88
H
E
(E)9 = 1,26
H E+
+
+
[mayoritario]
[minoritario]
[minoritario]
9
1
2
C9
C1
C2
SUSTITUCIN ELECTRFILA EN EL FENANTRENO En el Fenantreno existen cinco posiciones no equivalentes, que dan lugar a cinco productos de sustitucin diferentes:
12
9H
H
HH
H
34
EH
H
E
EH
HE
HE
+
+
+
+
+
E
E
E
E
11
2 2
33
4 4
99
E
E+
XIII
-
338
Estabilidades relativas de los cinco cationes arenio:
a
-a
2a
-2a
3a
-3a
1
H
E
H
+
1E+
*
**
*
**
*
a
29a =1/
(E)1 = 2(2a + 3a ) = 10a = 1,86
*b-b
2b-2b
3b
H
E
+
2E+2
H
**
*
**
*b
-b
21b =1/
(E)2 = 2(2b + 3b ) = 10b = -2,18
c
-c
2c-2c
EH
+ 3
E+
H3
*
**
**
*
*-c
2c
3c
24c =1/
(E)3 = 2(2c + 3c ) = 10c = -2,04
HE
+4
E+
H4
*
**
*
*
**
d-d
2d
3d
-3d
d
-d
(E)4 = 2(2d + 3d ) = 10d = -1,96
26d =1/
HE
+9
E+
9H
**
**
*
*
*e
-e
2e-2e
4e
e
-2e(E)9 = 2(e + 4e ) = 10e = -1,80
31e =1/
Disminucin de la energa de enlace : (E)2 > (E)4 >(E)3 >
Orden de reactividad que se predice: C9 > C1 > C4 > C3 > C2
(E)1 > (E)9
Factores parciales de velocidad del fenantreno:
(FPV)9 = 1630
(FPV)1 = 900
(FPV)2 = 173
(FPV)3 = 385(FPV)4 = 810
Reactividades relativas (datos experimentales): C9 > C1 > C4 > C3 > C2
XIII
-
339
Ordena las posiciones 4, 4' y 5 del 1-Fenilnaftaleno, de acuerdo con su reactividad relativa en una reaccin de sustitucin electrfila.
EJERCICIO 13.1
4
4'
5
REACCIONES DE SUSTITUCIN ELECTRFILA
REACCIONES CON ELECTRFILOS DE CARBONO
ALQUILACIN DE HIDROCARBUROS AROMTICOS CON HALUROS DE ALQUILO (ALQUILACIN DE FRIEDEL-CRAFTS) La reaccin est catalizada por cidos de Lewis:
AlBr3 > AlCl3 > FeCl3 > SbCl5 > TiCl4 > ZnCl2 > BF3
H
CH3Cl
AlCl3
CH3
CH3 Cl
H
AlCl3 CH3.... Cl .... AlCl3
++
+
CH3 + Cl_AlCl3
_
+CH3
Me+
Cl AlCl3_
H Me
+ H_Cl + AlCl3
Cuando en las reacciones de alquilacin se originan carbocationes primarios, pueden tener lugar reacciones de transposicin de Wagner-Meerwein:
CH2CH2CH3
CH3_CH2_CH2Cl+AlCl35 h
+
t = -60C 60 % 40 %t = 350C 40 % 60 %
CH3 CH CH3
Si la temperatura se mantiene baja, la reaccin est sometida a control cintico y se obtiene como producto mayoritario el que surge del carbocatin primario (este carbocatin es el que se forma ms rpidamente) Por el contrario, a temperatura ms elevada, el producto mayoritario es el que se obtiene a travs del carbocatin ms estable (control termodinmico), es decir, del carbocatin que resulta de la reaccin de transposicin.
XIII
-
340
AlCl3 Cl .... AlCl3++
AlCl4_
CH3CH2CH2+
.... CH3CHCH2 +
H
CH3CHCH3+
CH2CH2CH3
CH[transp.]
CH3CH2CH2 Cl
CH3 CH3
Escribe el mecanismo completo de la siguiente reaccin:EJERCICIO 13.2
CH3 CCH3
CH3
CH2Cl +CCH3
CH3CH2CH3AlCl3
ALQUILACIN DE HIDROCARBUROS AROMTICOS CON OLEFINAS Y ALCOHOLES Las olefinas y los alcoholes se protonan en medio cido, dando lugar a carbocationes: Reaccin con olefinas:
CH3_CH_CH_CH3 CH3_C_CH2_CH3
CH3
+ +
(45 %) (55 %)
CH3
CH3 CHCH3
CH CH2H_Cl / AlCl3
00 C
H___Cl
[Regla de Markownikoff]
CH3_CH_CHCH3
CH2 CH3_CH_CH
CH3
CH3+
AlCl3
CHCH3 CH CH3
CH3
+
[carbocatin ms estable]
CH3_C___CH_CH3
CH3
H
transposicin+
CH3_C__CH2_CH3
CH3CCH3
CH3CH2CH3
XIII
-
341
Reaccin con alcoholes:
H2SO4+ +CH3_CH_CH_CH3
CH3
OH
CHCH3 CHCH3
CH3 CCH3
CH3CH2CH3
+ transposicinCH3_CH_CH_CH3
CH3
OH:
H O_SO3H
SO4H_ _
CH3_CH_CH_CH3
CH3 H2O_
CH3_C___CH_CH3
CH3
H+
CH3_C__CH2_CH3
CH3
OH+
++
H
CHCH3
CHCH3
CH3
CHCH3
CHCH3
CH3H+
HO3S_O:_
CHCH3 CHCH3
CH3
HO3S_OH
+
HH
+HO3S_O:
_CCH3 CH2 CH3
HO3S_OHCCH3
CH3
CH2 CH3+
Me Me Me
CH3
Las cadenas hidrocarbonadas unidas a los anillos aromticos pueden oxidarse fcilmente, dando lugar a cidos carboxlicos:
CH3
K2Cr2O7H2O / H2SO4
CO2H CH2CH3
KMnO4 / H2O
CO2H
Escribe el mecanismo completo de las siguientes reacciones:EJERCICIO 13.3
Me
MeMe Me
H2SO4
+H2SO4
XIII
-
342
ACILACIN DE HIDROCARBUROS AROMTICOS CON CLORUROS Y ANHIDRIDOS DE CIDO (ACILACIN DE FRIEDEL-CRAFTS) Los cloruros y anhidridos de los cidos carboxlicos reaccionan con cidos de Lewis, dando lugar a un catin acilo: Reaccin con haluros de cido:
H
RCOClAlCl3
COR
_+R C
OCl: AlCl3 R C
OCl AlCl3 R C
O
++ AlCl4
_
[catin acilo]
R CO
++
CO_RHH
_CO_R
+ HCl + AlCl3
Cl3Al Cl
Reaccin con anhidridos de cido:
H
AlCl3
COR
R C O C ROO
[catin acilo]
AlCl3_
:R C
O
R CO
OR C
O
O RCO
AlCl3
R CO
+_
O RCO
AlCl3
+
CO
++
CO_RHH CO_R
+ AlCl3
R_CO_O___AlCl3_
R R CO
OH+
Reactividades relativas en la acetilacin y benzoilacin del naftaleno:
1,0
0,31
+ MeCOClAlCl3
CHCl3
COMeCOMe
+
[mayoritario] [minoritario]
1,0
0,4
+ C6H5_COClAlCl3
CHCl3
CO_C6H5CO_C6H5
+
[mayoritario] [minoritario]
XIII
-
343
Debido al impedimento estreo de C4, en la acetilacin del fenantreno se obtienen las siguientes reactividades relativas referidas al benceno (=1):
0,615 (C9)
0,293 (C1)
0,122 (C2)
0,643 (C3)0,0085 (C4)
[acetilacin en CHCl3]
reactividades: C3 > C9 > C1 > C2 > C4
La reaccin de Gattermann - Koch permite introducir el grupo formilo en un hidrocarburo aromtico; el cloruro de formilo se obtiene haciendo reaccionar monxido de carbono y cloruro de hidrgeno en presencia de cloruro cuproso como catalizador:
ArH + CO + HClAlCl3CuCl
Ar_CHO
AlCl3:: + AlCl4+CuCl C O
H
ClC O
H
ClH C
O
+H
+
CHO
+ HCl + AlCl3CO
H CO
HAlCl4
_
El grupo carbonilo de los aldehidos y las cetonas se puede transformar en un grupo metileno mediante la reduccin de Clemennsen. En esta reaccin se emplean amalgama de cinc (Zn + Hg) y cido clorhdrico. Los cidos carboxlicos no se reducen, lo cual permite realizar reducciones selectivas:
C
CO2H
CH3O
Zn-Hg / HCl
CH2-CH3
CO2H
Escribe el mecanismo completo de las reacciones de Friedel - Crafts que aparecen a continuacin:EJERCICIO 13.4
O
O
O
+CO2H
O1)SOCl22)AlCl3
Zn-Hg / HCl CO2HH H
O
AlCl3 Q
XIII
-
344
REACCIONES CON ELECTRFILOS DE NITRGENO (NITRACIN DE HIDROCARBUROS AROMTICOS)
Los hidrocarburos aromticos reaccionan con el catin nitrolo (nitronio) dando lugar a derivados nitrados:
H
HNO3 + H2SO4
NO2
El catin nitronio se genera por reaccin entre los cidos ntrico y sulfrico:
:_
++ :
_:N
O
OO
HOH SO3H
:_
+:N
O
OO
HO SO3H
H:
+
ONO+
+ H2O
[catin nitronio]
:
: :
+
HHO3S_O
_ NO2H+
NO2
+ HO3S_OHN
O
O Resultados experimentales obtenidos en la nitracin del fenantreno:
(C9) 34 %27 % (C1)
4 % (C2)
25 % (C3) [impedimento estreo]
+reactividades: C9 > C1 > C3 > C2
0 % (C4)
NO2
NO2
La nitracin de hidrocarburos abre un camino importante para la sntesis de aminas aromticas; la reduccin del grupo nitro puede realizarse de dos formas diferentes: a) Con estao o hierro en medio cido:
NO2
1)Sn / HCl
NH2
2)NaOH
XIII
-
345
NO2
2 + 3Sn + 14HCl
NH3 Cl+ _
2 + 3SnCl4 + 4H2O
[hidrocloruro]
NH3 Cl+ _
NH2
+ NaCl + H2ONaOH
b) Hidrogenacin cataltica:
NO2 NH2
CO2H CO2H
H2Pd / C
REACCIONES CON ELECTRFILOS DE AZUFRE (SULFONACIN DE HIDROCARBUROS AROMTICOS) El Benceno reacciona con cido sulfrico originando cido bencenosulfnico:
+ H2SO4170-1800 C
SO3H
+ H2O
(95 %) Cuando se emplea cido sulfrico el electrfilo es el catin H3SO4+ :
2H2SO4 H3SO4+ + HSO4
_
S OHOO
OHSO OO
OHH
[cido] [base]
SO OO
OH:_
+ SO OH2
O
OH
+
+::
lenta+ H3O+: _
H+S
O
O
O:
SO
O
OH2
O
H: ::
rpida
:
: _
H+HSO4
_
SO3+ H2SO4
_
S
O:
O
O:
XIII
-
346
SO3_
+ H3O+SO3H
+ H2Orpida
En las reacciones de sulfonacin, el equilibrio est normalmente desplazado hacia la izquierda; por consiguiente, para aumentar el rendimiento es necesario eliminar el agua del medio de reaccin. La sulfonacin puede realizarse tambin empleando trixido de azufre como electrfilo:
::
: :
::
: :_
+::
: :_ +
::
: :
_+S
O
OOS
O
OOS
O
OOS
O
OO El trixido de azufre se utiliza disuelto en cido sulfrico exento de agua; la disolucin recibe el nombre de oleum:
::
: :
S
O
OO
H+
S OO
O
H
:::
:_
SO3HH2SO4
Sulfonacin del naftaleno:
H2SO4H2O (79%)
SO3H
(FPV)1 = 1020
(FPV)2 = 180
Si un cido sulfnico se calienta en presencia de agua se produce la reaccin inversa:
SO3H
+ H2OQ
H
+ H2SO4
H2O + C6H5_SO3H H_OH2 + C6H5_SO3_+
O
O
O:
:::
: :
:
_H2O___H+
H+ H2O + SO3
S
SO3 + H2O SO4H2
XIII
-
347
REACCIONES CON ELECTRFILOS DE HALGENOS (HALOGENACIN DE HIDROCARBUROS AROMTICOS)
3Br2 + 2Fe 2FeBr3
2FeBr3 + Br2 Br+ + FeBr4
_
H
Br++
Br FeBr3Br HBr
+ HBr + FeBr3
_
La cloracin se puede llevar a cabo empleando SnCl4 o ZnCl2 como catalizadores:
Cl2 + ZnCl2 Cl+ + ZnCl3
Cl2 + SnCl4 Cl+ + SnCl4
_
_
EFECTO DE LOS SUSTITUYENTES EN LAS REACCIONES DE SUSTITUCIN ELECTRFILA Si un hidrocarburo aromtico que tiene unido un sustituyente (Z) al ncleo, se somete a una reaccin de sustitucin electrfila a qu posicin se unir el nuevo sustituyente? Se obtendr una mezcla de todos los productos posibles?
Z
E+
ZE
Z
E
Z
E
++ (?)
Z
E+
ZE
+
Z
E+
Z
E
+
Z
E
+
Z
E+
E+
ZE
(?)Z
La respuesta a las dos preguntas est directamente relacionada con la naturaleza del sustituyente Z, pero es poco dependiente del tipo de reactivo electrfilo que se utilice.
XIII
-
348
Cuando el hidrocarburo es el benceno, hay sustituyentes que favorecen la entrada del electrfilo en las posiciones orto y para:
CH3 CH3Br
CH3
Br
+Br2 / Fe
o-Bromotolueno p-Bromotolueno
CH3 CH3COCH3
CH3
COCH3
+
o-Metilacetofenona p-Metilacetofenona
CH3COCl
AlCl3
Otros sustituyentes provocan la entrada del electrfilo en posicin meta:
CO2Et CO2Et
NO2
m-Nitrobenzoato de etiloH2SO4
HNO3
CO2Et
Br
m-Bromobenzoato de etiloBr2
CO2Et
[Fe]
SUSTITUYENTES QUE ORIENTAN LA ENTRADA DEL ELECTRFILO A LAS POSICIONES ORTO Y PARA
_O _NR2 _NH2 _OH _NHCOR _OR _OCOR _CH3 _CH2CH3 _CHMe2 _CMe3 _CH=CH2 _Arilo _CH2CO2R
SUSTITUYENTES QUE ORIENTAN LA ENTRADA DEL ELECTRFILO A LA POSICION META
_CH2Cl _CHCl2 _CCl3 _CONR2 _CO2R _CO2H _COR _CHO _SO3H _CN _CF3 _NO2 _NR3+
Los sustituyentes que orientan a orto y para estabilizan el catin arenio intermedio; es decir, un compuesto que tenga uno de estos sustituyentes reaccionar con cualquier electrfilo ms fcilmente que el benceno. Por el contrario, los sustituyentes que orientan a meta, desestabilizan el catin arenio intermedio, y el compuesto portador de dicho sustituyente reaccionar con ms dificultad que el benceno. En general, los sustituyentes que ceden electrones estabilizan el catin arenio cuando estn unidos a tomos de carbono que tienen carga (posiciones activas); y a la inversa: los sustituyentes aceptores de electrones desestabilizan el catin arenio si estn unidos a carbonos con carga. Cualquier sustituyente que est unido a una posicin sin carga (inactiva) no tiene ningn efecto sobre la estabilidad del catin arenio.
XIII
-
349
H NO2
+
+ *
*
*H NO2
+
+
*
*
*
a
-a-a
Q = a2
[catin arenonio estabilizado por el Me]
[posicin activa]
Menos inestable que:
H NO2
+
CH3 CH3
+
NO2
H
+*
* *Q = 0 [posicin inactiva]
[catin arenonio no estabilizado por el Me]
La misma inestabilidad que:
+ NO2
H
CH3
H Br+ *
*
*H Br
+
*
*
*
a
-a-a
Q = a2
[catin arenonio desestabilizado por el NO2]
[posicin activa]Ms inestable que:
H Br+
NO2 NO2
Br
H* *Q = 0 [posicin inactiva]
Br
H
+Br
H
+*
* *Q = 0
[catin arenonio no desestabilizado por el NO2]
La misma inestabilidad que:
Br
H
+
NO2NO2
Para los hidrocarburos aromticos policclicos son vlidos los mismos principios:
Br
H
+**
*Q = 0 [posicin inactiva]
[catin arenonio no desestabilizado por el NO2]
La misma inestabilidad que:
Br
H
+
* *
NO2
H Br+ *
**
H Br
+
*
*2a
-2a
Q = 4a2
[catin arenonio desestabilizado por el NO2]
[posicin activa]
Ms inestable que:
H Br+* * **
*-a
-aa
NO2 NO2
XIII
-
350
TIPOS DE SUSTITUYENTES
Inductivos
+I : Z C
_
+ (Me, Et, etc. ; cualquier grupo alquilo)
I : Z C_ +
(-CX3, -CHX2, -CH2X, -CN)
Electrmeros(mesmeros) +
_+ M : _CH=CH2, C6H5_ (en general: Ar_)
M : _NH2, _NHR, _OH, _OR, _O , _X (F, Cl, Br, I)
M : _CHO, _COR, _CO2H, _CO2R, _CONH2, _CONHR, _NO2, _SO3H
_
Grupos estabilizantes del catin arenio Grupos desestabilizantes del catin arenio (orientacin o- y p- en el benceno) (orientacin m- en el benceno)
O CH2Cl mxima
estabilizacinmnima
desestabilizacin NR2 I (*) NHR Cl (*) NH2 Br (*) OH CHCl2 NHCOR CCl3 OR CONR2 OCOR CO2R CH3 CO2H CH2CH3 COR CHMe2 CHO CMe3 SO3H CH=CH2 CN Arilo CF3 CO2 NO2 CH2CO2R (*) Los halgenos desestabilizan el catin arenio, pero orientan a o- y p-
mnima estabilizacin
mxima desestabilizacin NR3
+
XIII
-
351
SUSTITUYENTES INDUCTIVOS +I (GRUPOS ALQUILO) Todos los grupos alquilo son cesores de electrones (el enlace que une el grupo al ncleo aromtico est polarizado en el sentido Z C) Estos s